頭孢菌素類藥物

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頭孢菌素類抗生素(cephalosporins),分子中含有頭孢烯半合成抗生素。曾譯先鋒黴素。屬於β-內醯胺類抗生素,是β-內醯胺類抗生素中的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)的衍生物,因此它們具有相似的殺菌機制。作用機理同青黴素,也是抑制細菌細胞壁的生成而達到殺菌的目的。屬繁殖期殺菌藥。對細菌的選擇作用強,而對人幾乎沒有毒性,具有抗菌譜廣、抗菌作用強、耐青黴素酶過敏反應青黴素類少見等優點。所以是一類高效、低毒、臨床廣泛應用的重要抗生素。

頭孢菌素類抗生素按其發明年代的先後和抗菌性能的不同而分為一、二、三、四代。銷量最大的品種有頭孢曲松鈉頭孢唑啉鈉頭孢噻肟頭孢三嗪頭孢哌酮頭孢呋辛(酯)等。

目錄

發展歷史

頭孢菌素化合物最初是於1948年,由義大利科學家Giuseppe Brotzu從薩丁島排水溝中的頂頭孢提煉出來。他發現這些頂頭孢分泌出一些物質,可以有效抵抗引致傷寒傷寒桿菌。牛津大學成功提煉出對β內醘胺酶穩定的頭孢菌素C,但卻未有足夠的效力作臨床使用。頭孢菌素的核心是7-氨基頭孢烯酸(簡稱7-ACA)是從頭孢菌素C中衍生出來,並已證實與青黴素的核心(即6-氨基青黴烷酸,6-APA)相似。對7-ACA的旁鏈作出修改,得出一些非常有用的抗生素,而第一種的頭孢噻吩便是由禮來公司於1964年發行。

化學結構

頭孢菌素

頭孢菌素類和青黴素類同屬β -內醯胺抗生素,不同的是頭孢菌素類的母核是7-氨基頭孢烷酸(7-ACA),而青黴素的母核則是6-氨基青黴烷酸,這一結構上的差異使頭孢菌素能耐受青黴素酶。

理化性質

各種頭孢菌素均為頭孢烷酸的衍生物,其游離酸或取代酸都是有機酸,一般不溶於水,但其鉀鹽、鈉鹽則易溶於水,所以臨床應用的頭孢菌素類的注射劑型主要製成鈉鹽或鉀鹽。

頭孢烷酸含有不穩定的β-內醯胺環,在有水分子存在的條件下易被水解,鹼、酸和溫度升高均能促進水解。所以臨床應用的頭孢菌素注射劑型多製成固體劑型粉針劑

注射用頭孢菌素多製成鈉鹽和鉀鹽的乾燥結晶或粉末,密封於安瓿中。這種粉針安瓿劑在室溫下可保存2~3年,臨用前加入注射溶媒溶解後需及時使用。

口服用頭孢菌素類是一些化學穩定性稍高而且能耐受胃酸的品種,如頭孢氨苄頭孢羥氨苄等多製成游離酸的片劑或膠囊。   

主要特點

頭孢類藥物可分布於身體各個部位,因此各個組織器官發生感染,只要致病菌對頭孢敏感都可以選用它。它是一種殺菌劑,濃度足夠的話可以把細菌殺死,而不像四環素紅霉素氯黴素那些抑菌劑,常規劑量下主要起抑制細菌生長的作用。因此頭孢類藥物可以用於比較危重的感染。

優點一:頭孢菌素的抗菌譜比較廣,頭孢菌素無論是對部分革蘭氏陽性菌還是革蘭氏陰性菌都有較好的抗菌作用。(用革蘭氏染色液對細菌進行染色,細菌染成紫藍色的是陽性菌,染成殷紅色的是陰性菌)也就是說對臨床中各個科室如內科外科婦產科皮膚科多數常見的致病菌,頭孢菌素往往都有一定的抗菌活性,因此在臨床上應用甚廣。

優點二:細菌如果產生一些破壞某些抗菌藥物的酶,可對某些抗菌藥物產生耐藥,比如細菌對青黴素耐藥了,頭孢菌素則對細菌產生的這種酶大多數比較穩定,就能替代青黴素殺死細菌。頭孢菌素口服的品種相對來說也比較多。這是因為有不少品種口服進胃,人體的胃酸難以破壞它,藥效比較穩定。

優點三:和青黴素比,青黴素過敏反應發生率比較高,尤其是青黴素會引起過敏性休克而致命。頭孢菌素分子結構與青黴素有相似之處,也會產生過敏反應,但是發生過敏反應的比率要比青黴素低,產生過敏性休克的發生率則更低了。

由於以上的特點就決定頭孢菌素在臨床上有較高的實用價值。  

分類及藥理學特性

按抗菌作用的特點,一般將常用頭孢菌素分為四代。

第一代頭孢菌素 第二代頭孢菌素 第三代頭孢菌素 第四代頭孢菌素
抗菌譜 革蘭陽性(+++)革蘭陰性(-) 革蘭陽性(++)革蘭陰性(++)厭氧菌(+)銅綠假單胞菌(-) 革蘭陽性(+)革蘭陰性(+++)厭氧菌(++)銅綠假單胞菌(++) 革蘭陽性(+++)革蘭陰性(++++)厭氧菌(+)
常用注射藥 頭孢噻吩(先鋒1)、頭孢唑林(先鋒5)、頭孢拉定(先鋒6)、頭孢乙氰(先鋒7)、頭孢匹林(先鋒8)、頭孢硫脒(先鋒18)、頭孢西酮 頭孢呋辛頭孢孟多頭孢替安頭孢尼西頭孢雷特 頭孢噻肟頭孢唑肟頭孢曲松頭孢地嗪頭孢他定頭孢哌酮頭孢匹胺頭孢甲肟頭孢磺啶 頭孢匹羅頭孢吡肟頭孢利定
常用口服藥 頭孢氨苄(先鋒4)、頭孢拉定(先鋒6)、頭孢羥氨苄 頭孢呋辛酯頭孢克洛 頭孢克肟頭孢特侖酯頭孢他美酯頭孢布烯頭孢地尼頭孢泊肟酯頭孢妥侖匹脂

第一代頭孢菌素

參看:第一代頭孢菌素
較早開發,抗菌活性較強,抗菌譜較窄,抗革蘭氏陽性菌作用優於革蘭氏陰性菌。對金葡菌產生的β-內醯胺酶穩定,對陰性桿菌產生的β-內醯胺酶不穩定,仍能被許多革蘭氏陰性桿菌產生的β-內醯胺酶所破壞。以頭孢唑啉(原名先鋒 V號)為代表的第一代頭孢菌素兼備青黴素、耐酶青黴素和氨苄青黴素的三重特點。它們對金葡菌、鏈球菌(腸球菌除外)等革蘭氏陽性菌具有較強的活性,優於第二、三代頭孢菌素。

由於第一代頭孢菌素對革蘭氏陰性桿菌產生的 β-內醯胺酶穩定性較差,所以在抗革蘭氏陰性桿菌方面不及第二、三代頭孢菌素。它們僅對沙門氏菌屬痢疾桿菌有良好的抗菌作用。對大腸桿菌、克雷伯氏桿菌、枸櫞酸桿菌具有一定的抗菌作用。對吲哚陽性變形桿菌和產氣桿菌的作用較差。對塞拉蒂(原譯沙雷)氏菌、不動桿菌、綠膿桿菌和糞鏈球菌耐藥或無抗菌作用。

第一代頭孢菌素主要應用於革蘭氏陽性菌感染,治療革蘭氏陰性桿菌感染常需與氨基糖苷類抗生素聯合應用。

第一代頭孢菌素按給藥途徑可分為注射和口服兩類:①注射用頭孢菌素類。代謝型的頭孢噻吩(先鋒Ⅰ號)抗革蘭氏陽性菌作用較強,但在體內代謝快,所以半衰期較短(僅0.5小時),維持時間短。非代謝型注射用頭孢菌素頭孢噻啶(先鋒Ⅱ號)抗革蘭氏陽性菌最強。但由於腎毒性較大,已趨向淘汰;頭孢唑啉(先鋒V號)和頭孢拉定(先鋒Ⅵ號)是臨床上最常用的第一代注射用頭孢菌素。②口服頭孢菌素類。包括頭孢氨苄、頭孢拉定、頭孢羥氨苄、頭孢克羅,其抗菌作用強度依序漸增。

第二代頭孢菌素

參看:第二代頭孢菌素
除保留了第一代的對革蘭氏陽性菌的作用外,由於它們對革蘭氏陰性桿菌產生的β-內醯胺酶較第一代穩定,抗菌譜也較第一代廣,所以顯著地擴大和提高了對革蘭氏陰性桿菌作用。對革蘭氏陽性細菌,除對痢疾桿菌和沙門氏菌顯示較強的抗菌活性外,對大腸桿菌、肺炎桿菌的抗菌作用優於第一代頭孢菌素。它們對第一代頭孢菌素抗菌作用較差的變形桿菌和產氣桿菌亦有一定的抗菌活性,對不動桿菌的抗菌作用較差。對綠膿桿菌和糞鏈球菌均無抗菌活性。對金葡菌、腦膜炎球菌具有很強的抗菌活性,與第一代頭孢菌素相近。

第二代頭孢菌素按化學結構可分為兩小類,即醯胺型頭孢烯和頭黴素類。①醯胺型頭孢烯類。包括頭孢孟多頭孢替安和肟型的頭孢呋新。頭孢孟多抗革蘭氏陽性菌的活性較第一代的頭孢唑啉稍差,而抗革蘭氏陰性桿菌的作用優於第一代頭孢菌素。頭孢替安抗革蘭氏陽性菌的活性與頭孢孟多相似,而對革蘭氏陰性桿菌中的大腸桿菌、肺炎桿菌和奇異變形桿菌等的抗菌作用則優於頭孢孟多和頭胞西丁。頭孢呋新抗革蘭氏陽性菌的活性與頭孢孟多相似。由於在7-β位上有順式構型甲氧亞基(肟型)的結構,妨礙β-內醯胺酶分子接近β-內醯胺環,因而能耐受β-內醯胺酶水解。對葡萄球菌和某些革蘭氏陰性桿菌產生的β -內醯胺酶較頭孢孟多穩定。②頭黴素類。在第二代頭孢中有頭黴素類(甲氧基型頭孢)的頭孢美唑頭孢西丁頭孢替坦。由於它們在7-α 位上具有甲氧基,所以具有抗厭氧菌需氧菌的雙重廣譜特性,且對革蘭氏陰性菌產生的 β-內醯胺酶較穩定。外科婦產科以厭氧菌和需氧菌的混合感染較為多見,而頭黴素類藥物是值得選用的藥物。這些7-α 甲氧基型頭孢菌素對粘質塞拉蒂氏菌、吲哚陽性變形桿菌、耐β- 內醯胺類的革蘭氏陰性桿菌和厭氧如擬桿菌的活力均高於無 7-α甲氧基的同系物。與肟型頭孢菌素相比,甲氧基型頭孢菌素對頭孢菌素酶的水解具有較高的抵抗力,同時對此酶也有抑制活力。在頭黴素中頭孢美唑在抗菌譜和抗菌活力兩方面都優於頭孢西丁。

第三代頭孢菌素

參看:第三代頭孢菌素
對多種β-內醯胺酶穩定,對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有顯著的抗菌活性。與第一、二代相比,其抗菌譜更廣,抗菌活性更強。特別是對革蘭氏陰性桿菌產生的β-內醯胺酶穩定,所以對革蘭氏陰性桿菌的抗菌譜廣、抗菌作用強。有些品種對綠膿桿菌或脆弱擬桿菌亦有很好的抗菌作用。

它們除對痢疾桿菌、沙門氏桿菌有高度抗菌活性外,對大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌、產氣桿菌等均有顯著的抗菌作用。其抗菌活性均優於第一、二代頭孢菌素。它們對塞拉蒂氏菌也有很好的抗菌作用。第三代頭孢菌素對產酶和不產酶金葡菌一般是敏感或中敏。對金葡菌的抗菌活性雖不及第一、二代頭孢菌素為強,但仍屬有效範圍。它們對糞鏈球菌抗菌活性亦差。對腦膜炎球菌顯示了極為突出的抗菌活性。

第三代頭孢菌素按化學結構可分為三小類:①醯胺型頭孢烯類。包括氨噻肟型和哌嗪型兩類。氨噻肟型頭孢菌素包括頭孢噻肟頭孢唑肟頭孢三嗪頭孢他定等。由於有氨噻肟基,所以對β-內醯胺酶穩定。前四種抗菌譜廣,抗菌作用強,而頭孢他定由於有羧基,所以有較強抗綠膿桿菌作用,在頭孢菌素中,抗綠膿桿菌活性最強,其作用高於頭孢哌酮。頭孢三嗪是長效頭孢菌素。哌嗪型的頭孢哌酮抗菌譜廣,且具有抗綠膿桿菌作用,但對β-內醯胺酶的穩定性較氨噻肟型和甲氨基型弱。②頭黴素類。包括頭孢米諾和頭孢哌酮,兼具抗厭氧和需氧的雙重特性,與第二代頭孢的頭孢美唑相比其抗革蘭氏陰性菌的作用更強、抗菌譜更廣,但對金葡菌的活性較低。③氧頭黴素。亦屬頭黴素,拉他頭孢兼具抗厭氧和抗需氧菌的雙重廣譜作用,並對 β-內醯胺酶穩定,但有時有出血的不良反應,所以合成氟莫頭孢。與拉他頭孢相比,後者抗金葡菌的活性較低,而前者對各種細菌的活性都是高的,特別是對耐甲氧西林的金葡菌具有較高的活性。當然兩者抗綠膿桿菌的活性較低。

第四代頭孢菌素

參看:第四代頭孢菌素
本類有頭孢匹羅頭孢吡肟第四代頭孢菌素第三代頭孢菌素發展而來,其抗菌譜及適應證與第三代頭孢菌素類同,但與第三代頭孢菌素相比,它對β內醯胺酶具有更好的穩定性,對革蘭陽性球菌葡萄球菌屬、鏈球菌屬特別是其中的耐青黴素肺炎鏈球菌的殺菌活性較第三代頭孢菌素明顯增強,故其抗菌譜更廣。

頭孢匹羅頭孢吡肟對腸桿菌科細菌的抗菌活性要強於頭孢他啶,對銅綠假單胞菌的抗菌活性要優於頭孢噻肟但略低於頭孢他啶。目前臨床資料證明:在第四代頭孢菌素中以頭孢匹羅革蘭陽性球菌的抑菌作用最強。應該指出的是,第四代頭孢菌素厭氧菌甲氧西林耐藥的金葡菌作用仍不理想。第四代頭孢菌素目前臨床尚可用於第三代頭孢菌素耐藥而對其敏感的產氣腸桿菌陰溝腸桿菌、沙門菌屬等細菌感染,亦可用於中性粒細胞缺乏伴發熱患者的經驗治療等。

作用機理

與青黴素相似。早期認為唯一的作用是抑制轉肽酶而干擾細菌細胞壁質的合成。現已證明,β-內醯胺化合物還可與某些蛋白質(β-內醯胺結合蛋白)結合,這些蛋白質的本質可能是細胞膜上的一些酶。由此改變細菌細胞膜的通透性,抑制蛋白質合成,並釋放自溶素,因此有溶菌作用,或使之不分裂而成長纖維狀。

作用與用途

本類抗生素為廣譜抗生素,抗菌譜較青黴素G廣,對金葡菌、化膿性鏈球菌、肺炎雙球菌白喉桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌和流感桿菌等有效。

臨床上主要用於耐藥金葡菌及一些革蘭氏陰性桿菌引起的嚴重感染,如肺部感染尿路感染敗血症腦膜炎心內膜炎等。

頭孢菌素一般不作首選藥,因為對敏感細菌其抗菌活性常不及青黴素等。對於耐青黴素的細菌,由於本類抗生素價格昂貴,常可採用紅霉素氯黴素等代替。

不良反應

過敏反應是最常見的不良反應。可見皮疹蕁麻疹藥疹嗜酸性白細胞增多等。偶爾發生過敏性休克。因為其母核與青黴素不同,因此其抗原性亦有差異。

使用注意事項

合理使用頭孢菌素應注意的事項如下。

(1) 頭孢菌素僅僅對細菌感染有治療作用,對病毒支原體衣原體真菌(黴菌)等引起的感染無治療作用。只有當臨床確診為細菌感染,如血液白細胞明顯增多伴中性粒細胞比值升高,應用頭孢菌素才能發揮治療作用。

(2) 不同的頭孢菌素的抗菌作用範圍不同。按抗菌作用的特點臨床上將頭孢菌素分為四代。第一代主要用於治療革蘭染色呈陽性的球狀細菌感染,臨床常用頭孢唑啉,又稱先鋒黴素V;第三代主要用於治療革蘭染色呈陽性的桿菌感染,臨床應用的品種較多,如頭孢三嗪,又稱菌必治;第二代的抗菌譜較廣,臨床主要用於外科感染的預防;第四代抗菌譜廣,對耐藥菌的抗菌作用增強,臨床多用於重症細菌感染。

(3) 第三代頭孢菌素是在醫院內應用最多的頭孢菌素,根據其殺滅革蘭陰性桿菌的特點分為兩類。一類以殺滅腸桿菌科細菌如大腸桿菌變形桿菌、克雷伯桿菌為主,亦有殺滅革蘭陽性菌的作用,常用的有頭孢三嗪(頭孢曲松,又稱為菌必治)、頭孢噻肟、頭孢地嗪等;另一類以殺滅銅綠假單胞菌(又稱綠膿桿菌)為主,亦包括其他革蘭陰性桿菌,常用的有頭孢哌酮和頭孢他啶。

(4) 頭孢菌素根據其代謝排泄途徑分為肝腸排泄和腎臟排泄藥物。例如臨床常用的頭孢哌酮經肝腸排泄,對膽道和腸道細菌感染治療作用明顯;頭孢他啶經腎臟尿液排泄,對尿路細菌感染治療作用較強 。經肝腸排泄的藥物對肝功能有影響,肝功能異常和膽道阻塞時不宜使用;肝腸排泄的藥物影響腸道正常細菌的生存,常導致維生素B和K的吸收減少和腸道菌群紊亂而引起腹瀉,用藥時應注意預防。經腎臟排泄的藥物對腎臟有一定的損傷,尤其以第一代頭孢菌素為明顯,腎功能不全時就慎用或減量使用;同時應避免與其他影響腎臟的藥物如呋噻咪等同時使用。頭孢三嗪同時經肝臟和腎臟雙途徑排泄,臨床用藥的安全性較高。

(5)青黴素與頭孢菌素有部分交叉過敏反應。有青黴素過敏性休克病史者禁用頭孢菌素;青黴素皮試陽性或僅有皮疹者,可用頭孢唑林或所用品種的頭孢菌素,加生理鹽水配製成500μg/ml濃度的皮試液,取0.1ml作皮試,皮試陰性者可在臨床監護下使用頭孢菌素。

(6)兩種品種的頭孢菌素不宜同時使用,亦不宜與青黴素合用。同類藥物的合用可造成毒副作用增加。多種細菌混合感染時可選用抗菌譜較廣的頭孢菌素;與其他抗菌藥物同用時應分別給藥,注意避免與氨基糖類藥物混合或同時注射。

(7) 細菌對頭孢菌素產生耐藥性主要與細菌產生的能水解頭孢菌素的β內醯胺酶有關。聯合使用抑制β內醯胺酶的藥物,如舒巴坦三唑巴坦克拉維酸,可提高臨床療效。

(8)按藥典要求的時間、劑量和療程使用頭孢菌素藥物。多數頭孢菌素的靜脈用藥為每12小時給藥1次,每日用藥量一般為4g。頭孢三嗪因藥物半減期較長,可每日1次給藥。頭孢菌素抗感染的療程一般主5~14天,用藥療程過長易導致藥物的毒副作用增加和細菌產生耐藥。注射用頭孢菌素配藥時應注意溶解後儘快使用,配好的藥液室溫下放置不宜超過5小時,冰箱4℃保存不宜超過12-24小時。配置藥液多為1%-2%的濃度,常用2g藥粉加入生理鹽水或5%葡萄糖液100ml,於1-2小時輸完,避免因藥液濃度過高對靜脈血管刺激和藥液過多滴注時間過長致藥效降低。  

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