磺胺類抗菌藥物

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磺胺類抗菌藥物(Sulfonamides, SAs)是指具有對氨基苯磺醯胺結構的一類藥物的總稱,是一類用於預防和治療細菌感染性疾病化學治療藥物。磺胺藥是現代醫學中常用的一類抗菌藥物,具有抗菌譜廣、可以口服、吸收較迅速,有的(如磺胺嘧啶,SD)能通過血腦屏障滲入腦脊液、較為穩定、不易變質等優點。

磺胺類藥物種類可達數千種,其中應用較廣並具有一定療效的就有幾十種。

目錄

歷史沿革

磺胺早在 1908年就作為偶氮染料的中間體合成出來。1932年,德國科學家K.米奇合成了紅色偶氮化合物百浪多息;1932~1935年,G.多馬克發現它對實驗動物的某些細菌性感染有良好的治療作用。這一划時代的發現於1935年發表以後,轟動了全世界的醫藥界。1939年多馬克因為百浪多息的開發而獲得諾貝爾生理學和醫學獎。不久,法國科學家的研究闡明了百浪多息的抑菌作用,乃是由於它在動物體內經過代謝而生成的磺胺所致。為了擴大磺胺抗菌譜和增強其抗菌活性,歐美各國的科學家對其結構進行了多方面的改造,合成了數以千計的磺胺化合物(據1945年統計,達5000多種),從中篩選出30多種療效好而毒性較低的磺胺藥,例如:百浪多息、磺胺吡啶(SP)、磺胺嘧啶(SD)、酞醯磺胺噻唑(PST)、磺胺噻唑 (ST)、磺胺脒(SG)、磺胺異噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)。

青黴素和其他抗生素相繼出現後,由於他們具有更高的抗菌作用,磺胺藥的應用受到影響,但磺胺藥具有性質穩定、易於組織生產、價格低廉、服用方便等優點,在抗菌藥物中始終佔有重要的地位。

1956年第一個每日只服一次的長效磺胺──磺胺甲氧嗪(3-磺胺-6-甲氧噠嗪)的出現,使磺胺藥的應用有了新的發展。以後,又出現一些每日服二次的中效磺胺,如磺胺甲基異噁唑,即新諾明(SMZ),並闡明了磺胺嘧啶的中效性質。此外,還發現兩個超長效品種:2-磺胺-3-甲氧吡嗪(可每2~3天服用一次),2-磺胺-5,6-二甲氧嘧啶(每周服一次,故稱周效磺胺)。60年代,發現了抗菌增效劑甲氧苄氨嘧啶(TMP),可增強磺胺藥的抑菌作用達數倍至數十倍,並擴大抗菌範圍,使磺胺藥的醫療地位又得到了加強。現在臨床上應用最廣的有磺胺嘧啶雙嘧啶(SD+TMP)、磺胺甲基異噁唑復方新諾明(SMZ+TMP)以及磺胺二甲嘧啶等產品。

此外,磺胺藥臨床應用中,發現有些品種具抑制碳酸酐酶的作用,有的則有降血糖副作用。經過系統的化合物合成與篩選,終於發展以雙氫克尿噻為代表的磺胺類利尿藥和以甲苯磺丁脲為代表的磺胺類口服降血糖藥。

磺胺藥結構

一類具有抑菌活性的化學合成藥,為對氨基苯磺醯胺(簡稱磺胺)的衍生物

磺胺藥


式中R′一般為氫,個別產品為酞醯基或丁二酸單醯基;R″通常為雜環基,如噻唑、嘧啶吡嗪、噠嗪、噁唑和異噁唑等。磺胺藥對細菌主要是抑制其繁殖,一般無殺菌作用。 

抑菌機理

磺胺藥是抑菌藥,它通過干擾細菌葉酸代謝而抑制細菌的生長繁殖。與人和哺乳動物細胞不同,對磺胺藥敏感的細菌不能直接利用周圍環境中的葉酸,只能利用對氨苯甲酸(PABA)和二氫蝶啶,在細菌體內經二氫葉酸合成酶的催化合成二氫葉酸,再經二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸。四氫葉酸的活化型是一碳單位的傳遞體,在嘌呤嘧啶核苷酸形成過程中起著重要的傳遞作用。磺胺藥的結構和對氨苯甲酸相似,因而可與對氨苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶,障礙二氫葉酸的合成,從而影響核酸的生成,抑制細菌生長繁殖。

磺胺藥分類

可分為三類:

1.全身感染磺胺 本類藥物口服後均可吸收,但其血藥濃度持續時間不同。按其t1/2可分為短效磺胺(t1/2約6小時)、中效磺胺(t1/2接近12小時)和長效磺胺(t1/2超過24小時)三類。目前臨床上應用的主要是中效磺胺,常用磺胺甲噁唑(SMZ)和磺胺嘧啶(SD)兩種。其他均已少用。

2.腸道磺胺 本類磺胺口服後吸收甚少,主要在腸道中起制菌作用,有磺胺眯(SG)、琥磺噻唑(SST)、酞磺噻唑(PST)、酞磺醋胺息拉米,PSA)等。

3.外用磺胺 主要有磺胺醋醯鈉(SA:SC-Na)、甲磺滅膿(SML)、磺胺嘧啶銀(SD-Ag)等。  

性狀

磺胺類藥物一般為白色或微黃色結晶性粉末,遇光易變質,色漸變深,大多數本類藥物在水中溶解度極低,較易溶於稀鹼,但形成鈉鹽後則易溶於水,其水溶液呈強鹼性。 

抗藥性

細菌與藥物反覆接觸後,對藥物的敏感性下降甚至消失。細菌對磺胺類藥物易產生抗藥性,尤其在用量或療程不足時更易出現。產生抗藥性的原因,可能是細菌改變代謝途徑,如產生較多二氫葉酸合成酶,或能直接利用環境中的葉酸,腸道菌叢常通過R因子的轉移而傳播。當與抗菌增效劑合用時,可減少或延緩抗藥性發生。細菌對各類磺胺藥物之間有交叉抗藥性,即細菌對某一磺胺藥產生耐藥後,對另一種磺胺藥也無效。但與其他抗菌藥間無交叉抗藥現象。

吸收、分布、代謝、排泄

因磺胺藥的作用是抑菌而不是殺菌,故要保證磺胺類藥物的抗菌作用,必須在一段足夠長的時間內維持有效的血藥濃度

口服磺胺藥主要在小腸吸收,血藥濃度在4~6小時內達到高峰。藥物吸收後分布於全身各組織中,以血、肝、腎含量最高。多數磺胺藥能透入腦脊液中。藥物吸收入血後有相當一部分與血漿蛋白結合,結合後的磺胺藥暫時失去抗菌作用,不能透入到腦脊液中,不被肝代謝,不被腎排泄。但結合比較疏鬆,時有小量釋放,故不影響藥效。長效磺胺血漿蛋白結合率高,所以在體內維持時間長。磺胺藥還能透入腦膜積液和其他積液,以及通過胎盤進入胎循環,故孕婦用磺胺治療應慎重。

磺胺藥主要在肝內代謝,部分與葡萄糖醛酸結合而失效,部分經過乙醯化形成乙醯化磺胺而失效。磺胺乙醯化後,溶解度降低,特別在酸性尿中溶解度更小,易在尿中析出結晶,而損害腎臟。各種磺胺藥的乙醯化程度不同。

磺胺藥(難吸收的除外)的主要排泄器官是腎臟。以原型和乙醯化磺胺以及少量葡萄糖醛酸結合物從尿中排出。部分自膽汁和腸排出,經肝腸循環再吸收。

毒性反應

難吸收的磺胺藥物極少引起不良反應。易吸收的不良反應發生率約佔 5%。①過敏反應。最常見為皮疹、藥熱。一般在用藥後5~9天發生,特別多見於兒童。磺胺藥之間有交叉過敏,因此當病人對某一磺胺藥產生過敏後,換用其他磺胺藥是不安全的。一旦發生過敏反應,應立即停藥。長效類磺胺藥由於與血漿蛋白結合率高,停藥數天血中仍有藥物存在,故危險性很大。②腎臟損害。由於乙醯化磺胺溶解度低,尤其在尿液偏酸時,易在腎小管中析出結晶,引起血尿尿痛尿閉等症状。為預防此毒性反應的發生,可採取下述措施來預防:加服碳酸氫鹽或檸檬酸鹽使尿液鹼化,增加排出物的溶解度;大量飲水,增加尿量,也可降低排出物的濃度;老人和腎功能不良者應慎用。③造血系統的影響。磺胺藥能抑制骨髓白細胞形成,引起白細胞減少症。偶見粒細胞缺乏,停藥後可恢復。長期應用磺胺藥治療應檢查血象。對先天缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶者可引起溶血性貧血。磺胺藥可通過母體進入胎兒循環,與游離膽紅素競爭血漿蛋白結合部位,使游離膽紅素濃度升高,引起核黃疸。對孕婦、新生兒尤其早產兒不宜使用。④中樞神經系統胃腸道反應。多由於磺胺達到足量所致。   

各種磺胺藥特點

用於全身性感染的磺胺藥

口服易吸收的磺胺藥,可用於治療全身感染,根據血漿t1/2長短將藥物分為三類:短效類(<10小時)、中效類(10~24小時)和長效類(>24小時)。短效和中效磺胺藥抗菌力強,血中或其他體液中濃度高,臨床最為常用;長效磺胺藥抗菌力弱,血藥濃度低,且過敏反應多見,許多國家已淘汰不用。

磺胺異惡唑(sulfafurazole,sulfisoxazole,SIZ)又名磺胺二甲異惡唑/磺胺異氧唑/淨尿磺/菌得清,是短效磺胺藥,血漿t1/2為5~7小時,乙醯化率較低。尿中濃度最高,可達1000~2000mg/L,適於治療尿路感染。在尿中不易析出結晶。每日需服藥4次,消化道反應多見。

磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)中效磺胺藥,口服易吸收,給藥後3~4小時,血藥濃度達峰值,血漿t1/2為10~13小時。抗菌力強,血漿蛋白結合率最低約25%,易透過血腦屏障腦脊液濃度可達血漿濃度的40%~80%。是治療流行性腦脊髓膜炎的首選藥物,也適用於治療尿路感染。但在尿中易析出結晶,需注意對腎的損害。

磺胺甲惡唑(sulfamethoxazole,sinomin,SMZ)又名新諾明,是中效磺胺藥,血漿t1/2為10~12小時。抗菌作用與SIZ相似。蛋白結合率較高(60%~80%),腦脊液濃度不及SD,尿中濃度雖低於SIZ但與SD接近,故也適用於治療尿路感染。在酸性尿液中可析出結晶而損害腎,需注意鹼化尿液。

磺胺對甲氧嘧啶(sulfamethoxydiazine,SMD)是長效磺胺藥,血漿t1/2為30~40小時。抗菌力較弱。在體內維持時間較長,可每日服藥一次。乙醯化率低,尿中溶解度高,不易析出結晶。

磺胺多辛(sulfadoxine,SDM′)又名周效磺胺;是長效磺胺藥,血漿t1/2為150~200小時。在體內維持時間最長,可每3~7日服藥一次。抗菌力較弱,適於輕症感染及預防鏈球菌感染,對瘧疾等也有效。

用於腸道感染的磺胺藥

柳氮磺吡啶(sulfasalazine,salicylazosulfapyridine)口服吸收較少,對結締組織有特殊的親和力並從腸壁結締組織中釋放出磺胺吡啶而起抗菌、抗炎和免疫抑制作用。適於治療非特異性結腸炎,長期服用可防止發作。由於療程長,易發生噁心嘔吐皮疹及藥熱等反應。

外用磺胺藥

磺胺嘧啶銀(sulfadiazine silver)能發揮SD及硝酸銀兩者的抗菌作用,抗菌譜廣,對綠膿桿菌抑制作用強大,尚有收斂作用,能促進創面的癒合,適用於二度或三度燒傷

磺胺米隆(sulfamylon,SML)又名甲磺滅膿,是對位氨甲基磺胺藥物,因此其抗菌作用不受膿液和壞死組織的影響。對綠膿桿菌、金葡菌破傷風桿菌有效。能迅速滲入創面及焦痂中,並能促進創面上皮生長癒合及提高植皮成活率。適用於燒傷和大面積創傷後感染。

磺胺醋醯(sulfacetamide,SA)其鈉鹽水溶液(15%~30%)接近中性,局部應用幾乎無刺激性,穿透力強。用於治療沙眼結膜炎角膜炎等。

臨床應用

全身感染性疾病:如敗血症,應選用腸道易吸收的藥物,如復方新諾明磺胺嘧啶等。腸道感染:如腸炎腹瀉病,應選用腸道不易吸收的藥物,如磺胺脒等。局部感染:如燒傷等,應選用外用磺胺藥物。寄生蟲感染,如球蟲、住白細胞原蟲感染,應用磺胺二甲嘧啶磺胺喹惡啉

1. 全身應用的磺胺類藥:本類藥物適用於大腸埃希菌等敏感腸桿菌科細菌引起的急性單純性尿路感染;敏感流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌和其他鏈球菌所致的中耳炎腦膜炎奈瑟球菌所致的腦膜炎。

復方磺胺甲噁唑可治療肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌所致的呼吸道感染,流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和其他鏈球菌所致的急性中耳炎,大腸埃希菌等敏感株引起的反覆發作性、複雜性尿路感染傷寒和其他沙門菌屬感染,卡氏肺孢菌肺炎,以及星形奴卡菌病。復方磺胺嘧啶亦可作為腦膜炎奈瑟球菌腦膜炎的預防用藥。磺胺林甲氧苄啶合用對間日瘧及惡性瘧原蟲(包括對氯喹耐藥者)有效。磺胺多辛乙胺嘧啶抗瘧藥聯合可用於氯喹耐藥蟲株所致瘧疾的治療和預防。

磺胺類藥不宜用於A組溶血性鏈球菌所致扁桃體炎咽炎以及立克次體病支原體感染的治療。

2. 局部應用磺胺類藥:磺胺嘧啶銀主要用於預防或治療Ⅱ、Ⅲ度燒傷繼發創面細菌感染,如腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌金葡菌、腸球菌屬等引起的創面感染。醋酸磺胺米隆適用於燒傷或大面積創傷後的銅綠假單胞菌感染磺胺醋醯鈉則用於治療結膜炎沙眼等。柳氮磺吡啶口服不易吸收,主要用於治療潰瘍性結腸炎

生產

磺胺藥的生產一般都以乙醯苯胺退熱冰)為起始原料,經氯磺酸氯磺化(見磺化得對乙醯氨基苯磺醯氯。對乙醯氨基苯磺醯氯經氨水胺化、鹼液水解和鹽酸中和便得磺胺(SN)。磺胺與硝酸胍、純鹼熔融,處理後得磺胺脒。磺胺和磺胺脒曾是磺胺藥常用品種,現在它們和對乙醯氨基苯磺醯氯都只作為磺胺藥生產的中間體。磺胺嘧啶和磺胺甲基異唑的生產方法不同。①磺胺嘧啶:在N,N′- 二甲基甲醯胺中,依次加入三氯化磷和乙烯基乙醚進行加成反應,所得加成物與磺胺脒在甲醇鈉中進行環合反應,即得磺胺嘧啶鈉鹽,再經酸析和精製便得成品。②磺胺甲基異唑:草酸二乙酯與丙酮在甲醇鈉作用下縮合成為乙醯丙酮酸乙酯,與鹽酸羥胺進行環合,便得5-甲基異唑-3-甲酸乙酯。經氨水胺解和次氯酸鈉霍夫曼降解,便得 3-氨基-5-甲基異唑。後者與對乙醯氨基苯磺醯氯在縛酸劑作用下縮合,便得乙醯化物,最後經鹼液水解、酸析和精製便得成品。 

主要磺胺類藥物

名稱 外文名 縮寫
磺胺甲氧基噠嗪 Sulfamethoxypyridazine SMP
柳氮磺吡啶 Sulfasalazine SASP
磺胺嘧啶 Sulfadiazine SD
磺胺間二甲氧嘧啶 Sulfadimethoxine SDM
磺胺鄰二甲氧嘧啶 Sulfadoxine SDM′
磺胺嘧啶鈉 Sulfadiazine Sodium SD-Na
磺胺異惡唑 Sulfafurazole SIZ
磺胺二甲基嘧啶 Sulfadimidine SM2
磺胺二甲異嘧啶 Sulfisomidine SM2′
磺胺二甲基嘧啶鈉 Sulfamethazine Sodium SM2-Na
磺胺對甲氧嘧啶 Sulfamethoxydiazine;Sulfaneter SMD
磺胺間甲氧嘧啶 Sulfamonomethoxine SMM
磺胺甲氧噠嗪 Sulfamethoxypyridazine SMP
磺胺甲氧噠嗪鈉 Sulfamethoxypyridazine Sodium SMP-Na
磺胺甲氧吡嗪 Sulfamethoxypyrazine SMPZ
磺胺甲惡唑 Sulfamethoxazole SMZ
磺胺氯噠嗪 Sulfachlorpyridazine SPD
磺胺氯達嗪鈉 Sulfachlorpyridazine Sodium SPDZ
磺胺苯吡唑 Sulfaphenazole SPP
磺胺氯吡嗪鈉 Sulfachloropyrazine Sodium SPZ
磺胺喹惡啉 Sulfaquinoxaline SQ
磺胺喹惡啉鈉 Sulfaquinoxaline Sodium SQ-Na
磺胺噻唑 Sulfathiazole ST

磺胺類藥使用原則

在日常生活中,許多疾病是由於感染了致病細菌才引起的。磺胺藥物以其抗菌譜廣,使用方便,性質穩定,價格低廉,在臨床治療方面佔據著十分重要的地位。

但是,這類藥物的不良反應還是比較多的。它可能導致過敏反應,使患者出現藥物熱皮疹,嚴重者可發生多形性紅斑剝脫性皮炎等。還可能使患者出現骨髓抑制血小板減少白細胞下降,導致血紅蛋白尿溶血性貧血再生障礙性貧血,嚴重者可致死;另外,還可能導致患者肝臟腎臟損害;以及噁心嘔吐消化道不適症状。少數患者用藥後會出現頭暈頭痛乏力,萎靡和失眠等精神症状。因此,建議在應用磺胺藥物時應當注意以下的一些7條原則:

1、必須嚴格掌握用藥的適應症禁忌症,有磺胺藥物過敏者,巨幼細胞貧血患者應禁止使用。孕婦,哺乳期婦女應當避免使用。不足2個月的嬰兒也屬於絕對禁用範圍。老年患者應當避免使用,如確有指征,則須權衡利弊後應用;

2、使用磺胺藥物首劑應加倍,以達到迅速抑菌的目的,然後使用維持量(即正常量),待症状消失後,最後給予2—3次最小量。以保持較長時間的藥效,防止細菌反彈。用藥期間切記不可任意加大用藥劑量,增加用藥次數或延長療程,以防藥物蓄積中毒

3、用藥期間,還應當嚴密監測患者的血像和尿液情況;定期檢查肝、腎功能;必要時可測定患者的血藥濃度,避免藥物不良反應的發生。並且叮囑患者多喝水,保持高尿流量,服用磺胺藥物一周以上者,應定期檢查尿液,以減少結晶尿發生的可能性,必要時可服碳酸氫鈉鹼化尿液;

4、磺胺藥物可抑制B族維生素在腸內的合成,所以,使用磺胺藥物一周以上者,應當同時給予維生素B以預防其缺乏;

5、由於磺胺藥物可使少數病人出現頭暈、頭痛、乏力、萎靡和失眠等精神症状,因此,在用藥期間,不應從事高空作業和駕駛;

6、磺胺藥鏈球菌之類的細菌雖然有很好的療效,可是對另外一些細菌卻又無能為力。而且,一些原來能夠制服的細菌過了一段時間以後很快就會產生耐藥性,一旦耐藥性產生,所有的磺胺藥都會失效,這時要迅速更換使用其它抗菌藥物

7、磺胺藥也常與抗生素配伍應用。嚴重的全身感染應首選抗生素,磺胺藥只能作為次選藥;磺胺藥特別是復方增效磺胺製劑,不能與多種藥物如青黴素四環素類、碳酸氫鈉、氯化鈣氯丙嗪維生素C維生素B1、復方氯化鈉溶液等配伍,須單獨使用。

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