托伐普坦

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托伐普坦片(Tolvaptan Tablets,商品名:Samsca),特異性拮抗精氨酸加壓素,用於治療高容或等容性低鈉血症心力衰竭肝硬化抗利尿激素分泌異常症候群。由日本大冢製藥公司生產。2013年9月日本衛生當局批准托伐普坦用於治療肝源性水腫,使得肝硬化腹水治療領域又多了一個新武器。托伐普坦已在全球40個國家和地區獲得批准,包括美國、歐盟、日本和中國。托伐普坦主要作用為拮抗血管加壓素的V2受體,抑制腎小管對水的重吸收,因此有很強清除自由水的利尿效果。所以托伐普坦也算是新一代的利尿劑。傳統的利尿劑有螺內酯呋塞米氫氯噻嗪等。

目錄

藥理毒理

托伐普坦是一種血管加壓素V2受體拮抗藥(非肽類AVP2受體拮抗劑),可以升高血漿中鈉離子濃度,幫助多餘的水分從尿液排出,跟以往的利尿劑不一樣,托伐普坦只是排水,不排鈉,所以特別適合用於伴有低鈉血症心力衰竭患者。增強腎臟處理水的能力。多囊腎細胞內環磷酸腺苷(cAMP)積聚,其通過刺激囊液分泌和內襯細胞增生促進囊腫生長。托伐普坦是V2型加壓素受體拮抗劑,可抑制cAMP生成和聚積。在多種PKD動物模型研究中,托伐普坦顯示出良好療效。

托伐普坦的利尿效果顯著

日本在肝硬化水腫患者的III期臨床試驗結果顯示,托伐普坦在降低體重、減少腹水量、改善下肢水腫方面均優於安慰劑。試驗中,對傳統利尿劑反應不佳的肝硬化水腫患者被隨機分配入兩組;一組在傳統治療基礎上,加用托伐普坦7.5 mg/d,另一組加用安慰劑,連用7 d。在整個過程中傳統利尿劑的應用劑量保持固定。此外,雖然與基線值相比,托伐普坦顯著提高血清鈉濃度,但是整個試驗中並未發生高鈉血症

合理應用新一代利尿劑

螺內酯呋塞米分別於1957年和1966年問世,這對於心、腎和肝性水腫等患者的治療無疑具有里程碑的意義。48年後的今天,一個強效排水的全新藥物托伐普坦問世,非常值得慶賀。

托伐普坦臨床前安全性試驗,包括單次和重複毒性、遺傳毒性、致癌性、生殖和發育毒性、抗原性、免疫性和光毒性等實驗,動物中樞神經系統、自主神經系統、呼吸和心血管系統以及消化系統的影響均表明安全。實驗劑量遠高於人類應用,達到1~2 g/kg,仍未探測到半數致死量。單劑量達2 g/kg時,無大鼠和小獵犬死亡,表明安全性良好。

不良反應

2013年,美國食品與藥物管理局(FDA)發表聲明稱,醫務人員應警惕托伐普坦(Samsca)與明顯的肝損害相關。

在一項為期3年共納入1400例常染色體顯性多囊性腎病(ADPKD)患者的雙盲、安慰劑對照試驗及其開放標籤延伸試驗中,3例應用托伐普坦治療的患者伴隨血清谷丙轉氨酶(ALT)水平明顯升高,血清總膽紅素水平也出現具有臨床意義的顯著性升高。試驗中,患者應用托伐普坦日最大劑量(早90mg,下午30mg)高於獲准治療低鈉血症的日最大劑量60 mg。

多數肝酶異常在患者治療的頭18個月被發現,隨後中斷治療,3例患者情況有所改善。經外部肝臟專家小組評估,任何原因均可致上述情況但更可能為托伐普坦。這些發現證明托伐普坦有導致不可逆的致命肝損害的潛在風險。

FDA建議,醫務人員應進行對那些出現了可能預示著肝損害症状的患者進行肝臟檢查,相關症状包括乏力、厭食、右上腹不適、尿液顏色變深或黃疸。如疑為肝損害,則應立刻停止托伐普坦,制定合適的治療方法,並對可能致病因素進行檢查。除非確定了肝損害與托伐普坦治療無關,否則不應重新啟動托伐普坦的治療。

但也有學者認為,美國FDA發布托伐普坦有潛在肝損傷風險的警告,系因為期3年的托伐普坦治療常染色體顯性多囊腎病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)的臨床試驗。該研究納入患者1445例,托伐普坦組患者3例出現伴黃疸的ALT顯著升高。但ADPKD試驗組劑量120 mg/d,遠高於批准的低鈉血症推薦劑量15~60 mg/d。

日本已批准肝硬化腹水領域的適應證,其口號是「規避嚴重肝損,合理使用托伐普坦」,這無疑對患者和創新藥物都是一種負責任的態度。

參看

參考文獻

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