抗菌藥物的副作用及其防治

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抗菌藥物應用後的副作用有毒性反應、過敏反應二重感染等。

(一)毒性反應 是抗菌藥物應用過程中最為常見的反應,主要表現在神經系統造血系統腎臟肝臟胃腸道和局部等方面:

1.神經系統 抗菌藥物對神經系統的影響可表現為多方面,可引起中樞神經系統周圍神經的損害,有神經症状、亦有精神病樣發作。

對中樞神經的影響:青黴素類全身應用時如劑量過大、濃度過高或注射速度過快時,藥物對大腦皮層可產生直接刺激而引起癲癇樣發作、甚至死亡。鞘內注射任何抗菌藥物均可引起一些反應如頭痛、背和下肢痛、頸項強直發熱等反應,嚴重者甚至發生抽搐昏迷。如注入劑量為常用量,此類反應一般可於1至數小時內消失,如劑量過大則可發生下肢軟弱、尿瀦留、大小便失禁和驚厥等較嚴重反應。

第八對腦神經損害:是氨基糖重要副作用之一,各種氯基糖甙類抗生素均可能引起耳蝸前庭損害或二者兼而有之。前庭功能損害主要表現為平衡失調、眩暈噁心嘔吐眼球震顫等,常有暫時性;而聽力減退後則尚缺少有效措施助其恢復。據調查在聾啞學校中,因藥物致聾者在50年代<3%,至70年代增至28~35%。調查聾啞人1742個,其中先天性耳聾者366人(22%),23人的母親孕期或哺乳期應用過耳毒性抗生素;後先性耳聾者1376個(78%)其中511人(37%)系由於耳毒性抗生素所引起。故對老年及小兒患者、腎功能不全以及屬高敏體質者,氨基糖甙類抗生素應慎用。有條件時宜進行電測聽及前庭功能監測。

對周圍神經的影響:多粘菌素類及基糖甙類注射後可引起口唇及手足麻木,嚴重者伴發頭暈、舌顫等。氯黴素長期口服或滴眼可引起視神經炎,可同時伴有多發性神經炎、口服大劑量B族維生素可使症状減輕。

神經肌肉接頭阻滯:氨基糖甙類、多粘菌素類等胸腹腔內放入較大劑量、或大劑量靜注,可發生呼吸抑制和四肢軟弱無力,嚴重者可因呼吸肌麻痹而致呼吸驟停,老年、重症肌無力、腎功能不全以及同時應用乙醚等麻醉劑者尤易發生。應用新斯的明(肌注或靜注0.25-1.0mg)對氨基糖甙類引致者可望有效。

精神症状:青黴素G、氯黴素、鏈黴素等偶可引起精神症状,表現為短暫的精神失常、瀕危感、幼視、幼聽、憂鬱、狂躁、猜疑、失眠、誇大或癔病樣發作等。磺胺藥偶亦可臻精神失常。一般不經任何治療即可於短期內恢復正常。

其它:氨基糖甙類靜滴或肌注後尚有發生肌痙攣,累及面、咀嚼肌、胸腹肌、指趾等,經予以氫化可地松、鈣劑、苯巴畢妥等治療後緩解。含氟喹諾酮類可引起頭暈、頭痛、憂鬱等。

2.造血系統 氯黴素對造血系統的毒性最為常見,可引起紅細胞生成抑制所致的貧血再生障礙性貧血溶血性貧血兼有毒性作用及過敏因素。當氯黴素的血濃度>35μg/ml時即可使紅細胞生成抑制;氯黴素和頭孢菌素類亦偶可引起溶血性貧血。大劑量青黴素類應用時偶可致凝血機制異常;頭孢羥唑頭孢哌酮及羥羧氧醯胺菌素等引起血反應已屢見報導。利福定偶可引起嚴重骨髓抑制

採用以上藥物,特別是氯黴素時宜定期作血常規檢查,產按需要查網織紅細胞骨髓塗片、血肖鐵和飽和鐵等,有比較顯著的異常(白細胞自正常減至3~4×109/L、血小板減少40%以上等)時應及時停藥。

3.腎臟藥物通過腎小管分泌排泄,或藥物與水分起被重吸收,故腎小管細胞內藥物濃度遠較其他器官者高;腎臟本身血管豐富,因此藥物含量高。抗菌藥物中,氨基糖甙類、頭孢噻啶、多粘菌素類、萬古黴素兩性黴素B等均對腎臟有一定毒性,主要表現為腎小管退行性變、以近曲小管受損較著,可引起壞死,鉀的排出量顯著增多;腎小球濾過率每有減少。磺胺藥中溶解度較低者如SD、SMZ等應用後有時可引起結晶尿血尿,應用較大量SD、SMZ時宜同服等量碳酸氫鈉。氨基糖甙類與腎組織有特殊的親和力,腎皮質濃度遠遠高於血濃度(10~50倍)、腎毒性與藥物積聚量成正比。慶大黴素等應用較濫,發生腎毒反應的機會也較多,與頭孢噻啶等(第一人代頭孢菌素)合用時更易發生。利福平偶有引起血尿的報告。

腎損害大多可逆,停藥後可望迅速恢復。

4.肝臟抗菌藥物可通過對肝臟的直接毒性作用或過敏反應而造成肝損害,或二者兼而有之。病變可呈膽汁淤積性或細胞變性、壞死。臨床上主要表現為肝腫大、黃疸肝功能異常如血谷丙轉氨酶升高等。四環素靜脈注射量較大或長期口服可引起肝細胞脂肪變性,在孕婦、長期口服避孕藥、肝功能原有減退及血漿蛋白低下者中尤易發生。紅霉素酯化物可引起膽汁淤積性黃疸。氯黴素在肝內經葡萄醛酸結合而解毒,肝功能不全時,氯黴素解毒減少,可在體內積蓄而影響造血功能。利福平可與膽紅素競爭結合部位,使游離膽紅素增多而導致高膽紅素血症。嚴重肝病林可黴素與氯林可黴素的排泄減慢,在體內蓄積而使鹼性磷酸酶谷丙轉氨酶增高。其他如半合成青黴素及頭孢菌素偶可引起一過性轉氨酶升高

5.胃腸道多種抗菌藥物口服後可致噁心、嘔吐、腹瀉食慾減退等,主要由於藥物的直接化學性刺激所致,但也可能是腸道菌群失調的後果。採用林可黴素、氯林可黴素、廣譜青黴素、頭孢菌素、甚至大環內酯類及氨基糖甙類均偶可導致難辨梭狀芽胞桿菌及其毒素所引起的偽膜性腸炎。老年、有原發病者尤易發生,停用有關芭物並予萬古黴素口服後大多迅速恢復。

6.局部反應抗菌藥物肌注、靜注或靜滴時可引起局部疼痛、血栓性靜脈炎等,可按具體情況加用局部麻醉劑、腎上腺皮質激素肝素等,或稀釋注射液、減慢滴速。

7.其他 兩性黴素B靜脈注速度地快偶可引起心室顫動而致死;萬古黴素靜滴、克毒唑口服後偶亦有發生心室顫動、室速而致心臟驟停的報導。四環素類、氯黴素等長期口服可導致維生素B、K等缺乏症。新生兒早產兒應用較大劑量氯黴素後可因血中藥物濃度急劇增高而引起急性心血管衰竭,即所謂「灰嬰綜合證」。四環素可沉積在骨及牙釉質中,使乳齒色素沉著、染成棕黃色、25周以上孕婦服用四環素後,也可使藥物沉積於新生兒乳齒中,導致牙牙釉質發育不全,易患齲齒,變質的四環素服用後可產生Fanconi症候群(臨床上表現為噁心、嘔吐、蛋白、糖尿和胺基酸尿,產生腎小管性酸中毒)。應用青黴素治療梅毒鉤端螺旋體病,四環素治療急性布氏桿菌病時有引起赫氏反應的可能,與病原菌死亡時釋出大量毒素有關。

(二)過敏反應 抗菌藥物應用後的過敏性反應較多見,一般可分為過敏性休克血清病型反應、藥物熱皮疹血管神經性水腫等。抗生素和磺胺藥等雖非蛋白質,但其本身或其衍生物可與體內外蛋白質結合而成為全抗原,從而使體內產生相應抗體

1.過敏性休克 大多發生於肌注青黴素G後,青黴素皮試也引起。一般呈閃電樣發作,半數發生於給藥5分鐘以內,半小時以後發生者僅佔10%,個別例子則可發生於連續用藥的過程中。臨床表現很不一致。一般有由喉頭、氣管支氣管痙攣水腫引起的呼吸道阻塞,以及微循環障礙、中樞神經系統缺氧、皮疹等。除青黴素外,鏈黴素、慶大黴素、磺胺藥、四環素、紅霉素、萬古黴素等也偶可引起過敏性休克。

2.血清病樣反應 多見於應用長效青黴素製劑後,一般在用藥後11~12天內發生,過去曾用過青黴素者則可縮短至3~5天。其症状與血清病基本相似,有發熱、尖節痛、蕁麻疹淋巴結腫大腹痛蛋白尿嗜酸粒細胞增多等,有時伴有血管神經性水腫。

3.藥疹 幾乎所有抗菌藥物均有可能引起皮疹,但以青黴素、鏈黴素、磺胺藥為多見。皮前途為多形性、嚴重滲出性多形紅斑(Steven—Johnosn syndrome)、大皰表皮鬆懈萎縮皮炎等最為嚴重。

4.藥物熱 常發生於用藥1~25天左右,一般在10天以內,嚴重皮疹或皮炎大多伴有高熱。多種抗菌藥物可有此反應,如青黴素G、半合成青黴素、鏈黴素、慶大黴素、頭孢菌素、兩性黴素B等。大多呈弛張型或稽留型熱,停藥1~2天體溫即降至正常。常與藥疹同時出現或單獨出現。兩性黴素B發熱乃藥物性所引起。

5.血管神經性水腫亦為常見的過敏反應,多數為青黴素G引起,但也可發生於應用磺胺藥、四環素類、氯黴素等的過程中;其後果一般並不嚴重,但累及呼吸道和腦部時也有危及生命的可能。

6.其他感光反應可發生於四環素過程中;青黴素和四環素類有誘發系統性紅斑狼瘡的可能;青黴素類尚可導致間質性腎炎過敏性肺炎、過敏性心肌缺血等。

詳細詢問病史極為重要,病史中應包括往用藥後反應情況、個人及家屬的過敏性疾病等,應用青黴素G等後曾發生過敏反應(包括皮膚搔癢、胸悶等)者,不宜再次選用青黴素、即使皮膚試驗也不可輕易進行。對磺胺藥過敏者不宜再各種磺胺藥。應發給藥物過敏卡,並在病史卡上顯明處註明患者對青黴素G、磺胺藥或其他藥物過敏。

過敏反應不嚴重者停藥後迅速消失,無需特殊處理,反應嚴重除立即停藥外,並按需要給予腎上腺素(搶救過敏休克的主要措施)、補充血容量,以及採用腎上皮質激素、抗組織胺藥物、血管活性藥物、葡萄糖酸鈣等,必要時作氣管切開及給氧。

(三)二重感染亦稱菌群交替症。正常情況下,人體內菌群相互拮抗制約下處於平衡狀態。長期應用廣譜抗菌藥物後,敏感細菌被抑制而未被抑制者乘機繁殖,在機體防禦機能低下時可引起二重感染。年老、體弱,有嚴重慢性病血液病患者、長期應用腎上腺皮質激素或抗代謝藥物者更易發生二重感染。病原菌主要為金葡菌腸桿菌科及綠膿桿菌真菌厭氧菌,此類病原菌常高度耐藥而不易控制。主要臨床表現為肺部感染消化道感染(如鵝口瘡、食道炎、腸炎等),尿路感染敗血症。二重感染一般出現於用藥後20天以內,其發生率約為2~3%。

為防止二重感染,在治療過程中,應經常注意檢查口腔粘膜和定期送咽拭、痰、尿糞便標本,作細菌和真菌檢查,如有陽性發現宜及早採取相應措施。

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