頭孢呋辛酯

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本品為白色或類白色粉末;幾乎無臭,味苦。本品在丙酮中易溶,在氯仿中溶解,在甲醇乙醇中略溶,在乙醚中微溶,在水中不溶。吸收係數 取本品適量,精密稱定,加甲醇溶解並製成每1ml中含15μg的溶液,照分光光度法(附錄ⅣA),在271nm的波長處測定吸收度,吸收係數(E1% 1cm)為390~420。

目錄

類別

β-內醯胺類抗生素頭孢菌素類

頭孢呋辛酯

化學名稱:(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-3-氨基甲醯氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,1-乙醯氧基乙酯。

化學結構式:(參見頭孢呋辛酯膠囊

分子式:C20H22N4O10S

分子量:510.48  

藥理毒理

本品為頭孢呋辛的乙醯乙酯。在體內水解後釋出頭孢呋辛而發揮其抗菌活性,本品之作用機制、抗菌譜和抗菌作用皆與頭孢呋辛同。與其他口服頭孢菌素相比,本品對革蘭陽性球菌包括肺炎雙球菌、A組(溶血性鏈球菌金葡菌作用並不弱,而對革蘭陰性菌淋球菌流感桿菌、卡他摩拉菌和大腸桿菌科等的作用則優於頭孢克洛(cefaclor)。

本品為第二代頭孢菌素類抗生素。口服經胃腸道吸收後,在酯酶作用下迅速水解為頭孢呋辛而發揮抗菌作用。對革蘭陽性球菌的活性與第一代頭孢菌素相似或略差,但對葡萄球菌和革蘭陰性桿菌產生的β內醯胺酶顯得相當穩定。除耐甲氧西林葡萄球菌、腸球菌屬和李斯特菌屬外,其他陽性球菌(包括厭氧球菌)對本品均敏感。本品對金黃色葡萄球菌的抗菌活性較頭孢唑啉差,1~2mg/L的本品可分別抑制對青黴素敏感和耐藥的全部金黃色葡萄球菌。

對流感嗜血桿菌有較強抗菌活性,大腸埃希菌、奇異變形桿菌等對本品敏感;吲哚陽性變形桿菌、枸櫞酸菌屬和不動桿菌屬對本品的敏感性差,沙雷菌屬多數耐藥,銅綠假單胞菌、彎曲桿菌屬和脆弱擬桿菌對本品耐藥。本品的作用機制是抑制細菌細胞壁的合成。本品為薄膜衣片,除去包衣後顯類白色。  

藥代動力學

本品脂溶性強,口服吸收良好,吸收後迅速在腸粘膜和門脈循環中被非特異性酯酶水解為頭孢呋辛,分布至全身細胞外液;血清蛋白結合率約為50%。餐後口服本品250mg和500mg後,血藥峰濃度(Cmax)於2.5

血清蛋白

~3小時到達,分別為4.1mg/L和7.0mg/L。食物可促進本品吸收,空腹和餐後口服本品的絕對生物利用度分別為37%和52%。

飲用牛奶可使本品的藥-時曲線下面積值(AUC值)增高,增高幅度在兒童組較成人組更為顯著。本品的血消除半衰期(t1/2)為1.2~1.6小時,較頭孢克洛、頭孢氨苄頭孢拉定略長;新生兒腎功能減退患者的t1/2延長;老年(平均年齡84歲)患者的血清t1/2可延長至約3.5小時。空腹和餐後口服本品500mg後,24小時尿中排泄量分別為給藥量的32%和48%。血液透析可降低本品的血藥濃度。  

適應症

本品適用於溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌(耐甲氧西林株除外)及流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細菌敏感菌株所致成人急性咽炎扁桃體炎急性中耳炎上頜竇炎慢性支氣管炎急性發作急性支氣管炎、單純性尿路感染皮膚軟組織感染及無併發症淋病奈瑟菌性尿道炎宮頸炎。兒童咽炎或扁桃體炎、急性中耳炎及膿皰病等。  

用法用量

口服。成人一般一日g;下呼吸道感染患者:一日g;單純性下尿路感染患者:一日g。均分2次服

用。單純性淋球菌尿道炎單劑療法劑量為1g。5~12歲小兒急性咽炎或急性扁桃體炎:按體重一日mg/kg,分2次服用,一日不超過0.5g;急性中耳炎、膿皰病:按體重一日mg/kg,分2次服用,一日不超過1g。  

不良反應

本品一般耐受性良好,常見的不良反應都是胃腸道反應如噁心嘔吐腹瀉及稀便等。偶有偽膜性腸炎

由於片劑咬碎後味苦,兒童不歡迎。不主張用於5歲以下兒童。

1、常見腹瀉、噁心和嘔吐等胃腸反應。

2、少見皮疹、藥物熱過敏反應

3、偶見假膜性腸炎嗜酸粒細胞增多、血膽紅素升高、血紅蛋白降低、腎功能改變、Coombs試驗陽性和一過性肝酶升高。  

禁忌

(1)對本品及其他頭孢菌素類過敏者、有青黴素過敏性休克或即刻反應史者及胃腸道吸收障礙者禁用。(2)5歲以下小兒禁用。  

孕婦及哺乳期婦女用藥

(1)動物試驗中未發現對胎兒的有害證據,但在人類研究中缺乏足夠的資料,因此僅在有明確指征時,孕婦方可慎用本品。(2)本品可經乳汁排出,故哺乳期婦女應慎用或暫停哺乳。

  

兒童用藥

5歲以下小兒宜服用頭孢呋辛酯混懸液。  

老年患者用藥

老年(平均年齡84歲)患者的血消除半衰期(t1/2)可延長至約3.5小時,因此應在醫生指導下根據腎功能情況調整用藥劑量或用藥間期。  

注意事項

1、本品與青黴素類或頭黴素類(cephamycins)有交叉過敏反應,因此對青黴素類、青黴素衍生物青黴胺及頭黴素類過敏者慎用。

2、腎功能減退及肝功能損害者慎用。

3、有胃腸道疾病史者,特別是潰瘍性結腸炎局限性腸炎或抗生素相關性結腸炎者慎用。

4、長期服用本品可致菌群失調,引發繼發性感染。如發生輕度假膜性腸炎,停藥即可,但對於中、重度假膜性腸炎患者,須對症處理並給予抗艱難梭菌的抗菌藥物

5、本品應於餐後服用,以增加吸收,提高血藥濃度,並減少胃腸道反應。

6、本品應吞服,不可嚼碎。

7、對實驗室檢查指標的干擾:抗球蛋白(Coombs)試驗可出現陽性;硫酸銅尿糖試驗可呈假陽性,但葡萄糖酶試驗法不受影響;高鐵氰化物血糖試驗可呈假陰性,但葡萄糖酶試驗法和抗壞血酸氧化酶試驗法不受影響;血清丙氨酸氨基轉移酶門冬氨酸氨基轉移酶鹼性磷酸酶血尿素氮可升高;採用Jaffe反應進行血清和尿肌酐值測定時可有假性增高。5歲以下小兒禁用本品,宜服用頭孢呋辛酯混懸液。

8、動物試驗中未發現對胎兒的有害證據,但在人類研究中缺乏足夠的資料,因此僅在有明確指征時,孕婦方可慎用本品。

抗球蛋白

9、本品可經乳汁排出,故哺乳期婦女應慎用或暫停哺乳。老年(平均年齡84歲)患者的血消除半衰期(t1/2()可延長至約3.5小時,因此應在醫生指導下根據腎功能情況調整用藥劑量或用藥間期。  

藥物相互作用

(1)呋塞米依他尼酸布美他尼等強利尿藥卡氮芥鏈佐星抗腫瘤藥氨基糖苷類抗生素等腎毒性

β細胞

藥物與本品合用有增加腎毒性的可能。(2)克拉維酸可增強本品對某些因產生β內醯胺酶而對本品耐藥的革蘭陰性桿菌的抗菌活性。(3)本品與丙磺舒合用可使本品的藥-時曲線下面積值(AUC值)增加約50%。(4)本品與抗酸藥合用可減少本品的吸收。  

製劑/規格

(1)頭孢呋辛酯片 (2)頭孢呋辛酯膠囊按C16H16N4O8S計算(1)0.125g(2)0.25g

  

頭孢呋辛酯鑒別

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品中A、B異構體峰的保留時間應與對照品中A、B異構體峰的保留時間一致。

色譜圖

2、本品的紅外光吸收圖譜應與頭孢呋酯對照品的圖譜一致。  

頭孢呋辛酯檢查

結晶性 取本品,依法測定(附錄Ⅸ D),應無消光位和雙折射現象。異構體 取本品適量,照含量測定項下的方法試驗,B異構體峰的相對保留時間約為0.85,A異構體峰的相對保留時間為1.0。供試品色譜圖中A異構體峰的面積與A、B異構體峰的面積和之比應為0.48~0.55。水分 取本品,照水分測定法(附錄Ⅷ M 第一法 A)測定,含水分不得過1.5%。有關物質 取本品適量,精密稱定,加流動相製成每1ml中約含0.2mg的溶液,作為供試品溶液;精密量取適量,加流動相製成每1ml中約含6μg的溶液,作為對照溶液。

血清

照含量測定項下的方法試驗,取對照溶液20μl注入液相色譜儀,調節儀器靈敏度,使主成分峰高約為記錄儀滿量程的10%,再取供試品溶液和對照溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主峰保留時間的2.5倍,供試品溶液如顯雜質峰,量取各雜質峰面積的和,不得大幹對照溶液主峰的面積。熾灼殘渣 取本品1.0g,依法檢查(附錄Ⅷ N),遺留殘渣不得過0.2%。重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查(附錄Ⅷ H 第二法),含重金屬不得過百萬分。  

含量測定

高效液相色譜法(附錄Ⅴ D)測定。色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑;以0.2mol/L磷酸二氫銨溶液-甲醇(62:38)為流動相;檢測波長為278nm。取頭孢呋辛酯對照品適量,精密稱定,用流動相溶解(必要時可超聲處理)並製成每1ml中含0.2mg的溶液,取此溶液在60℃水浴中加熱至少1

頭孢呋辛酯

小時,即得相對保留時間約為1.2的頭孢呋辛酯△<2>-異構體,取20μl注入液相色譜儀,頭孢呋辛酯A、B異構體之間,頭孢呋辛酯A異構體與頭孢呋辛酯△<2>-異構體之間的分離度應符合規定。

理論板數按頭孢呋辛酯A異構體峰計算,應不低於1500。測定法 取本品適量,精密稱定(約相當於頭孢呋辛50mg),置100ml量瓶中,加甲醇振搖,使溶解,並稀釋至刻度,搖勻,精密量取10ml,置20ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,取20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取頭孢呋辛酯對照品適量,同法測定。按外標法以峰面積計算。  

頭孢呋辛酯藥品雜質分離

實驗部分

儀器與試藥日本島津高效液相色譜儀CLASSLC10A,SPD10A紫外檢測器,CR6A數據處理機。頭孢呋辛酯原料(廣州某藥廠提供),甲醇(色譜純),磷酸二氫胺(分析純)。

色譜條件色譜柱,DickmaC18柱(5μm,150mm×46mm);流動相A:0.2mol/L磷酸二氫胺溶液,流動相B:甲醇;流速,1.3mL/min,梯度洗脫;檢測波長,278nm;進樣量,20μL。  

實驗方法與結果

精密稱取供試品75mg,置50mL量瓶中,加甲醇溶解並稀釋至刻度,搖勻,作為供試液;另精密吸取供試液5mL,置100mL量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,再吸取1mL置25mL量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,作為對照

甲醇

溶液;另取甲醇作為空白溶液,各取20μL,分別進樣,梯度洗脫,0~5min,流動相B的比例從15%增至35%,維持10min;60min時,流動相B的比例增至48%,65min時,流動相B的比例增至70%,維持5min,75min時,流動相A的比例增至85%,維持10min。以外標法計算各雜質及總雜質的含量。  

專家討論

頭孢呋辛酯的主要雜質是頭孢呋辛酯Δ3異構體(熱降解產生),反頭孢呋辛酯異構體(光解產生),以及其他各種合成中帶入的副產物和其他雜質。據報導,ICP已就新藥研製中關於雜質的檢查達成共識:凡含量大於0.1%的雜質原則上都在控制之列。很明顯,頭孢呋辛酯原料中,頭孢呋辛酯Δ3異構體、反頭孢呋辛酯異構體的含量均已大於0.1%,若採用CHP2000收載的限度方法,僅控制了總雜質的量,對單個雜質沒有作出限度規定,似不甚合理。

BP2000對幾個主要雜質的限度分別作出規定,但採用的是簡單的歸一化法,由於雜質含量與主成分含量相差較大,很難同時準確測量主成分峰面積和雜質峰面積,而參數的設置,對大峰和小峰面積測量準確度的影響,也會造成計算誤差。有專家提出,採用自身對照法,既克服了簡單歸一化法的缺點,又解決了缺乏雜質對照品的問題。

頭孢呋辛酯

取樣品溶液分別於60℃水浴1h及254nm紫外照射24h,混合溶液,分別採用梯度洗脫法和恆定洗脫法進行分離,兩法均可分離出頭孢呋辛硫酸鹽(異構體B、A)、頭孢呋辛酯Δ3異構體、反頭孢呋辛酯(異構體B、A)等雜質。梯度洗脫法較恆定洗脫法具更佳峰形及分離度,可分離出更多的雜質,如二α頭孢呋辛乙醚異構體等雜質.

參看

第一代頭孢菌素 第二代頭孢菌素 第三代頭孢菌素 第四代頭孢菌素
抗菌譜 革蘭陽性(+++)革蘭陰性(-) 革蘭陽性(++)革蘭陰性(++)厭氧菌(+)銅綠假單胞菌(-) 革蘭陽性(+)革蘭陰性(+++)厭氧菌(++)銅綠假單胞菌(++) 革蘭陽性(+++)革蘭陰性(++++)厭氧菌(+)
常用注射藥 頭孢噻吩(先鋒1)、頭孢唑林(先鋒5)、頭孢拉定(先鋒6)、頭孢乙氰(先鋒7)、頭孢匹林(先鋒8)、頭孢硫脒(先鋒18)、頭孢西酮 頭孢呋辛頭孢孟多頭孢替安頭孢尼西頭孢雷特 頭孢噻肟頭孢唑肟頭孢曲松頭孢地嗪頭孢他定頭孢哌酮頭孢匹胺頭孢甲肟頭孢磺啶 頭孢匹羅頭孢吡肟頭孢利定
常用口服藥 頭孢氨苄(先鋒4)、頭孢拉定(先鋒6)、頭孢羥氨苄 頭孢呋辛酯頭孢克洛 頭孢克肟頭孢特侖酯頭孢他美酯頭孢布烯頭孢地尼頭孢泊肟酯頭孢妥侖匹脂
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