氨基糖苷類抗生素

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氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素(Aminogly cosides)(氨基苷類抗生素)是由氨基糖與氨基環醇通過氧橋連接而成的苷類抗生素。有來自鏈黴菌的鏈黴素等、來自小單孢菌的慶大黴素等天然氨基糖苷類,還有阿米卡星半合成氨基糖苷類。

雖然大多數抑制微生物蛋白質合成的抗生素為抑菌藥,但氨基糖苷類抗生素卻可起到殺菌作用,屬靜止期殺菌藥。

氨基糖苷類抗生素臨床上主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染,上世紀60年代到70年代曾經被廣泛使用,近年來受到多種頭孢類抗生素喹諾酮類抗生素藥物在臨床廣泛應用的影響,同時由於其有比較嚴重的耳毒性腎毒性,應用受到一些限制。但是因為氨基糖苷類抗生素對銅綠假單胞菌肺炎桿菌大腸桿菌等常見革蘭陰性桿菌抗生素後效應較長,仍然被用於治療需氧革蘭陰性桿菌所致的嚴重感染,如腦膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染、胃腸道感染、燒傷創傷骨關節感染等。  

目錄

藥理作用

氨基糖苷類抗生素可起到殺菌作用,屬靜止期殺菌藥。其殺菌作用具有如下特點:

1.殺菌作用呈濃度依賴性。

2.僅對需氧菌有效,尤其對需氧革蘭陰性桿菌抗菌作用強。

3.具有明顯的抗生素後效應。

4.具有初次接觸效應。

5.在鹼性環境中抗菌活性增強。  

發展歷史

人類歷史上第一個氨基糖苷類抗生素是1940年發現的鏈黴素,這一結構系從鏈黴菌分泌物中分離獲得,主要應用於對結核病的治療。鏈黴素有比較嚴重的耐藥性問題,且會損害第八對腦神經造成耳聾,對鏈黴素的結構改造一直以來都是研究的課題,但始終沒有成功的案例。

1957年,人們從卡那黴素鏈黴菌Streptomyces kanamyceticus中提取出卡那黴素,用於治療革蘭氏陰性感染,為了解決卡那黴素耐藥菌株的問題,人們在卡那黴素的基礎上進行結構改造,開發了阿米卡星、妥布黴素等新藥。

1963年,人們從小單孢菌發酵液中分離了慶大黴素,這是一種氨基糖苷類物質的混合物,有較好的抗革蘭氏陰性菌和相對低的毒性,應用比較廣泛。

1970年代,人們又從鏈黴菌中提取出了新黴素核糖黴素等新的氨基糖苷類抗生素,這些新藥雖然抗菌活性沒有此前發現的藥物高,但是耳毒性和腎毒性卻大大降低,比較早的氨基糖苷類藥物更加安全。  

作用機理與特點

氨基糖苷類抗生素對於細菌的作用主要是抑制細菌蛋白質的合成,作用點在細胞30S核糖體亞單位的16SrRNA解碼區的A部位。研究表明:此類藥物可影響細菌蛋白質合成的全過程,妨礙初始複合物的合成,誘導細菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放,從而導致細菌死亡。氨基糖苷類抗生素在敏感菌體內的積蓄是通過一系列複雜的步驟來完成的,包括需氧條件下的主動轉動系統,故此類藥物對厭氧菌無作用。  

體內過程

1.吸收 極性較大,口服很難吸收,僅作腸道消毒用。全身給藥多採用肌內注射,吸收迅速而完全。

2.分布 血漿蛋白結合率均較低。在大多數組織中濃度都較低,腦脊液中濃度不到1%,即使在腦膜發炎時也達不到有效濃度。而在腎皮質內耳內、外淋巴液中濃度較高,這可以解釋它們的腎臟毒性和耳毒性。

3.消除 主要以原形經腎小球濾過排泄,t1/2約為2~3 h,腎衰竭患者可延長20~30倍以上,從而導致藥物蓄積中毒。  

臨床應用

氨基糖苷類抗生素主要用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致的全身感染。雖然近年來有多種cephalosporins和quinolones藥物在臨床廣泛應用,但由於氨基糖苷類抗生素對銅綠假單胞菌肺炎桿菌、大腸桿菌等常見革蘭陰性桿菌的PAE較長,所以,仍然被用於治療需氧革蘭陰性桿菌所致的嚴重感染,如腦膜炎呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、胃腸道燒傷創傷及骨關節感染等。

對於敗血症、肺炎、腦膜炎等革蘭陰性桿菌引起的嚴重感染,單獨應用氨基糖苷類抗生素治療時可能療效不佳,此時需聯合應用其他對革蘭陰性桿菌具有強大抗菌活性的抗菌藥,如廣譜半合成penicillins、第三代cephalosporins及quinolones等。  

不良反應

耳毒性

耳毒性包括前庭功能障礙耳蝸聽神經損傷。前庭功能障礙表現為頭昏、視力減退眼球震顫眩暈噁心嘔吐共濟失調,其發生率依次為neomycin> kanamycin> streptomycin> gentamicin、amikacin、tobramycin>netilmicin。耳蝸聽神經損傷表現為耳鳴聽力減退和永久性耳聾,其發生率依次為neomycin> kanamycin> amikacin> gentamicin> tobramycin >streptomycin。Aminoglycosides抗生素的耳毒性直接與其在內耳淋巴液中藥物濃度較高有關,可損害內耳柯蒂器內、外毛細胞的能量產生及利用,引起細胞膜上Na+,K+-ATP酶功能障礙,造成毛細胞損傷。臨床上應避免與高效利尿藥順鉑(cisplatin)等其他有耳毒性的藥物合用。  

腎毒性

氨基糖苷類抗生素主要以原形由腎臟排泄,並可通過細胞膜吞飲作用使藥物大量蓄積在腎皮質,故可引起腎毒性。輕則引起腎小管腫脹,重則產生腎小管急性壞死,但一般不損傷腎小球。腎毒性通常表現為蛋白尿、管型尿、血尿等,嚴重時可產生氮質血症和導致腎功能降低。腎功能減退可使氨基糖苷類抗生素血漿濃度升高,這又進一步加重腎功能損傷和耳毒性。各種氨基糖苷類抗生素的腎毒性取決於其在腎皮質中的聚積量和其對腎小管的損傷能力,其發生率依次為neomycin> kanamycin >gentamicin> tobramycin >streptomycin> netilmicin。  

神經肌肉阻斷

最常見於大劑量腹膜內或胸膜內應用後,也偶見於肌內或靜脈注射後。其原因可能是藥物與Ca2+絡合,使體液內的Ca2+含量降低,或與Ca2+競爭,抑制神經末梢Ach的釋放,並降低突觸後膜對Ach敏感性,造成神經肌肉接頭傳遞阻斷,引起呼吸肌麻痹,可致呼吸停止。腎功能減退、血鈣過低及重症肌無力患者易發生,服用葡萄酸鈣和neostigmine能翻轉這種阻斷。不同氨基糖苷類抗生素引起神經肌肉麻痹的嚴重程度順序依次為neomycin> streptomycin>amikacin或kanamycin >gentamicin> tobramycin。  

變態反應

少見皮疹發熱血管神經性水腫剝脫性皮炎等。也可引起過敏性休克,尤其是streptomycin,應特別注意,一旦發生,應靜注adrenaline等搶救。  

主要氨基糖苷類抗生素特點及應用

鏈黴素(streptomycin)

抗菌譜廣,它具有強大的抗結核分支杆菌活性。對多數革蘭陰性菌有強大抗菌作用。目前臨床主要用於:①與四環素聯合,是鼠疫的首選藥;②單獨用於兔熱病,效果良好;③與四環素聯合,可用於布氏桿菌病治療;④與青黴素合用,治療草綠色鏈球菌、腸球菌引起的感染性心內膜炎,⑤與氨苄西林合用,作為預防呼吸、胃腸及泌尿系統術後敏感細菌感染;⑥與異煙肼利福平聯合,用於結核病的初治階段,延緩耐藥性的發生。

鏈黴素治療時常可出現前庭功能損害,少數患者可出現遲發性或進行性聽神經損害,聽力下降甚至永久性耳聾。還可發生過敏性休克,通常於注射後10 min內突然出現,發生率雖較青黴素少,但死亡率卻很高。因此,注射前應作皮試,陰性者才能用藥。對腎臟的毒性雖為氨基苷類中最輕者,但腎功能不全者仍應慎用。

慶大黴素(gentamicin)

慶大黴素對革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌具有抗菌作用,是治療各種革蘭陰性桿菌感染的主要抗菌藥,在氨基苷類中為首選藥,主要用於:①與廣譜半合成青黴素類或頭孢菌素類抗生素聯合用於治療嚴重革蘭陰性桿菌感染,或病因未明的革蘭陰性桿菌混合感染;②與羧苄西林合用,用於銅綠假單胞菌所致的嚴重感染,但兩藥不可同時混合滴注,因後者可使慶大黴素的活力降低;③與青黴素或氨苄西林或其他β-內醯胺類抗生素聯合治療腸球菌或革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致的心內膜炎;④與甲硝唑氯黴素聯合用於盆腔、腹腔需氧與厭氧菌混合感染治療;⑤用於尿路、人工心瓣膜手術前的預防術後感染;⑥用於眼科皮膚科耳鼻喉科外科局部感染,但因可致光敏感反應,大面積應用易致吸收毒性,故少作局部應用。⑦口服可用於腸道感染或腸道術前準備

不良反應有前庭神經功能損害,但較鏈黴素少見,對腎臟毒性則較多見。

妥布黴素(tobramycin)

抗菌作用與慶大黴素相似,但銅綠假單胞菌的作用較慶大黴素強2-5倍,而且對慶大黴素耐藥者仍有效。主要用於各種嚴重的革蘭陰性桿菌感染,但一般不作為首選藥。對銅綠假單胞菌感染或需較長時間用藥者,以妥布黴素為宜。

阿米卡星(amikacin,丁氨卡那黴素)

是抗菌譜最廣的氨基苷類抗生素,其突出優點是對許多腸道革蘭陰性菌和銅綠假單胞菌所產生的鈍化酶穩定,故對一些耐常用氨基苷類的菌株(包括銅綠假單胞菌)所致感染仍然有效,為治療此類感染的首選藥物,與羧苄西林或頭孢噻吩合用,治療中性粒細胞減少或其他免疫缺陷者感染,療效滿意。與β-內醯胺類有協同作用。

奈替米星(netilmicin)

其顯著特點是對多種氨基苷類鈍化酶穩定,因此對MRSA及對常用氨基苷類耐藥菌有較好抗菌活性。臨床用於敏感菌所致的嚴重感染,但不用於非複雜性、初發的、其他安全有效口服抗菌藥物能有效控制的尿路感染。其耳、腎毒性均較低,但不可任意加大劑量或延長療程。若每日劑量>6 mg/kg或療程長於15天,則有可能發生耳、腎毒性。

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