氯黴素

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氯黴素是一種由委內瑞拉鏈黴菌(Streptomyces venezuela)中分離提取的廣譜抗生素。對許多需氧革蘭氏陽性細菌革蘭氏陰性細菌、厭氧的擬桿菌立克次氏體衣原體及菌質體都有抑制作用,尤其對沙門氏菌屬流感桿菌擬桿菌屬等有良好的抗菌能力。氯黴素於1947年首次分離成功,次年開始用化學方法合成,當時被作為一種療效較好的抗生素用於治療傷寒立克次氏體病及其他感染性疾病,但不久即發現少數病人應用氯黴素後出現再生障礙性貧血。這是一種因藥物造成的病人骨髓造血功能障礙的嚴重併發症,因此該藥在臨床的廣泛應用受到限制。但自70年代以來,對氨苄青黴素耐藥的流感桿菌和脆弱擬桿菌引起的感染被認識並逐漸增多,臨床治療較困難,而氯黴素對這類感染有較好療效,所以氯黴素在臨床治療中的地位又有了新的評價,認為氯黴素雖有骨髓毒性,但只要合理使用仍是一種很有價值的抗生素。現在臨床上主要用於上述感染性疾病和傷寒的治療,但在應用中要嚴格掌握適應症,使用合理劑量,嚴密監測毒性,達到安全有效用藥的目的。

目錄

化學結構、理化性質及劑型

氯黴素的化學結構含有對硝基苯基丙二醇二氯乙醯胺三個部分,其抗菌活性主要與丙二醇有關。

氯黴素為白色至微黃色細針狀或片狀結晶,無臭,味極苦,難溶於水,易溶於乙醇丙酮,微溶於苯與石油醚。乾燥狀態下可保持抗菌活性5年以上,飽和水溶液在冰箱中或室溫避光條件下可保持活力數月,鹼性環境易破壞其抗菌活性,對熱很穩定。氯黴素琥珀酸酯的鈉鹽在水中溶解度大,宜作為注射製劑,其餘酯化物因除去苦味,可製成宜於兒童服用的混懸劑粉劑

抗菌範圍

氯黴素具有廣譜抗菌作用。在需氧革蘭氏陽性細菌中,對草綠色鏈球菌白喉桿菌炭疽桿菌金黃色葡萄球菌溶血性鏈球菌肺炎鏈球菌等均敏感,對D組鏈球菌則相對不敏感;在需氧革蘭氏陰性菌中,對流感桿菌、志賀氏菌屬百日咳桿菌淋球菌腦膜炎球菌均有良好抗菌作用,對沙門氏菌屬、大腸桿菌屬、奇異變形桿菌霍亂弧菌等亦敏感,而對粘質塞拉蒂(原譯沙雷)氏菌、腸桿菌屬、克雷伯氏肺炎桿菌則不甚敏感。許多厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、產氣莢膜桿菌、梭形桿菌屬、脆弱擬桿菌等均能被其抑制。此外,對大部分立克次氏體、衣原體和菌質體均有效,但對綠膿桿菌吲哚陽性變形桿菌、結核菌真菌病毒原蟲則均無抑制作用。氯黴素經過長期臨床應用,各類細菌可不同程度地對其產生耐藥性,但是耐藥的程度則是因地因時而異。耐藥性產生的主要機理是菌體內帶有耐藥遺傳基因質體介導產生了氯黴素乙醯轉換酶,使氯黴素中丙二醇基因的3-羥位乙醯化,氯黴素因此不能與細菌核糖體的 50S亞基結合而失去活性。這種耐藥遺傳基因還可通過結合或移位等方式傳遞給同屬或不同屬的敏感菌使其變為耐藥菌,不過,已獲得耐藥性的菌株,在停用藥物一段時間後,其耐藥性可以消失而重新變為敏感菌。

體內代謝

氯黴素在胃腸道吸收良好,口服後1~2小時在血中即可達最高濃度。藥物在體內容易進入心包液、胸液、關節腔液、眼房水及腦脊液。眼局部滴用可使房水內藥物達到有效抑菌濃度,故氯黴素常製成滴眼劑使用。正常腦脊液內的藥物濃度可達血濃度的40~65%,當腦脊液有炎症時其濃度可與血藥濃度近似。由於氯黴素的親脂性強,腦組織中的濃度可達血藥濃度的9倍,因此,氯黴素特別宜於治療細菌性腦膜炎腦膿腫

氯黴素進入人體後90%以上在肝內與葡萄糖醛酸結合形成代謝產物,此代謝產物無毒亦無抗菌活性,主要由腎臟腎小管分泌排出,當腎功能不良時,此代謝物在體內含量將增加,但因其無毒故不必減小氯黴素用量。體內具有抗菌活性的部分約為10%,此游離氯黴素經腎小球濾過排出,其含量雖不甚高,但其濃度仍超過敏感細菌的所需治療濃度,故可用於治療泌尿等感染。當有肝功能不良時,體內的游離藥物濃度可明顯增高,產生毒副作用的可能性亦顯著增大,故需嚴密監測血藥濃度並及時減小劑量。氯黴素的半衰期為1~4.5小時(平均3小時),嬰幼兒的半衰期較成年人長。蛋白結合率約為50~60%。氯黴素酯化物在體內水解不完全,個體間差異亦大,其血藥濃度一般較氯黴素低。氯黴素琥珀酸酯肌注給藥吸收不好,血藥濃度僅達口服的一半,故不宜採用肌注給藥。

毒副作用

主要有以下幾類:①血液系統。再生障礙性貧血是最嚴重的一種,多在用藥後2~8周發生,死亡率超過50%。表現為不可逆地全部血細胞減少,多因出血、感染等因素死亡。其發生與用藥劑量無固定關係,發病機理尚不清,可能與遺傳有關。另一種為中毒性骨髓抑制臨床表現貧血或伴有白細胞血小板減少。其發生與用藥劑量密切有關,當血藥濃度超過 25μg/ml時容易產生此併發症,但停藥後可恢復。其發病機理是骨髓細胞粒線體合成蛋白質的功能受到暫時抑制。②灰嬰症候群早產兒新生兒接受大劑量氯黴素後引起的一種全身循環衰竭,表現腹脹嘔吐皮膚蒼白紫紺、循環及呼吸障礙,常在發病數小時後死亡。其發病機理是早產兒或新生兒的肝臟葡萄糖醛酸的結合能力不足和腎小球濾過氯黴素的能力低下,使體內的游離氯黴素濃度顯著增高,直接抑制細胞粒線體的氧化磷酸化過程。③消化系統。常有輕微噁心、嘔吐、腹瀉納差等。④神經系統。少數病人可出現視神經炎或伴有周圍神經炎。極少病人有頭痛抑鬱精神障礙

臨床用藥

由於氯黴素可引起嚴重的毒副作用,故臨床僅用于敏感傷寒菌株引起的傷寒感染、流感桿菌感染、重症脆弱擬桿菌感染、腦膿腫、肺炎鏈球菌或腦膜炎球菌性腦膜炎同時對青黴素過敏的患者。應用時療程避免過長,既往有藥物引起血液學異常病史的病人應禁用。所有應用氯黴素治療的病人在開始治療時必須檢查白細胞、網織細胞與血小板,並每3~4天複查一次,若出現白細胞減少應立即停藥。嬰幼兒應用氯黴素應十分謹慎,除非無其他藥物替代而必須使用時方考慮,有條件時可進行血藥濃度監測。

甲碸黴素與氯黴素是同一類抗生素,僅是氯黴素苯環上的硝基為一甲碸基所取代,其抗菌譜與氯黴素相似。甲碸黴素主要從腎臟排泄,尿中活性濃度較氯黴素高,故腎功能不良時需減小劑量。雖然也有血液系統毒性,但均為可逆性變化,不出現再生障礙性貧血。有的國家認為其療效優於氯黴素,但中國認為療效並不優於氯黴素。   

生化作用

氯黴素類抗生素可作用於細菌核糖核蛋白體的50S亞基,而阻撓蛋白質的合成,屬抑菌廣譜抗生素。

細菌細胞的70S核糖體是合成蛋白質的主要細胞成分,它包括50S和30S兩個亞基。氯黴素通過可逆地與50S亞基結合,阻斷轉醯酶的作用,干擾帶有胺基酸的胺基醯-tRNA終端與50S亞基結合,從而使新肽鏈的形成受阻,抑制蛋白質合成。由於氯黴素還可與人體粒線體的70S結合,因而也可抑制人體粒線體的蛋白合成,對人體產生毒性。因為氯黴素對70S核糖體的結合是可逆的,故被認為是抑菌性抗生素,但在高藥物濃度時對某些細菌亦可產生殺菌作用,對流感桿菌甚至在較低濃度時即可產生殺菌作用。

氯黴素對革蘭陽性、陰性細菌均有抑制作用,且對後者的作用較強。其中對傷寒桿菌流感桿菌、副流感桿菌和百日咳桿菌的作用比其他抗生素強,對立克次體感染如斑疹傷寒也有效,但對革蘭陽性球菌的作用不及青黴素四環素抗菌作用機制是與核蛋白體50S亞基結合,抑制肽醯基轉移酶,從而抑制蛋白質合成。

各種細菌都能對氯黴素發生耐藥性,其中以大腸桿菌痢疾桿菌變形桿菌等較為多見,傷寒桿菌及葡萄球菌較少見。細菌對氯黴素產生耐藥性比較慢,可能是通過基因的逐步突變而產生的,但可自動消失。細菌也可以通過R因子的轉移而獲得耐藥性,獲得R因子的細菌能產生氯黴素乙醯轉移酶(acetyltransferase)使氯黴素滅活。  

作用機制

氯黴素自腸道上部吸收,一次口服1.0g後2小時左右血中藥物濃度可達到峰值(約10~13mg/L)。血漿t1/2平均為2.5小時,6~8小時後仍然維持有效血藥濃度。氯黴素廣泛分布於各組織和體液中,腦脊液中的濃度較其他抗生素為高。氯黴素的溶解和吸收均與製劑的顆粒大小及晶型有關。肌內注射吸收較慢,血濃度較低,僅為口服同劑量的50%~70%,但維持時間較長。注射用氯黴素為琥珀酸鈉鹽,水中溶解度大,在組織內水解產生氯黴素。

氯黴素在體內代謝大部分是與葡萄糖醛酸相結合,其原形藥及代謝物迅速經尿排出,口服量5%~15%的有效原形藥經腎小球過濾而排入尿中,並能達到有效抗菌濃度,可用於治療泌尿系統感染腎功能不良者使用時應減量。  

藥理性

為廣譜抑菌劑。通過脂溶性可彌散進入細菌細胞內,主要作用於細菌70s核糖體的50s亞基,抑制轉肽酶,使肽鏈的增長受阻,抑制了肽鏈的形成,從而阻止蛋白質的合成。高濃度時或對本品高度敏感的細菌也呈殺菌作用。

氯黴素一般對革蘭氏陰性菌作用較革蘭氏陽性菌強。敏感菌有腸桿菌科細菌(如大腸桿菌、產氣腸桿菌、克雷伯氏菌、沙門氏菌等)及炭疽桿菌肺炎球菌、鏈球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原體鉤端螺旋體立克次體也對本品敏感。本品對厭氧菌破傷風梭菌、產氣莢膜桿菌、放線菌乳酸桿菌、梭桿菌等也有相當作用。但對綠膿桿菌結核桿菌病毒真菌等均無效。

細菌對氯黴素有發展緩慢的耐藥性,主要產生乙醯轉移酶。通過質體傳遞而獲得。某些細菌的一些菌株(綠膿桿菌、變形桿菌、克雷伯菌等)也因改變了細菌胞壁通透性,使氯黴素不能進入菌體而耐藥

不良反應

主要不良反應是抑制骨髓造血機能。症状有二:一為可逆的各類血細胞減少,其中粒細胞首先下降,這一反應與劑量和療程有關。一旦發現,應及時停藥,可以恢復;二是不可逆的再生障礙性貧血,雖然少見,但死亡率高。此反應屬於變態反應與劑量療程無直接關係。可能與氯黴素抑制骨髓造血細胞內粒線體中的與細菌相同的70S核蛋白體有關。為了防止造血系統的毒性反應,應避免濫用,應用時應勤查血象,氯黴素也可產生胃腸道反應和二重感染。此外,少數患者可出現皮疹血管神經性水腫過敏反應,但都比較輕微。新生兒早產兒劑量過大可發生循環衰竭灰嬰症候群),這是由於他們的肝發育不全,排泄能力差,使氯黴素的代謝、解毒過程受限制,導致藥物在體內蓄積。因此,早產兒及出生兩周以下新生兒應避免使用。

注意事項

包括有氯黴素、甲碸黴素及無味氯黴素等。氯黴素為廣譜抗生素,由於其對血液系統的毒性較大,故已較少用。外用其滴眼劑防治眼部感染。注意:主要不良反應有粒細胞及血小板減少、再生障礙性貧血等。久用可致視神經炎共濟失調及二重感染等。有時有消化道反應。新生兒可致灰嬰症候群,故禁用。精神病人可致嚴重反應,故禁用。肌注易致嚴重反應。甲碸黴素抗菌譜與氯黴素相似,且不會出現再生障礙性貧血。但是腎功能不良時需減小劑量。兒童可服用無味氯黴素。  

藥物相互作用

配伍注意:本品注射劑,遇強鹼性及強酸性溶液,易被破壞失效。

(1)大環內酯類和林可黴素類抗生素的抗菌作用機理與氯黴素相似,可替代或阻止氯黴素與細菌核糖體的50s亞基相結合,故兩者同用可發生拮抗而不宜聯合應用。

(2)氯黴素是抑制細菌蛋白質合成的抑菌劑,對青黴素類殺菌劑的殺菌效果有干擾作用。應避免兩類藥物同用。

(3)氯黴素能拮抗維生素B6,使機體對B6的需要量增加,亦能拮抗維生素B12的造血作用。

(4)氯黴素對肝臟微粒體藥物代謝酶有抑制作用,能影響其他藥物的藥效,如顯著延長動物的戊巴比妥鈉麻醉時間等。

(5)本品與某些抑制骨髓的藥物如秋水仙鹼保泰松和青黴胺等同用,可增加毒性。  

應用注意

1.開始治療前應檢查血象(白細胞、分類及網織細胞計數),隨後每48小時再查一次,治療結束還要定期檢查血象,一旦出現異常,應立即停藥。

2.氯黴素治療時,對用口服降血糖藥的糖尿病患者或服抗凝血藥者,尤其是老年人,應分別檢測血糖及凝血酶原時間,以防藥效及毒性增強。

3.對肝腎功能不良,G-6PDH缺陷者、嬰兒、孕婦、乳婦應慎用。

4.用藥時間不宜過長,一般不超過二個月,能達到防止感染複發即可,避免重複療程。  

化學合成

氯黴素化學名為D-蘇式-(-)-N-[α-(羥基甲基)-β-羥基-對硝基苯乙基]-2,2-二氯乙醯胺,合成以對硝基苯乙酮為原料,溴化生成對硝基-α-溴代苯乙酮,與環六亞甲基四胺成鹽後,以鹽酸水解得對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽,用醋酐乙醯化,再與甲醛縮合,羥甲基化得對硝基-α-乙醯氨基-β-羥基苯丙酮,以異丙醇鋁還原得(±)蘇阿糖型-1-對硝基苯基-2-乙醯氨基丙二醇,鹽酸水解脫去乙醯基,以鹼中和得(±)蘇阿糖型-1-對硝基苯基-2-氨基丙二醇(氨基物),用誘導結晶法進行拆分,得D(-)-蘇阿糖型氨基物,最後進行二氯醯化即得。

參看

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