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我國從解放後1949－1985年，36年生產原料藥26類1000多種，製劑3000多種。以藥物引起的皮疹和皮炎為例，上海市1949－1958年藥物性皮炎佔14.3%貴陽市1956－1963年藥物性皮炎佔30％呼和浩特市1956－1963年藥物性皮炎佔6.8%。1955－1958年上海市28萬疹病人中，藥物性皮疹佔1.2％。有資料表明，急性腎功能衰竭中約5-20％系藥物或化學物品引起。北京某醫院統計，50年代感覺神經性耳聾中，因鏈黴素引起者僅佔5％，而60年代上升至14.8％，70年代增至20－25。世界衛生組織資料報告，藥源性的血液疾病佔全部藥源性疾病患者的10％。據報導，50或60年代住院閏人藥源性疾病發生約1％，到70年代增至10％－20％。藥源性疾病除了發生在肝臟、腎臟、心臟、肺等重要臟器外，還可引起血液病。胃損傷、眼損害、耳損害、藥疹、神經損害、致畸和性功能損害。本節按照藥源性疾病分類和重要臟器的藥源性疾病介紹有關藥疾病的流行病學。

（一）量效關係密切型藥源性疾病人們用藥物治療疾病總量是希望能得到預期效果，但有時由於藥效學和藥代動力學的差異而改變了藥物應該發揮的藥理作用，造成藥源性疾病。如用胰島素治療糖尿病，有時產生低血糖症，所以臨床上常備葡萄糖以防止低血糖的發生。再如用掮量鹼能三環抗郁藥容易發生口乾和尿瀦留現象。

由於某些藥源性疾病與用藥劑量密切相關，所以人們常用治療指數這個概念來評價藥物的效價和安全性，即用毒性量／療效量的比來衡量藥效，比值越大越好。例如，一個病人青黴不過敏，則該病人的青黴素效比值大。但也有毒效比值小的藥物。應用時要特別謹慎。此外可以用個體血藥濃度來監督臨床用藥。如抗凝劑肝素和華法令，降糖用的胰島抗心律失常利多卡因，強心藥的洋地黃，抗菌藥的慶大黴素。口服避孕藥，抗癌藥和免疫抑制劑以及抗高血壓藥物等等。

造成上述結果的原因與用藥劑量密切相關，同時與下列因素之間的關係也非常密切，如藥物製劑，藥物的藥效學和藥代動力學特點，還有病人所處病理生理狀態。

1．藥物製劑學的差異由於藥物製劑的不同，生物抻用度也就各異，1960年大利亞一癲癇病人發生苯妥英鈉中毒事故，其原因是改變了原來的賦劑，即將硫將酸鈣改為乳糖，增加了苯妥英鈉的生物利用度而引起中毒。有時亦可因環境的污染而造成藥物製劑的污染。這對靜脈注射劑特別重要，還有過期的藥物產生分解產物，如四環素等。

2．藥代動力學的因素由於人體代謝差異，特別是肝臟的代謝，腎臟的排泄功能對藥物在體內代謝過程有影響，加外，還有其他因素如遺傳因素，環境污染也對藥源性疾病的發生有影響。

（1）關於遺傳的差異：慢乙醯化病人服用異煙肼容易產生周圍神經炎。在假膽鹼酯酶有遺傳缺陷的病人，應用同樣劑量肌松藥琥珀鹼之後，有窒息的危險。

（2）肝臟病：肝臟病是藥物代謝的中心器官，因此肝功能不全一定會影響藥物代謝，影響藥物在體內行為，同時也影響藥物的排泄。由於肝病而影響藥物的代謝和排泄，常見嚴重的肝炎，肝硬變會降低肝臟的清除率，如苯妥英鈉，茶鹼和華法令。肝硬化能造成門脈循環障礙產生門脈高壓，結果肝清除嗎啡類藥物的能力降低。有時因心力衰竭以致肝血流量降低，也影響肝清除率。

由於大多數的藥物與蛋白結合，所以在肝硬化時，肝臟合成白蛋白能力低，藥物與白蛋白的結合量也低，這一點對臨床合理用藥關係很大。另外，某些藥物有肝毒性，所以有肝病的人用藥時應特別謹慎，如果以往有肝病史，則肝臟清除率也低。

（3）腎臟疾病：藥物或某些生物活性的物質經過體內代謝後，從腎小球濾或腎小球排泄，如儲存在腎功能不全的條件下，將產生毒性。下列藥物容易在腎功能不全時產生毒性：青黴素、連黴素、慶霉、甲基多巴、普魯卡因胺、地高辛、哇巴因等，因此應減少用藥劑量下列藥物中腎功能不全時，應禁用：對氨水楊酸、氯丙嗪、呋喃妥因、四環素、羧苯磺胺、萬古黴素等。

關於在腎功能不全時減少用藥劑量，應根據某些藥代動力學的原則。

1）因腎功能不全而藥物在體內分布明顯改變者，應高速用藥理。地高辛在腎功能不全的閏人心臟的分布減少1／3。

2）多次給藥而藥物達到血藥濃度穩態時間太長，藥物半衰竭期也長，所以應減量。

3）單位時間內藥物被清除的少，維持劑量減少或給藥次數減少。

4）在來生腎功能損傷時，血漿的蛋白量低，所以藥物與白蛋白結合的量少，用藥量應減小。

（4）心臟疾病；這裡特指充血性心力衰竭影響藥物的體內代謝。充血性心力衰竭贊成內肘循環不良，粘膜水腫影響口服利尿劑的吸收；也影響肝臟的血液循環，藥物代謝障礙，如利多卡因；也影響口服利尿劑的吸收；敢影響肝臟的血循環，藥物代謝障礙，如利多卡因；也影響腎臟血流量，降低藥物從腎臟排泄，如普魯卡因胺。

（5）甲狀腺疾病：在甲狀腺功能亢進時，肝臟代謝藥物的能力增強，甲狀腺功能低下時，則肝肘代謝藥物的能力下降。這種現象並對所有的藥物都如此。但對下列藥物產生是明顯影響，如甲亢平、普萘洛爾、甲苯磺丁脲和氫化可的松等。甲狀腺功能亢進時增加血漿地高辛濃度，反之則血藥濃度低，其原因之一是藥物分布容稱改變，二是清除率變化，此外強心甙在甲亢效應低，反之則效應高。

3．藥效學因素藥代動務固然對藥物療效和毒性有重要的影響，從臨床用藥看，大量的藥效學的差異在影響著藥物的療效和毒性，而某些器官的疾病又促成藥效學差異的複雜化。

（1）肝肘疾病：肝臟疾病影響某些藥物的效學有多種方式。

1）延緩血凝時間：許多凝血因子產生於肝臟，當肝硬化或急性肝炎時凝血因子的產生受到破壞，病人發出血。肝硬化病人由於門脈壓升高容易發生胃和食管出血，因此凡是能破壞血凝，影響凝血機制或引起胃潰的藥物，都應避免、如抗凝劑、非甾體抗炎藥阿斯匹林，消炎痛，保泰松，撲熱息痛等，但常用劑量安全的。

2）腦病：病人如處在肝昏迷的預征時，則大腦對鎮靜藥非常敏感，如果應用催鎮靜藥必然加得迷。所以忌用阿片類和麻醉催眠藥。應用氯丙嗪慶減量抗憂鬱藥的應用也應謹慎。

應用快速利尿劑去排除腹水和周圍性水腫時，容易促進腦病，其原因之一是由於低性鹼中毒，增加腎臟氨的合成，造成氯的瀦留。

3）鈉和不的瀦留：能引起水瀦留的藥物可以促進肝硬化病人鈉和水的瀦留，下列藥物在慶用時要謹慎和禁用。甘珀酸鈉卡馬西平、保泰松、消炎痛、皮質固醇類以及含有大量鈉鹽的製劑。

所有能引起肝臟毒性的藥物，同樣地也能引起上述三種毒性反應。

（2）水和電解質平衡失調：水和電解質失調也能改變某些藥物的藥效。低鉀和高鈣能增強強心甙的藥效。低鉀和低抗心律失常藥利多卡因，奎尼丁、魯卡因胺、雙異丙吲胺的效價，低鈣能延長肌劑筒箭毒鹼的作用，體液的消耗可加強抗高血壓藥的降壓效應。

（二）量效關係不密切的藥源性疾病有些藥物引起的藥源性疾病與用藥劑量的關係不密切。根據目前文獻報導，這種類型的藥源性疾病與遺傳因素和免疫反應密切有關。

1．藥物的態反應藥物的變態反應是在用藥後產生的不良反應，而這種反應與該藥的藥理特性無關；這些反應有的是速髮型反應，有的是遲髮型反應；與藥物劑量無線性關係，往往很小的劑量就可產生明顯的不良反應；一旦停藥，則反應消失；反應僅發生於少數人，這些不良反應可以認為是免疫反應。其臨床表現為皮疹，紅斑、血清病蕁麻疹、哮喘、血管性水腫等，產生上述這些變化的原因，可以從藥物與病人兩方面去分析。

（1）藥物：大分子如蛋白質（疫苗）多肽（胰島素），多糖類和右旋糖酐等本身就是免疫原，具有剌激機體免疫機制的能力產生抗體IgG、IgM和IgE，小分子化合物（分子量500－1000）可以看做半抗原與體內蛋白載體如白蛋白、變性DNA、細菌代謝產物等結合後形成抗原複合物才具有抗原性。關於小分子化合物是半抗原的本知道的不多，但從藥物化學成分分析，具有苯核和嘧啶核的化合物，抗原的本質知道的不多，但過敏反應了解的比較清楚，青黴素的半抗原的決定簇主要是青黴噻唑化合物，它是在打開青黴素分子的β-內醯環後，形成的青黴素噻唑化合物。

（2）病人：某些病人很容易產生變態反應，分析其原因是病人有過敏史（哮喘、枯草熱、蕁麻疹），還有的病人發生過敏反應與遺傳基因所決定的組織相容性抗原（HLA）有關。如果存在HLADR－4組織型病人，服用肼笨噠嗪容易產生紅斑狼瘡，慢乙醯化病人服肼苯噠嗪也產生紅斑狼瘡。老年人免疫功能降低，藥物的過敏反應發生率較低。

2．藥物變態反應機制和類型根據藥物的理化性特點和機體狀態，藥物的變態反應可分四型。

（1）一型反應（速髮型）：即刻過敏性，在這一類型反應中，藥物或其代謝物在體內與組織肥大細胞和嗜鹼性細胞的IgE抗體分子結合，使之釋放藥理活性的介質，如組織胺、激肽、5-羥色胺和花生四烯酸衍生物等，這些會質可導致變態反應，典型的表現是鼻炎、蕁麻疹、支氣管哮喘、血管性水腫和過敏性體克。引起這些反應的藥物常見於青黴素、鏈黴素、局麻藥、含碘化合物等。

（2）二型反應（細胞毒型）：在這一類型反應中，藥物（半抗原）與循環的IgG、IgM和IgA，的抗體結合反後，再與細胞膜蛋白形成抗原-抗體複合物，在補體作用下細胞溶解。這一類型毒性反應主要表現在血液學方面，如血小板減少症，白細胞減少症和溶血性貧血等。奎尼丁、奎寧、地高辛和利福平易引起血小板減少。免疫白細胞減少和細胞素性白細胞減少難以區別，但保泰松、甲亢平、甲苯磺丁脲、抗痙藥、；氯磺內脲、甲硝唑等易引起免疫性白細胞減少，青黴素、頭孢菌素、利福平、奎寧、奎尼丁易產生溶血性貧血。

（3）三型反應（免疫複合物型）：在這一類反應中，藥物（半抗原）與循環中IgG抗體結合後，在補體作用下損傷血管內皮細胞，血清病就是這類型反應的典型表現，臨床表現為發燒、關節炎、淋巴腫大、蕁麻疹、皮疹、哮喘等。引起這種反應的藥物有青毒素、鏈黴素、磺胺和抗甲狀腺藥。

（4）四型反應（細胞介導或遲髮型）：在這種反應中，藥物懷蛋白質形成的抗原複合物致敏了T-淋巴，被敏化了的淋巴細胞一旦與其相應的原相接觸，則產生炎症反應。這種炎症反應多見於因局部用藥而引起的皮炎，如局部膏藥、抗組胺膏藥，局部應用抗生和抗霉藥。

以上是從毒理機制方面分析變態反應的類型，但從臨床實際盾，變態反應常見的有下列幾種：

（1）藥熱：應用青黴素、苯妥英鈉、肼苯噠嗪、奎尼丁產生的熱與其他症状無關，病人常常無其他臨床症状。只是低熱，停藥後低熱漸消。

（2）藥疹：隨著化學藥上市的加，藥源性皮疹也逐日增多，由於藥源性皮疹和臨床上常見的皮疹難以鑒別，而至今未見統一的分類方法。現就常見的幾種藥疹分述於下。

1）中毒性紅斑：這是一種常見的藥疹，病變呈斑丘疹，類似麻疹或猩紅熱丘疹，有時類似多形紅斑，偶見蕁麻疹。常見於下列藥物青黴素、磺胺、鏈黴素、利尿劑、保泰松等。

2）蕁麻疹：常見的青黴素、阿斯匹林、可待因、右旋糖酐及X線造影劑等。

3）多髮型紅斑：常見於四肢伸側，呈泡疹，嚴重者出現口腔、咽喉、眼、尿道、陰道等處粘漠，又名斯-約症候群（Stevns-JohnsonSyndrome），常見於下列藥物青黴素、磺胺類、巴比妥、保泰松等。

4）結節型紅斑；見於磺胺類、口服避孕藥。

5）皮膚脈管炎；呈現可觸性紫癜、水泡、膿泡、壞死性潰瘍。常見於磺胺、保泰松、利尿劑、消炎痛、苯妥英鈉、別嘌呤醇等。

6）紫癜：凡能血小板減少的藥物都能引起紫癜，如奎寧、奎尼丁，雖然有些藥物不引起血小板紫癜，但能損害毛細血管脆性者，也可造成紫癜，如皮質固醇類藥物、利尿劑、甲丙氨酯等。

7）剝脫性皮炎和紅皮病；呈現出紅色鱗狀剝脫性皮膚損傷，有時皮膚炎較廣泛。常見於下列藥物，金劑、保泰松、異煙肼，卡馬西平。

8）光敏反應：下列藥物可使皮膚對光線敏感，出現皮疹，如磺胺，利尿劑、四環素、胺碘酮、噻嗪類等。

9）固定性皮疹：皮疹呈現界限清楚，圓形、紅斑皮疹，局部有色素沉著。常見於巴比妥、磺胺、四環素和酚酞街等。

（3）結締組織病；這種藥源性疾病類似紅斑狼瘡症候群。常常波及到關邢，常見於下列藥物，普魯卡因胺、肼苯噠嗪、苯妥英鈉和乙琥胺。慢乙醯化病人應用肼苯噠嗪和普魯卡因胺時，最容易發生紅斑狼瘡。關於藥源性紅斑狼瘡與自發性紅斑狼瘡的區別見表38－2。

表38－2自發性與藥源性紅斑狼瘡特性的區別

引自D.G.Grahame-Smith1984

（4）血液系統障礙：在藥源性疾病中，血液系統的障礙表現為血小管板減少，白細胞減少，粒細胞養活，溶血性貧血以及再生障礙性貧血（詳見二型反應）。

（5）呼吸系統病症：呼吸的藥源性疾病，最常見的是哮喘,特別是由阿斯匹林引起的哮喘。對阿斯匹林敏感的病人往往對其他鎮痛藥或抗炎藥也敏感，所有用藥要謹慎。這樣的病人對黃色食品添加劑和藥物賦形劑敏感。其他系統症還有肺炎俁並紅斑狼瘡，肺嗜酸細胞增多症纖維性肺泡炎。

3．遺傳藥理學的變異引起毒性反應與劑量無關由於遺傳藥理學的異常，藥效學的變化一般說來與用藥劑量無關。其原因多是由於某些生化物的缺陷，造成體對某些藥物特別敏感。例如缺乏G-6-PD的病人對下列藥物最敏感，易誘發溶血現象。如呋喃妥因。非那西汀、伯氨喹、磺胺類、丙磺舒等。由於某些病人血紅素生物合成異常，對下列藥物敏感，可放妥急性間歇性卟啉症，如利眼寧、導眠能、灰黃黴素、苯妥英鈉、甲基多巴、甲丙氨酯、磺胺類等。

（三）長期用藥致病症造成這種類型的藥源性疾病與用藥的時間，用藥劑量或兩者都有密切關係。

1．機體適應性單次用藥時量過大時常常產生急性毒性反應，而慢性病症由於用藥時間長，機體就存在著適應藥物作用問題，因此，機體對藥物的適應性就形成了藥源性疾病的基礎，如身體對麻醉鎮痛藥的耐受性和依賴性。長期應用神經松劑氯丙嗪治療精神分裂症，容易產遲發性運動障礙，其原因是由於藥物阻斷大腦多巴胺功能，使大腦錐體外區的敏感性增加。

另外，麻醉鎮痛藥的戒斷現象也是適應的一種臨床表現，如阿片、可樂定和皮質固醇類藥物。

2．反跳現象當長期用藥時，身體容易產生依賴性，突然停止用藥，結果產生反跳，典型例子是麻醉鎮痛藥的突然停止產生戒斷症状，灑精的戒斷症状是震顫性譫妄然停止巴比妥，產生不安，精神混亂或痙攣；停用苯二氮卓類，出現焦慮；突然停用抗高血壓藥物，如可樂定，則加重高血壓；在心肌缺血症時，突然停用β-腎上腺素能阻斷劑也會產生反跳現象。腎上腺皮質類固醇類藥物長期應用後，一旦停用必然產生明顯的反跳現象，其反跳機制是因為大量皮質固醇類藥物反饋性的抑制了丘腦――垂體――腎上腺系統的功能。結果造成丘腦和垂體對血低濃度的皮質固醇的反應性下降，腎上腺皮質萎縮。如突然停用皮固醇藥物，急腎上腺皮質功能不全症即發生。但用藥時間和給藥劑量大小是關鍵，一旦出現皮質固醇藥物的反跳現象，最好在早晨用治療劑量皮質固醇藥物控制之，所以停用皮質固醇藥物應採用逐漸減量法。

關於抗凝劑的反跳現象，停止口服抗凝劑華法令時，雖然可以形成血栓栓塞，但無高凝的反跳現象。然而用硫酸魚精蛋白來糾正過量肝素出血時，常常伴隨著高凝反跳現象，並增加血栓栓塞的危險性。

3．其他氯喹很容易與黑色素親合，存留在角膜上皮上，約30％－70％病人應用氯喹1－2月後即產生角膜病；如存留在視網膜上則發生色素性的視網膜病，該病雖較嚴重但少見，服用丙磺舒每日超過500mg，也容易產生上述的病理變化。

長期服用含有非那西汀鎮痛合劑，可引起乳頭和髓狀的腎壞死，並伴有腎小管萎縮，進而發展成退行性和纖維性變，這些病變可以擴展到腎皮質而產生腎小球損傷以及廣泛性的間質性腎炎。臨床表現為腰痛、血尿、輸尿管梗塞，有時還可出現衰竭，正因為如此，在英國、瑞典，丹麥的市場上都被非那西汀的代謝物撲熱息痛所代替。有人說腎臟素性是非那西汀和阿斯匹林合併性結果其大原因可能是非那西汀代謝物蓄積在腎髓的結果，也可能是正常組織對阿斯匹林所破壞的氧化損傷的反應。這些可能性僅是一種分析，但是長期濫用鎮痛藥加重腎臟損傷這個事實是可以肯定的。

儘管如此，長期（3年）大劑量（每天6片以上）的服用阿斯匹林不一定引起腎病，但與阿斯匹林相比撲熱息痛較安全。

（四）藥後效應型眾所周知的事實，用放射性¹³¹I治療甲亢，多年後發生了甲狀腺功能低下，這種現象容易被理解，同時認為這是一種危險性的治療。然而下列一些例子就不容易被理解為藥源性疾病。

1．藥物的致癌性善於藥物致癌性確是一個以難題，因為癌症發病機制和原因大部分是不清楚的。從臨床上和病理學的觀點看，區別癌症是自發性的或藥源性比較困難，所以人們常常要依賴流行病學的調查來判斷，不過這種判斷即使說明癌變的發生與藥物有關，但藥物作用時間的長短，發病潛伏期多久，很難有一個準確的答覆，更說不清楚病因學。

人們雖然花費了很大的精力和時間來評價藥物的致癌性，線果是由於藥物引起癌變的發生率是比較低的。一般說來，藥物引起癌變有三種可能性。

（1）激素：為了治療更年期症候群，常用雌激素代療法。婦女用雌激素治療更年期症候群，有增加子宮內膜癌的可能，在懷孕期為了控制流產，常用已烯雌酚，明顯地增加下下代女性陰道腺癌，口服激素孕藥能增加肝臟良性瘤發生。關於口服避孕藥致癌的問題，動物實驗結果證明長期大量服用雌激素可以產生肝癌，這是大家公認的事實，但人類長期服用激素避孕藥是否有致癌性，意見有分歧。美國有人報導口服避孕藥三年以上有10％婦女可誘發肝腦的良性腫瘤，國內未見類似報導，應用雄激素治療再生障礙性貧血，用藥劑量大，時間長能誘發良性肝臟腫瘤。

（2）遺傳因子毒性：某些化合物分子與細胞核DNA大分子合後，改變基因表達，引起細胞生長異常，結果產生腫瘤，這些事實是人所共知的，可以用遺傳因子毒性這一概念來概括。另外免疫反應的抑制也是一個重要環節。下列事實也可以說明遺傳因子毒性在癌變過程中的作用。例如病人長期應用烷化劑有增加膀胱癌和非淋巴細胞白血病發生的危險性，濫用非那西汀容易合併腎盂癌。

（3）抑制免疫反應：近年來人們逐漸認識了病人接受免疫抑制劑治療方案時，如巰唑嘌呤合併皮固醇類藥物，發生淋巴瘤的危險性大大地增加，腎移植病人多見。免疫抑制的病人也常有下列腫瘤發生，如肝癌、膀胱癌、支氣管腺癌、皮膚鱗癌和黑色素瘤等。

另外淋巴瘤的產生與長期應用苯妥英鈉有關，但不影響臨床上應用苯妥英鈉治療癲癇。

2．藥物的生殖毒性藥物對生殖的影響是大家關注的。它們對生殖的影響，最重要的有三個面。

（1）抗生育做為口服避孕藥，人們是希望這些藥物抗生育作用強，毒性小，而對其他藥理作用的藥物，如果發生育作用，則是副作用，細胞毒藥物通過影響卵巢功能和致使無月經而達到不育的。男性避孕藥是通過破壞生精功能而達到抗生育作用。但它們的作用有的是可逆性的，有的是不可逆性的。造成可逆性破壞的藥物有呋喃妥因、單胺氧化酶抑制劑、抗瘧藥等。細胞毒物如烷化劑造成精子缺乏，使可逆性毒性變成不可逆性毒性。

（2）致畸性某些藥物通過胎盤影響胎兒的生長發育，進而造成畸，這是孕婦們非學關心的問題，也是人類社會中的大事。其作用機制，首先是藥物通過胎盤、穿過細胞膜，進行簡單的擴散，藥物擴散能力的大小決定干藥物分子大小，極化程度，脂溶性藥物應用到母體後，進入血流，總有一定量的藥物輸入胎兒，反應停事件的教訓就說明藥物是通過母體的血液循環到胎兒身上的。因此有研究新藥過程中，必須研究和了解藥物的致畸性，盡［管動物實驗未了現致現象，同時也沒有事實說明該藥對人有致畸性，然而給孕婦數月和數周才發現已懷孕，那麼就應該終止妊娠。

藥物的致畸性與胎兒生長發育階段有關。妊娠早期，特別是懷孚－8周，這是器官形成期，在這一重要時期有致畸毒性的藥物。可贊成器官結構的異常和缺陷。其後，致畸藥物則影響胎兒的生長，發育和器官的結構的完全性問題，特別是大腦的發育。表38－3即說明妊娠早期禁忌藥物。表38－4說明妊娠晚期禁用或控制用藥。

表38－3妊娠早期禁藥物

引自：D.G.Grahame-Smith 1984

表38－4 妊娠晚期禁用或控制用藥  

 

引自：D.G.Grahame-Smith1984

表中所列各藥在妊娠應用時注意事項：

（1）氨基糖甙類生素：非必要時，孕婦禁用，因第八對腦神經胺損，耳聾。

（2）抗甲腺藥：可用小劑量來治療甲狀腺亢進症，孕婦用量應減半。

（3）阿斯匹林：有人認為阿斯匹對早期妊娠有致畸作用，但未被證實。然而在妊娠使用大劑量阿斯匹林時，胎兒紅素從血漿蛋白中被置換贊成核黃疸。如在分娩前一周應用時，在分娩時母親止血機制障礙，嬰兒出血。

（4）苯二氮卓類：在圍產期應用時，可產生鬆軟嬰兒症，表現為肌張力下降，低溫，呼吸困難，吮困難。

（5）氯黴素：按兒童量計算給嬰兒，由於嬰兒肝臟發育不成熟，代謝氯黴素能力低下，容易周圍血管衰竭，故妊娠期禁用。

（6）口服抗凝劑：妊娠早期服用可以致畸，妊娠晚期服用可引起小頭胎兒畸形或胎盤代倒置出血，所以妊娠早期和晚期都禁用，肝素不能穿過胎盤，可以代替口服抗凝劑。

（7）口服磺醯脲類降糖藥；圍產期應用口服降糖藥，可使嬰兒低血糖，妊娠期可用胰島治療糖尿病。

（8）哌替啶：分娩時應用派替啶止痛。對嬰兒無影響，但用量不能過大，如嬰兒呼吸受抑制可用納酮對抗之，母親對麻醉鎮痛藥有成癮性，嬰兒也有戒斷現象。

（9）磺胺與生黴素：應禁用於晚期妊娠，因磺和新生黴素都可以將胎兒的膽紅素置換出來，游離的膽紅素進入腦內並貯存大腦背核里，造成核黃疸，臨床上表現出各種神經異常症状；嗜睡、肌張力下降、食慾差、進行性痙攣、錐體外傳導等。

（10）四環素：圍產期禁用，它影響牙和骨骼的生長和發育。

（11）噻嗪類利尿劑：此類藥物容易造成嬰兒血小板減少，可能是直接損害骨髓造血功能，應在妊娠晚期禁用。

（12）其他：下列藥物在圍產期應用是安全的。如病人缺乏鐵葉酸時，可用鐵劑量和葉製劑補充之。妊娠早期嘔吐時，可應用氯苯甲嗪、賽楞靜、雙環胺比較安全，鎮痛解熱藥用撲熱息痛比阿斯匹林要安全，安定藥和催眠藥對孕婦都不全安全，所以要禁用。抗生素類青黴較安全，妊娠有高血壓可以口服甲基多巴降壓，對胎兒無影，如果效果不佳，則改用肼苯噠嗪。但每日不要超過300mg，其他降壓藥如可樂定禁用。

3．乳汁中藥物的不良反應藥物被乳母親吸收後，分布儲存在乳汁中，嬰兒從吮吸的乳汁中得到了藥物，是否對嬰兒造成不良影響，決定於：藥物從母體藥物濃度，吸乳量的多少以及嬰兒排泄藥物的能力等，表38－5說明藥物對授乳母親的影響。

上述所列授乳的母親的禁用藥物中，特別要注意青黴素和鏈霉，因為乳中的藥量雖然很少，容易引起嬰兒過敏反應。呋喃妥因對缺G-6-PD嬰兒易發生溶血，有些藥物授乳母親可以用，如華法令乳汗分布很少。

表38－5藥物對授乳母親的影響

引自：D.G.Grahame-Smith1984

（五）重要臟器藥源性疾病

1．藥源性肝臟疾病肝臟是藥物代謝的主要器官。大多數藥物均要經過肝內進行氧化、還原、水解、羥化、脫巰或脫羧基化學反應和排出體外過程。即藥物進入人體後必須通過肝臟的肝細胞攝取藥物，以肝內代謝，再由膽道系統排泄。這使肝臟與藥物有著十分密切的關係，也決定了肝臟最容易受到藥物的損害。根據國外統計報導，藥源性損害的發生率為10％左右。

藥物致使肝臟受到損害的發病機理，目前公認有以下幾種說法：

（1）藥物直接毒害肝細胞，通過藥物的毒性代謝物同肝細胞大分子蛋白南共價結合，致使肝細胞壞死；

（2）干擾膽紅素代謝的某一環節；

（3）藥物通過疫複合產生變態反應性病變；

（4）抑制肝細胞以對蛋白質的合成；

（5）藥酶被誘導，加速藥物本身的代謝及其他藥物的代謝作用；

（6）因特定的年齡、發育情況、機體特異性招致藥物3肝損害的反應。

有的學者認為主要是三大因素：

（1）肝臟的微粒體內混合功能的氧化酶（細胞色素P₄₅₀）可使藥物理作用降低或縮短，但亦可在脂溶性化合物轉變為水溶性化合物時，產生對肝臟有高度反應性的有毒代謝產物；

（2）患者的性別、年齡、基因結構和肝臟疾病等諸多機體的差異所引起的反應；

（3）患者飲灑、吸煙、飲食、營養乃至吸收的其他藥品所造成的外界因素。

藥源性肝臟疾病的臨床表現：大多數病例在發病初期有食欲不振、噁心、嘔吐、全身倦怠、腹痛、搔立感等現象，也有的發熱關節痛、皮疹等過敏反應症状。它又可分為肝細胞型，即乏力、噁心等症状，生化方面SGPT高值（300－400K.U.）,鹼性磷酸酶值增高，絮狀試驗陽性。淤膽型，出現黃疸、搔癢、腹痛等，類似肝外膽道阻塞徵象。生化方同SGPT有輕度升高（＜300K.U.），少數出現陽性絮狀反應，膽固醇值一般有增高。如同時伴有門脈類症時，鹼性磷酸酸酶值可逾正常值4倍以上。混合型即兼有上述兩種類型的臨床和生化的表現。

根據在光鏡下的病理變化，藥物性肝損害分為六型：

（1）膽汁郁滯型。以肝細胞膽管、微膽管仙栓為代表的膽汁郁滯症為主，也可有一些會細胞肌損害和細胞浸潤。

（2）肝炎型。與病毒性肝炎的組織病理變化相似，見有肝細胞壞死、變性、枯否區細胞增殖和細胞浸潤等多種變化。

（3）混合型。兼有肝炎和膽汁郁滯的病理表現。

（4）非特異性反應性肝炎。主要是細胞浸潤，幾乎不見肝細胞的變性、壞死和枯否區細胞增殖。

（5）細胞管炎型。見有細膽管的變化及其所在部位的葉間細胞反應。

（6）肝細胞損害型。主要是肝細胞的變性和脂肪變等，無葉間細胞浸潤。

易造成肝損害的藥物：

抗生素藥物：青黴素、紅霉素、先鋒黴素Ⅳ、氯霉、克林黴素、利福平、磺胺類二笥霉B、灰黃黴素，都可能誘發過敏反應。四環素則可造成肝臟毒性過敏反應。它們可引起膽汁郁滯型開炎型混型的肝損害。有的藥物甚至可誘發三種不同病型的任何一種。

解熱鎮痛藥：水楊酸鈉、撲熱息痛、氨基比林、氟灰酸、甲氟酸、炎痛靜、羥基保泰松、保泰松、消炎痛、布洛芬、均可引起過敏反應，造成膽汁郁滯或肝炎型病變。阿斯匹林、非那西汀若過理給藥，則可造成肝炎型病變。

循環系統藥物：甲基多巴、心得平、利尿酸易引起過敏反應；安妥明易使轉氨酶異常，可造成肝炎型肝損害。苯巴比妥可因酶誘導造成肝損害。

此外內分泌藥物優降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、丙基硫氧嘧啶、甲基睾丸素、醋酸考的松；抗結核藥物異煙肼、對氨基水楊酸，都可造成肝炎型或膽汁郁滯型等不同程度的肝損害。

國內有的學者提出，常見易致肝損害的藥物達11類200多種。這11類藥物是：抗生素與磺胺類；解熱鎮痛藥與抗風濕藥；抗結核藥與抗麻風藥；安定藥與抗癲癇藥；抗寄生蟲藥；抗癌藥與免疫抑制劑；激素與內分泌用藥；心血管病用藥；麻醉藥；金屬藥物；中藥及其他。由於尚未建立全面、完整的藥物不良反應登記制度，還難以科學、準確、系統地反映上述藥物不良反應的狀況。還有文獻報導的常用的可導致肝損害藥物的具體情況如下：

紅霉素，肝損害常在服藥後10-14天發生，發生率達2-4％，主要是膽汗郁淤帶亦有肝細胞損害。

四環素，偶見致壞死性脂肪肝，故孕婦、肝功能不良者忌用。對腎功能減退的患者，由於四環素半衰竭期顯著延長，藥物在全內大量積聚，也易引起肝損害。

氯霉，偶見肝細胞性黃疸。

磺胺類，可引起黃疸，對肝臟的損害是藥物直接毒性作用過程，可以發生局灶性或瀰漫性肝壞死。此種現象在氨苯磺胺時較多。

氯丙嗪，患者中1％發生淤滯型黃疸。10％首次服用後發生黃疸患者的潛伏期為1－4周。

保泰松，黃疸發生率有的統計為1％，也有的統計為0.5％。

撲熱息痛，美國曾報導2例服藥後死於肝功能衰竭。國內報導，血藥濃度超過300μg.ml^－1時，能嚴重損害肝臟，若與乙醇同時應用對肝臟的毒性更為嚴重。

阿斯匹林，致肝腫大，黃疸，轉氨酶增高，大都與劑量有關。

氟滅酸，小於1％的黃疸發生率，但有致肝壞死危險。

利福平，肝功能異常在服藥後的2-137天中出現。若與異菸肼合用，愈加劇對肝臟的損害。

異煙肼、0.1-1%的黃疸發生率，轉氧酶升高者達10-20％，停藥生能恢復，損害肝細胞性。

甲基多巴，轉氨酶升高都達5％，黃疸者不足1％。

安妥明，長期服用可見肝絮狀試驗異常，轉氨酶升高。

氯丙嗪，出現黃疸者可達5％左右，個別患者停藥後仍長期不愈。

預防藥物性損害的辦法是；

（1）小劑量，少品種，短療程；

（2）多觀察、定期檢查肝功；

（3）對於非用不可損肝臟的藥物，可同時服用保肝藥物。

2．藥源性腎臟疾病有的文獻認為，急性腎功能衰竭中約5-20％系藥物或化學藥品引起。確切的藥物性腎損害的數字尚未確定。腎臟是特別容易受到藥物的器官，已知藥物引起腎損害的部位是：腎血管系統、腎小球、近端腎小管、享利氏袢――遠曲小管、集合管以及包含這些部位的腎髓質和間質，這是因為：

（1）腎臟血流旺盛，因而通過腎臟藥物量亦增加多；

（2）逆流倍增系統使腎髓質和乳頭部的藥物增加；

（3）近曲小客細胞對多種藥物分泌和重吸收作用；

（4）腎血管床的內皮表面積與得量比相對較其他器宮大，容易產生過敏性血管炎；

（5）由於PH改變，造成某些藥物的沉積而損害腎小管；

（6）藥物排泄時酶系統的抑制或滅活，亦可造成損害。

藥物性腎臟損害的基本方式有：

（1）直接損害腎臟或影響其功能；腎肘是藥物排泄的主要器官，不論在髓質細胞間液和腎小管內均有的藥物濃度。腎毒性與藥物濃度及時間有密切關係，因此腎臟損害易見於大量，長期用藥者。腎單位的各段均可受損害，嚴重者可引起急性腎功能衰竭。其主要表現為：

1）腎小球濾過率降低，引起氮質血症，噻類利尿藥信用於高血壓病人，能抑制腎小球過率，原有腎功能不全者更甚，可致無尿，停經後可恢復。

2）近曲小管壞死：氨基甙類抗生素、頭孢噻啶、多粘菌素B等均能引起曲小管壞死，用量愈大，血藥濃度翕高，時間愈長，腎毒性愈大。主要引起非無尿性急性腎功能衰竭，血尿素氮與肌酐升高。損害嚴重可引起少尿性腎功能衰竭。順鉑、汞化合物、金、鉍等金屬以及依地鹽亦能引起近曲小管壞死。

3）遠曲小管損害：二性黴素B可引起遠曲小變性、壞死，近曲小管受損不明顯。尿濃度縮能力降低，可致腎性尿崩症。嚴重者可形成永久性損害。

4）集合管功能障礙：鋰鹽可使集合管對抗利尿素反應減低，因而引起尿崩症。去甲金黴素與脫氧士黴素（強力黴素）亦可使集合管濃縮功能降低，而致低滲尿、多尿。

5）間質性腎炎：非那西汀、阿斯匹林、對乙醯氨基酚等藥物長期服用易引起慢性間質性腎炎，發生率與用藥量有關，累積藥量＞2kg,705有腎損害，中年女性病人較多見。

6）范康尼（fanconi）症候群，如過期四環素（差向去水四環素）、水楊酸鹽可損害近曲小管重吸收功能，引起該症候群，表現為精神萎靡，噁心、嘔吐、煩渴、多尿、蛋白尿、腎性糖尿、胺基酸尿、低血鉀及酸中毒。

（2）免疫性腎損害：用藥後發生自身疫反應，形成免疫複合物，可沉積於腎小球基底膜上，局部炎症反應，造成腎損害。引起免疫性腎損傷的藥物見表38－6。

表38－6 引起免疫性腎損害的藥物（據潘啟超：《實用臨床藥理學》77頁）

（3）阻塞泌尿道而引起損害

1）結晶析出阻塞腎小管：磺胺類、大劑量甲氨蝶呤由於腎小管內濃度增高，溶解度降低可在腎小管內形成結晶而致阻塞，兼有剌激作用，引起結晶尿、血尿、甚至尿閉而產生腎功能衰竭。

2）誘發結石形成：乙醯唑胺與維生素D可引起磷酸鈣結石，噻嗪類利尿藥引起尿酸結石，巰嘌呤使白血病細胞崩解，尿中權過多可形成尿酸結晶，阻塞腎小管。維生素A與碳酸鈣可引起碳酸鈣結石。

3）血塊阻塞輸尿管：6-氨基已茇與氨甲苯酸（止血芳酸）可引起輸尿管內血塊阻塞。

4）出血性膀胱炎環磷醯胺引起血性膠胱炎的發生率較高。達10％－14％，女性比男性多見。靜脈注射後開始幾小時內，有25％－40％藥物是以活性代謝產生形式自尿中排泄，2-4小時後，膀胱內此物濃度可為血清中濃度的100－200倍。在用藥期間或停藥之後，均可使膀胱出血，這是該藥代謝產生直接剌激膀胱粘膜的結果。

臨床上按腎損害分為：

（1）急性腎功能衰竭症候群；

（2）慢性腎功能衰竭症候群；

（3）腎炎與腎病症候群；

（4）腎小球功能障礙。

引起腎損害的常用藥物：

抗生素：氨基甙類、多肽類、四環素、頭孢菌素族、青黴素類；氨基甙不宜長期連續使用，對基礎腎功能欠佳的患者更容易達到腎的中毒辣閾值。此類藥物對腎的毒性程度依次為：慶大黴素＞卡那黴素＞鏈黴素。慶大黴素的腎毒性低於新黴素、腎毒素性表現為血尿氮，血清清除率上升，偶爾出現急性腎功能衰竭。慶大黴素與先鋒黴素I、II、氯潔黴素、速尿等藥物並用時腎毒性增強。卡那黴素和鏈黴素的腎性症状多表現為蛋白尿、管型尿、血尿等尿異常預後較好。

多肽類抗生素：粘菌素多粘菌素B和紫黴素等，對腎臟有較強的毒性，均可引起腎小管的變性、壞死，對老年患者尤甚。損害部位在近曲小管，臨床表現為蛋白尿、血尿、管型尿等尿異常，也可出現氮質症。桿菌肽屬於經常發生毒性的藥物。大劑量的粘菌素可使腎小功能完全者發生急性腎小客壞死。多粘膜素B和E，均為經常發生腎臟毒性藥物。B的毒性較E更大。

青黴素類：青黴素類一向被認為是抗生素中性極小的藥物，然而，新型青黴I、氨基苄青黴素、半合成青黴素氨苯青黴素、乙氧萘有青黴素廣譜青黴素羧苄青黴素等，都有致腎損害的報導。青黴素類損害腎臟病症主要有血管炎症、腎小球炎、急性腎功能不全和急性間質性腎炎。

先鋒黴素類：主要是對腎的直接損害和過敏反應。先鋒黴素類的腎毒性反應中，先鋒黴素Ⅰ最輕，先鋒青黴素Ⅱ腎毒性較強，先鋒毒素V次之。但是，即便先鋒黴素Ⅰ。每日5克以上連續靜脈給藥也可引起急性腎功能衰竭。先鋒黴素Ⅱ和Ⅳ偶見因過敏反應引起急性間質腎炎。此外，先鋒黴素與速尿或氨基甙類抗生素並用時可增加對腎臟的毒性。

四環素族類：每日2克以上大量靜脈滴注時對妊娠期或分娩後的婦女，有發生腎損害的可能。對原有腎功能損害的患者，有發生高磷血症、酸中毒，導致加重腎功能不全的可能。

解熱鎮痛藥：長期大量服用會出現慢性腎中毒。阿期匹林和撲熱息痛過量時可致骨壞死兩藥合用其毒性大於單用。濫用含非那西汀鎮痛藥的病人中，間質性腎炎及腎乳頭壞死及間腎炎。另外有文獻報告，消炎痛、保泰松、布洛芬、苯氧丙酸鈣等前列腺素抑制劑也偶可導致腎功能衰竭。

鎮痛藥聯合應用中，阿斯匹林是個常用成分。在鎮痛藥引起的腎病因學上，對阿斯匹林的毒性至今仍存爭論。然而，動物實驗中阿斯匹林比非那西汀易產生腎乳頭壞死。用人尿中細胞來判斷，阿斯匹林對腎的毒性也遠比非那西汀強。

多烯烴類抗：二素,有較強的腎毒性作用，總劑量超過10克時，損害尤甚。其可產生這曲小管型、紅細胞、白細胞等異常現象。而後出現腎小球濾過率和腎血流量減少合併功能性小管失調症如小管性酸中毒、尿濃縮容量下降和由於丟失而引起的低血鉀症。

磺胺類：可導致的腎損害有血管炎、尿路閉塞、腎小管壞死、間質性腎炎等。輕者可有血尿、蛋白尿等症状，重症可者可見無尿、尿毒症、腎衰、出現泌尿系統症状的患者中62％的患者尿液PH是5.5或更低，在酸性尿中一些溶解度較低的磺藥和乙醯化物則易於析出結晶。此種反應ST較多，SD和SM次之，磺異唑不易引起此種反應。但偶有磺胺甲基異唑或與抗菌增效劑使用而引起急性間質性腎炎的報告。

此外，抗癌藥物用於腎功能不正常者時易致腎損害。據有報告認為，氨甲蝶呤的腎腎毒性發生率為15％。

由於腎毒性藥物種類繁多。因此在腎功能不全時用藥注意：

（1）避免使用加重腎毒性的藥物，在必須使用時酌情減量，延長給藥間隔時間，以及應按病人內生肌酐清除率進行計算給藥；

（2）避免發生腎外毒性，由於某些藥物的中毒在解毒過程中，需經腎臟亦應注意；

（3）注意藥改變的影響；

（4）注意藥物經腎排出過程中的相互作用，如改變尿注PH發生競爭性分泌排泄可加重腎臟毒性作用。

3．藥源性心臟疾病藥源性心臟疾病的發生率較高，而且有其嚴重性，不加註意可致猝死。藥源性心臟疾病主要表現為心律失常、心功能抑制和心肌病等症状。

（1）心律失常：洋地黃類強心甙中毒可引起各種心律失常，抗心律失常藥幾乎無一例外，都可引起心律失常。如奎尼丁、普魯卡巴咪嗪、左旋多巴、氯貝丁酯、氟烷、地塞米松、呋喃苯胺酸等但少見。

（2）心抑制：β-受體藥如普萘洛爾、心得舒和心得平等臨床應用廣泛，且較長時間用藥。一般劑量是它們對心肌就有不同的程度的抑制作用。在那些只有依靠高濃度兒茶酚類來維持心臟功能的病人，如心肌病、心臟手術後和早期心力衰竭的病人，應用β-受體阻滯劑容易誘發嚴重心力衰竭、心動徐緩和血壓下降，甚至心搏停止。

普魯卡因胺、奎尼丁和利多卡因等藥物均能抑制心臟功能引起心力衰竭。近年也有報導雙異丙吡胺（Disopyramide）能引起心功能不全。

（3）心肌病：擬交感類藥物和腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎腺素、去氧腎上腺素大劑量給藥均引起心肌病變，出現灶性壞死、炎性滲出和心包臟層出血。

抗精神病藥如氯丙嗪、三環抗抑鬱藥都可引起心肌病變，表現為急心肌梗塞、心肌炎、間竭性左束枝導阻滯、充血性心力衰竭等。碳酸鋰也能引起嚴重心肌病，已見死亡報導。

抗癌藥柔紅霉素與阿黴素均能進入心肌細胞內產生毒性作用，引起心律失常、心肌病、血壓下降和急性心力衰竭，甚至贊成死亡。組織學靚來心肌變性、心室壁血栓形成、心房肌纖維組織增生伴空泡變性，以及神經細胞損害。

對心臟造成損害的藥物，通常分為兩在類，即治療心血管病藥物和非治療心血管病的藥物。前者多數與用藥劑量過大有關，後者則系多種原因所致。

（1）治療心血管病藥物所致心損害

1）洋地黃製劑：是心血管類藥物中副作用發生率較高的藥物，其臨床表現是大多數病人支出現心律紊亂。有人對769例中毒患者進行分析，各種心律紊亂的出現率為：室性早搏45％，Ⅱ－Ⅲ度房室傳導阻滯23％，房室交界性心律失常38％伴房室傳導阻滯的房性心動過速13％，室性心動過速10％，竇性阻滯、竇房阻滯、竇性停搏3％，其主要症状為：

①竇房結衝動形成及傳導紊亂：輕度中可致竇性心動過緩，繼續使用可出竇性停搏或竇房阻滯。因此，在使用洋地黃過程中心率突然降低到50次／分，應考慮洋地黃中毒辣。

②房性心律失常：以房性心動過速伴房室傳導阻滯最常見。心動過速是洋地黃增強迷走神經活動，使心房肌的不就應期顯著縮短，傳導性增加而致。在抑制了房室傳導與縮短心房不應期的聯合作用下，則發生房性心動過速伴各種程度的房室傳導阻滯。

③房室邊接處的心律失常：洋地黃所誘發的房室連接處心律不劑，或是由於被動過速。洋地黃偶有秀髮雙向性連接處心動過速，常是洋地黃中毒性特徵，預後較差。

④室性心律失常：由洋地黃所誘發的室性心律失常大半是由於心室自律性增加的結果。其中室性早搏是洋地黃毒最見的症状，室性心動過速進一步發展，可形成室顫而死亡率極高。

⑤房室傳導阻滯：Ⅰ度為洋地黃中毒最常見最早表現病症之一。Ⅱ度比Ⅰ度少見，常表現為呈文氏現象的Ⅰ型阻滯。

可導致洋地黃中毒的原因很多，如高齡、腎功能障礙、低血鉀急性心肌梗塞、慢性肺疾患等患者均易發生洋地黃中毒。可以使洋地黃代謝增加的藥物有：苯色比妥、保泰松、苯妥英鈉等；而抑制洋地黃吸收的藥物有制酸藥、氯基甙類抗生等。

2)抗心律失常藥:奎尼丁、普魯卡因胺、西蘿芙木鹼、利多卡因、苯妥英鈉待本來是抗心律失常藥。但此類藥物也可引起嚴重的心律失常及其他副作用。

奎尼丁、普魯卡因胺對竇房旨有抑制作用，同時又有抗迷走作用，故一般對心率很少影響。但大量給藥由可能引起竇停搏。此類藥物使房室結和浦氏纖維的傳導延遲及不應期延長，故當異位衝動不能充分抑制時，則可引起室性心動過速和心室纖顫。所謂「奎尼丁暈厥」的猝死，其原因可能就在於此。現已知心電圖中QRS增寬25－30％即應停藥。

由利多卡因、苯妥英鈉引起的心律紊亂比奎尼丁少。據報告苯妥英鈉可房室傳導阻滯、心動過緩、心臟停搏等。此與注射速度有關，如緩慢注入（＜25－50mg/min)，則少有心律紊亂。亦有關於利多卡因引起房室傳導阻滯如心過緩的報告，但往往出現於原有傳導阻滯和竇性有全者，一般在治療量時出現心律紊亂者很少。

維拉帕米選擇性阻斷心肌細胞膜鈣離子通道，抑制鈣離子的內流而主要影響慢反應電活動的竇房結和房室結，當靜脈注射過量可致心率減慢和房室傳導阻滯。

乙胺碘呋柄主要作用於房室結，延長其動作電位時間和有效不應期，對心房肌心室肌的不應期也有作用，能使房室結以下的傳導減慢，部分病人服藥期間，可出現ST段和T段改變、P-R間期延長、竇性心動過緩，少數病例可有竇性停搏，竇忙傳導阻海滯，故以初次劑量不超過100mg/kg體重迷宜。

慢心律的作用與利多卡相似，但對心肌抑制作用較少，有時可致心動過緩，亦有引起慢怠性傳導阻滯等的個別報導。

雙異丙吡作用機理與奎尼丁相同。但亦可引起室性心動過速、室纖顫，故應注意。

3）兒茶酚胺類：此類藥物有增強心肌收縮力、增快心率的作用，用以治療心源性體克、低博出症候群和心動過緩心律紊亂。但此類藥物本身亦有引起致命性的心律紊亂的可能。

異丙基腎上腺素可明顯進快心率，故用於治療心動過緩性心律紊亂。但當用於急性心梗塞、心功能不全等交感神經緊張狀態和低血時，常可誘發嚴重的心律紊亂。

多巴胺、Dobutamine所誘發心律紊亂的作用大大減少。多巴胺有激動a和β受體作用，少量應用時以β受體為主，大劑理則以a受體為主，使血升高，而腎、腸系膜動脈流增加，臨床不廣泛用於治療心源性休克和低搏出量症候群。Dobutamine致心律紊亂的副作用比多巴胺更小。

β受體阻滯劑可致心肌收縮力抑制和心功能不全。據報導一組319例因心絞痛和心律紊亂而使用β受體滯劑的病人中，9.4%出現副作用，其在有心功能抑制的各種表現，如心動過緩、傳導阻、低血壓和心功能不全等，有的危及生命。這些心血管副作用似與用藥量關係不大，半數病人在用藥後一天內發生。據認為在有心功能障礙時，交感神經高度緊張以維持循環系統的穩定，阻斷其功能則可致危險的心動過緩、低血壓和心功能不全，故應慎重選擇應症。另有報告對嗜鉻細胞瘤患者作用β受體阻滯劑而致肺水腫，此可能由於α受體作用使血管收縮致左心不全而引起。近年來，對因停用普萘洛爾而致心絞痛加重、急性心肌梗塞發生和突然死亡的所謂「普萘洛爾反跳現象」已引起重視。對其發生原因解釋很多，可能不是一種原因所致。為避免發生，在停用β體阻滯劑時應聘用制活動。

（2）非心血管類藥物所致心臟的損害。

1）三環抗抑鬱藥：如丙米嗪、阿米替林、多慮平等使用治療量時，約20％的病人可出現心電圖異常，表現為Q－T間期延長、S－T段壓低，T波平坦，右束枝傳導阻滯等進一步可發生各種嚴重的心律失常，如房性或多源性早搏，室必開室上性動過速、房撲、房顫、室顫等。對原有心疾患者，甚至可致突然死亡。本類藥物的副中能與阻斷腎上腺素能神經末梢對去腎上腺素重攝取，使空觸間隙兒茶杯酚濃度升高有關。

2）吩噻嗪類抗精神病藥物：約50－70％服用本類藥物患者可出現非特異性心電圖的改變，尤其長期大量用藥，變化更加顯著。包括S－T段壓低，Q－T間期延長，明顯的U段、乃至房室傳導阻滯和室顫。停藥後心電圖異常可消失。這可能是本烴藥物阻止交感神經末梢對去甲腎上腺素的攝取，使血兒茶酚胺增加所致。

3）抗癌藥：阿黴素和柔紅霉素可使30％－50％用藥者的心電圖發生非特異性變化，此變化與用藥劑量無關，包括室上性動過速、S－T段和T段的變化、室性早搏等，停藥後可恢復正常。此稱「初期變化」，一般不以此為停藥指征。阿黴素引起心電圖的變化原因可與其結構與強心甙相似，特別是糖部分，可選擇性轉運至心肌，影響心臟收縮。在動物試驗中先用或同時用強心甙可降低本品在兔心肌中的蓄積，減少其對心肌的影響。該兩藥還可引起不可逆性心肌病變，與用藥劑量有關。當阿黴素用量達500mg/m²體表面積時，則很少發生。

4）酒精：可改變心肌細胞膜的通透性，使鉀、磷、鎂離子自心肌內滲出，可使左心室收縮力減低而影響左室功能。若早期發現，及時戒酒，可使病變改善。

5）氟烷：使心肌對兒茶酚胺的敏感性增高，動物實驗中若與腎上腺素並用時，可引起室顫。另外，氟烷對副交感神經有剌激作用，在麻西裝初期可引起心動過緩，用阿品處理有效。

6）口服避孕藥：有引起靜脈血栓症、缺血性心臟病、高血壓的危險。

7）鋰鹽：幾乎所有病例在用藥數周后即有T段平坦、消失等變化，停藥後可恢復。心電圖的改變可能與心肌細胞內鉀與鋰相交換所致的細胞內缺有關。

8）抗寄生蟲藥:銻劑可致急性心源性腦缺血症候群。依米丁致心肌損害，表現為血壓下降、心前區疼痛、心律失常，進而可致室顫、心衰而死亡。故使用應嚴格控制劑量，密切用藥監護。

4．藥源性肺疾病日本統計到1978扯，有37種藥物引起306例藥物性肺炎，其中抗癌藥、免疫抑制劑佔83.3%,降壓藥佔0.7％金劑及其他藥佔12.7%。藥物引起肺疾患者主要分為兩類：

（1）因藥物副作用或劑量過大，病人個體耐受性差異等，致使肺組織造成器質性損害和功能異常的直接藥物毒性作用；

（2）藥物引起的異常免疫反應、細胞毒麼應和遲發過敏反應等四型藥物過敏反應。

藥物性肺損害，主要有間質性肺炎、肉芽腫肺炎、胸水貯存、肺梗塞症、支氣管哮喘、呼吸肌麻痹、肺動脈高壓症等。關於藥物性肺炎的發病機理尚無明確結論，通常認為以下幾個因素是不可缺少的：

（1）機體的不耐受性，同一種藥物對不同患者的反應是不一樣的，對特異體質來說更是如此；

（2）藥量，常規的用藥量用在虛弱的者年人身上，無凝是大劑量了，也許是這個原因，老年人的肺更容易受損害；

（3）藥物的化學毒性反應，因為某些藥物的分子量、溶解度和給藥方法，造成細胞不易接受而產生接觸時間長、濃度高，從而毒害了細胞、誘發肺炎的藥物往往是分子量較大的分合物；

（4）從肺臟的生理特點看，靠近血管的細胞最易接受藥物，它沒有纖維組織的包饒，而肺又接受心搏出的全部血液，因此最易受損害。

較為常見的對肺臟損害的藥物及其表現是：

（1）肺部的炎症和感染：藥物性肺炎的臨床表現，一般都是咳嗽、呼吸困難、發熱、頭痛、倦怠等。有時還會出現皮疹及血中嗜酸性細胞增多。有的用藥後1小時或2-3天即發病有的則在用藥幾個月，甚至四年後才發病。胸片上顯示有雙側性的斑片狀，結狀或線狀的陰影、發片表現為纖維化，Ⅱ型肺泡上皮腫脹變性，或者肺泡有嗜酸性白細胞浸潤，也有的可見細支氣管內膜息肉樣肉芽組織增生而造成閉塞。大多數在停藥後即減輕，有的則需給予皮質激素才能痊癒，重者可致死亡。

到1983年6月為止，文獻中報告的能致肺炎的藥物有下列幾種：①降壓藥，包括利尿劑，神經節斷劑和β阻斷劑；②抗癌藥，主要是免疫抑制劑，如博萊黴素、白消安、環磷醯胺及氨甲喋呤；③抗後素及化學藥物，如青黴素、二甲胺四環素、PAS及兩性黴素B等；④抗炎劑及風濕藥，如金劑、青黴胺及保泰松等；⑤抗癲癇藥，如去甲丙咪嗪、苯妥英鈉及鎮痙寧等；⑥基他藥，如色甘酸二鈉，麥角酸胺、Sulphasalazime、甲糖寧、氯磺丙脲、加壓素、Tocainide及Aminodaron等。

藥物性肺炎病理改變的基本特點是肺間質的炎症，長期或大量使用普魯卡因胺、肼苯噠嗪有可能導致系統紅斑狼瘡肺炎；磺胺、呋喃啶等則可誘發肌嗜酸性細胞增多症；免疫抑制與廣譜抗後素能使肺部的感染加重。

（2）肺纖維化：即肺部質纖維化和胸膜纖維化。胸膜纖維化的可致病藥物是心得寧、甲基麥角酸丁醇醯胺。引起瀰漫性間質纖維化的藥物種類有抗腫瘤藥；免疫抑制劑；抗生素；化療物；金製劑及其他藥物。以抗腫瘤藥物和免疫製劑發生率最高，占本症的83.3％，其中以博萊素最為常見，其發生率可高達5-10％，一般認為肺纖維化與上述藥物的投藥量、病人年齡及有無肺的基礎疾病有關，其發病機理不完全清楚。目前認為是兩種不同發病機理形成：①藥物正常藥理作用的細胞毒性反應所致；②過敏反應所致，後者多見。由於藥物種類和劑量大小不同以及個體差異，其發病時間不很大的差別。如服用白消安大需要一年以上的時間才見不發。神經阻斷性必壓藥持續服藥個月至一年發病。使用抗生素和噻嗪烴利尿物發病較快數日至數周同發病。一般認為細胞毒性反應的藥物發病較遲，而過敏反應性藥物則發病較快。急性發病者多有發熱、咳嗽、呼吸困難，病程進展較快。亦可見皮疹、口腔潰瘍、頭痛、乏力或蛋白尿肺外症状等。

肺纖維化的治療及預後：必須停止用藥。首選腎上腺皮質激素治療，重症患者採用大劑量衝擊療法，氫化可的松500mg/d靜滴，連用數日後減量；中症患者可用強的松龍40－60mg/d，輕症30mg/d；做為初治劑量，症状緩解後逐漸減量。綜合文獻報導博萊黴素引起本症死亡率高達47.4％，高齡者預後更差。白消安引起死亡率高達88.2%。環磷其因藥物和早期治療是決定預後的重要因素。

（3）肺水腫：可致病藥物主要是鎮靜催眠藥、鎮痛藥、三環類抗抑鬱藥、單胺酶抑制劑、水楊酸鹽過量應用所致。鎮痛藥中危險最大的是海洛因、鎮靜催眠藥物中安眠能、安眠酮放發肺水腫的也不少。除美散痛、雙氫克尿噻及氟哌啶醇外，導致肺水腫的原因是過量用藥。臨床表現為呼吸困難，缺氧血症和肺廣泛滲出徵象。

（4）支氣管痙攣或哮喘：含碘造影劑、嗎啡、鎮痛新、硫噴妥鈉、吩噻嗪類、右旋糖醞等可引起組織內組織胺釋放，從而導致支氣管痙攣。阿斯匹林可引起支氣管哮喘，稱為「阿斯匹林哮喘」。這可能是由於環氧酶被抑制，脂氧酶活性代償性升高，產生白三烯C₄、D₄增多所致。青黴素G可致過敏性哮喘，頭孢噻唑、鏈黴素、紅霉素等也可引起哮喘，但較青黴素少。乙醯半脫氨縣和中菌素氣霧由於局部剌激作用可引起支氣管痙攣。慢性阻塞性肺疾病人應用普萘洛爾，而引起猝死，故應忌用。

5．藥源性血液病血液成分和造血器官對藥物的作用較敏感，能引起血液病的藥物亦較多。據世界衛生組織的資料，藥源性血液病佔全部藥源性疾病患者的10％，其中以白細胞減少和粒細胞缺乏症之發病率最高。導致這種血液病佔全部藥源的藥物各有不同，有的藥物可致多種血液病，不同的藥物可通過不同機制致病，但一般不外免疫性和非免疫性兩方面。前者與用藥劑量無關，後者則與長期或大量用藥有關。各種血液病的病情及病程十分不同，部分病例病情較為嚴重，病死率較高。診斷主要依據用藥歷史、臨床表現、外物治療，有時難以確定致病藥物。關於治療，除及時停藥採取對症和支持療法外，必要時採取控制感染等綜合措施。

現將常見的藥源性血液病概如下：

（1）再生障礙貧血，本病的發生機制，一是通過可逆性的骨髓抑制而致病。即長期大量用藥，使骨髓內粒線體中蛋白質的合成受到抑制，鐵螯合酶活性降低，血紅素不能合成，導致骨髓內幼紅細胞生成障礙。骨髓的主要變化是成熟停滯。另一種機製為特異質笥或過敏性反應，這是伴有全血細胞減少的嚴重紅細胞再生障礙，病死率高。該機制可能與去氧核糖核酸（DNA）合成障礙或造血子細胞受損有關。

由於骨髓對血細胞再生功能障礙，血液中的三種有形成分（紅細胞、白細胞和血小板）均可減少，可分別導致貧血、感染和出血。骨髓檢查呈現紅細胞、粒細胞及巨核細胞系統的有核細胞顯著減少或缺乏。骨髓穿剌對本病確診十分重要。本病治療，要特別注意應用雄激素或同化激素（可首選康復龍、次為苯丙酸諾），以增加紅細胞數量。本病之預後可能與發病後患者的期限有關，有人認為若生存超過15個月，一般地說存活愈久，預後愈，甚至可完全恢復。另外，中性粒細胞減少和淋巴細胞增多的程度愈大，愈後愈差。中性粒細胞少於500／mm₃者，病死率顯著增加。嚴懲反覆感染或嚴重持續出血，也均為影響預後重要因素。

氯霉是引起再生障礙性貧血的代表藥物，可分為兩種類型：一類是由於大量給藥引起的，這種劑量依賴型不管是誰都能發生，先是紅細胞系統受損產生貧血，隨後出現白細胞和血小板減少。此型是可逆的，發生率為1／30000。一般認為發生的原因可能是由於氯黴素阻礙了骨髓幹細胞粒線體的蛋白合成。另一類型是特異反應，與劑量無關，儘管發生率低於1／60000，但為不可逆的，死亡率高。其原因可能是，由於遺傳素質或藥物阻礙了幹細胞的分裂成長。發生後訂採取對症治療，包括試用各種成分的輸血。給予抗生素，儘管這樣處理，5年內的死亡率是70％，部分治癒率是20％，完全治癒率是10％。

能引起再生障礙性貧血的藥物可多達數十種，較重的如氯黴素、鏈霉、氨苄青黴素、復方新諾明、磺胺類、阿斯匹林、保泰松、消炎痛、苯妥英鈉、三甲雙酮、阿的平、乙醯唑胺、甲磺丁脲、氯磺丙脲、氯丙嗪、奎尼丁、過氯酸甲、巰嘌呤、折消安、環磷醯胺、苯丙氯酸氮芥、長春新鹼、秋水仙鹼、氨甲喋呤、6-巰巰嘌呤、甲基多巴等。

（2）白細胞減少症和粒細胞缺乏症；白細胞減少症是外周血白細胞計數持續低於4000／mm³，粒細胞缺乏症是指外周血白細胞計數低於1000／mm³，而中性粒細胞絕對計數極度減少缺乏。導致這種疾病的藥物近百種其中主要為二十餘種，以氯丙嗪為代表為一些藥物，可通過幼粒細胞DNA的合成或對幼粒細胞DNA的損害，抑制幼粒細胞的分裂和增殖，使粒細胞生成障礙。氯甲喋呤等則可通過使粒細胞成熟障礙而致病。這兩方面均屬骨髓攝抑制機制，引起粒細胞核碎裂、溶解和骨髓幹細胞的損傷。以氨基比林為代表的些藥物，該藥是一種半抗原，在敏感者休丙能與白細胞蛋白結合成全抗原，剌激人體反應，引起粒細胞凝集而致病，此即免疫學機制。

白細胞減少病病情一般較輕，且呈慢性進行。外周血白細胞計數多介於2000－4000／mm³。骨髓象可呈增生活躍或增生低下等表現。及時停用致藥物，多可迅速恢復，顧後也較好。粒缺乏症特別是由於免疫機制而致大量粒細胞迅速破壞者，起病急劇，病情較重。本病外周血中性粒細胞絕對計數常低於200／mm³，骨髓表現十分不同。本病應與白細胞減少白血病及伴有粒細胞減少的傳染性細胞增多症相鑒別。一旦確診本病，即應及時停用致病藥物，並予以有效的抗感染治療，可大大縮短病程。近年認為，對嚴重的粒細胞缺乏症，尤其是對抗生素治療無反應的嚴重感染患者（此時往往並非由於抗生素選擇不當，而是因患者無中性粒細胞），應時輸入白細胞。有報導老年人應用氨苄青黴素可致粒細胞減少，而繼發感染造成死亡。

能引起白細胞減少或粒細胞缺乏的藥物和氯丙嗪、保泰松、消炎痛、磺胺類、鏈黴素、氯黴素、呋啁吐啶、利福平、雙氫克脲噻、氯噻酮、利尿酸、速尿、乙醯唑、苯海拉明、氮芥、苯丁酸氮芥、氯甲喋呤、6-巰嘌呤、氟脲嘧啶，環磷醯、白消安等。

3）血小板減少症；本病的發率僅次於白細胞減少或粒細胞缺乏症，其發病機理：①外周血板的破壞增加，這幾乎完全屬於學機制，通過免疫學機制而致病的常見藥物有奎尼丁、奎寧、金製劑、磺胺、氯噻嗪、氯喹、利福平；②骨髓巨核細胞中毒而致血小板生成減少，近來認為多數藥物可通過這種骨髓抑制的機制而致本病。有的藥物（磺胺等）可能兼有這兩種致病機制。

本病血象可呈典型血小板減少無其他異常。血小板減少的程度差別很大，尤其是由免疫機制致病者，血小板可低至10000－20000mm³或更少。骨髓巨核細胞數量不定，多數病例正常或增加。多數患者突然起病，表現為皮膚、粘膜出血及因出血而致的症状。女性患者可有月經過或子官出血，顱內出血小見，但病情嚴重。應注意本病與特發性血小板數量仍不恢復者（在無嚴重肝腎疾病時），即可排除藥源性血小板減少症。多數患者在停用致藥物後，血小板數量於1－2周內恢復正常，現血停止。對嚴重例，可用糖皮質激素改善出血症状，必要時輸入新鮮血或濃縮血小板。

引起血小板的藥物有：阿斯匹林、水楊酸鈉、安替比林、保泰松、消炎痛、噻嗪利尿劑，乙醯唑胺、速尿、磺胺類、氯黴素、鏈黴素、奎尼丁、洋地黃毒甙、肝素等。

（4）溶血性貧血

1）紅細胞生化異常性溶血性貧血：這是由於紅細胞酶天異常而致的疾患。有些人由於先天性地缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫(G-6-PD)，葡萄糖在紅細胞內的磷酸戊糖旁路代謝障礙，還原型谷巰基（－SH）的蛋白質和酶氧化而致溶血。致病的藥物有抗藥、磺胺、呋喃類及一些解熱鎮痛藥等。急性溶血起急劇，常於用藥後12至48小時內出現。由於紅細胞大量溶解，表現為黃疸、貧血及血紅蛋白尿等。典型病例多為自限性，故病程短，一般在數日內血紅蛋白尿即可消失。繼之黃疸消退。慢性容血病程緩慢，可持續數月至數年之久，主要為慢性貧血表現。應指出,對於一般不能解釋的急性溶血性貧血而抗人球蛋白試驗陰性患者，尤其是來自G-6-PD缺乏高發區（我國以長江以南較多尤以廣東多見）並接胺病藥物者，應考慮本病。對於疑似本病患者，應進行G-6-PD缺乏人群的普查及宣數孝工作。此外，有的氧化性藥物還可引起其他溶血性疾患，如伯氨喹啉可在谷胱甘肽合成酶缺乏者引起慢性球性形細胞性溶血，菸草酸可在谷胱甘肽酶缺乏者，引起非球形細胞性溶血。能引起本病的藥物有：奎寧、氯喹、伯［氨喹啉、阿的平、磺胺類、呋喃類、氯黴素、對氨水楊酸、非那西汀、安替比林、氨基比林、阿斯林、奎尼丁、苯肼、氨苯碸、二巰基丙醇等。

2）免疫性溶血性貧血：貧血多為輕度中度。較重者有網織紅細胞增多和血紅蛋白悄，甚至可引起急性腎功能衰竭。一般分為3型：

甲、自身免疫型：又稱甲基多巴型。藥物與紅細胞膜上的蛋白質結合，導致紅細胞自身抗體的形成，或因藥物作用於抗體形成器官，產生自身紅細胞抗體，多在用藥後3-6個月形成溶血發生於服藥3個月－4年間。此型貧血有自限傾向。

乙、青黴素型：青黴素的降解產物有很強的免疫原性。大劑理（每日1000萬u）應用時可牢固地紅細胞膜上，由抗藥物一紅細胞複合物抗體引起溶血。

丙、奎寧型：亦稱「無辜旁觀者」型，由奎寧等誘導機體產生直接抗藥物的抗體，藥物松地粘在紅細胞周圍，可能由於抗體一藥物複合物激活補體而引起血管內溶血。此種複合物易與紅細胞分離，分離後再與其他紅細胞結合。因此少量藥物在血管內可導致大量紅細胞破壞。此型溶血常突然發生，病情進展快而嚴重，腎功能衰竭多見。誘發免疫性溶性貧血的藥物見表38－7。

表38－7誘發免疫性貧血的藥物（據瘳錫：《臨床藥理學》91而頁）

（5）巨幼紅性貧血：近年認為，一些藥物可通過抑制DNA原生物合成，引起巨幼紅細胞的變化，進而導致本病。本病之外周血呈巨幼紅細胞性貧血血象。骨髓呈有核細胞增生活躍表現。出現巨幼紅細胞。臨床表現為貧血及消化、神經、精神障礙。及時停作和致病藥物，不少輕症病可獲緩解。對葉酸代謝障礙或維生素B₁₂吸收障礙者。應予補充之。常見藥物有：苯妥英鈉、去氧化巴比妥、巴比妥因、環絲氨酸、氨甲嘌呤、6-巰基嘌呤、6-巰嘌呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、環磷醯胺、保泰松、導眠能、對氨水楊酸、新黴素、呋喃旦啶、乙胺嘧啶，甲氧苄氨苄氨嘧啶等。

（6）其他血液疾病

1）血凝障礙：過量應用肝素、雙香豆素等抗凝劑，由抗凝作用增強，而導致血凝障礙性出血。水楊酸鹽、消炎痛、保泰松等與雙香豆素類聯用，亦可因凝作用增強而出血。

2）纖溶過度：大劑量應用鏈激酶或悄激酶等纖溶激活物，可因纖維蛋白溶解增強而致出血。

3）白血病：長期應用一些抗癌藥物、氯黴素、保泰松、氨基比林或放射性同位素（¹³¹I）等強引起白血。

藥源性疾病可扁及各系統，上述幾個重要器官藥源性疾病的敘述足以說明藥源性疾病的普遍性和嚴重性。因此，醫務人員要警惕各類藥物可能產生的藥源笥疾病，控制藥源性疾病的發生。

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