兩性黴素B

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本品是從鏈黴菌(Streptomycesnodosus)的培養液中分離而得的一類多烯類抗真菌藥。國產廬山黴素與本藥是同一物質。黃色或橙黃色粉末;無臭或幾乎無臭,無味;有引濕性,在日光下易被破壞失效。在二甲亞碸中溶解,在二甲基甲醯胺中微溶,在甲醇中極微溶解,在水、無水乙醇氯仿乙醚中不溶。在中性或酸性介質中可形成鹽,其水溶性增高但抗菌活性會下降,其脫氧膽酸鈉鹽可做注射劑。

英文名稱:Amphotericin B

中文別名:二性黴素B節絲黴素B兩性黴素-B兩性黴素乙蘆山黴素廬山黴素異性黴素

英文別名:Amfostat、Ampho-Moronal、Amphotericin、Anfotericina B、Fongizone、Fungilin、Fungizone、Lushanmycin、Wypicil  

目錄

作用與用途

兩性黴素B為多烯類抗真菌抗生素,通過影響細胞膜通透性發揮抑制真菌生長的作用。臨床上用於治療嚴重的深部真菌引起的內臟全身感染

兩性黴素注射液

  

副作用

1 毒性較大可有噁心嘔吐食欲不振發熱寒戰頭痛不良反應靜脈給藥可引起血栓性靜脈炎

藥物與細胞內固醇結合部位

2 對腎性毒性較常見,可出現蛋白尿、管型尿。

3 尚有白細胞下降、貧血血壓下降或升高,周圍神經炎復視肝損害

通用名稱:兩性黴素B

藥理

藥效學

本品可與敏感真菌細胞膜上的甾醇結合,損傷膜的通透性,導致細胞內重要物質如鉀離子、核苷酸

藥物最終由腎臟代謝

胺基酸等外漏,從而破壞了細胞的正常代謝而抑制其生長。通常臨床治療所達到的藥物濃度對真菌為抑菌作用,如藥物濃度達到人體可耐受範圍的高限時則對真菌起殺菌作用。  

藥動學

口服本品後自胃腸道吸收少而不穩定。成人每日口服1.6~5g,連續2天後血藥濃度也僅有微量,約為0.04~0.5μg/ml,腦脊液中不能測到。分布容積為 4L/kg。在體液(除血液外)中濃度甚低。腹水胸水滑膜中藥物濃度通常低於同期血藥濃度的一半,支氣管分泌物中藥物濃度亦低。氚標記本品應用於靈長類動物試驗結果顯示藥物組織濃度最高者為腎,其餘依次遞減為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼

兩性黴素B化學結構式

肌、胰腺、腦和骨,腦脊液中濃度約為血藥濃度的 2~4%。蛋白結合率為 91~95%。開始每日靜脈滴注1~5mg,以後逐漸增至每日mg/kg時的血藥峰濃度約為 2~4μg/ml。T1/2約為 24小時。在體內經腎緩慢排出,每日約有給藥量的2~5%以藥物的活性形式排出,7日內自尿中約排出給藥量的 40%,停藥後藥物自尿中排泄至少持續 7周。在鹼性尿中藥物排泄增多。本品不易為透析所清除。  

適應症

本品適用於下列真菌感染的治療:隱球菌病、北美芽生菌病播散性念珠菌病球孢子菌病組織胞漿菌病,由毛霉菌、酒麴菌屬、犁頭黴菌屬、內胞霉屬和蛙糞霉屬等所致的毛黴菌病,由申克孢子絲菌

肝功能檢查項目

起的孢子絲菌病,由煙麴菌所致的麴菌病等。由於兩性黴素 B的明顯毒性,故本品主要用於診斷已確立的深部真菌感染(如獲培養或組織學檢查陽性則更佳),且病情危重呈進行性發展者。對臨床真菌感染徵象不明顯,僅皮膚血清試驗陽性的患者不宜選用.

外用於著色真菌病,灼燒後皮膚真菌感染,呼吸道念珠菌、麴菌或隱球菌感染,真菌性角膜潰瘍。  

用法用量

1.成人常用量開始靜脈滴注時可先試從 1一 5mg或按體重每次— 0.1mg/kg給藥,以後根據患者耐受情況每日或隔日增加 5mg,當增加至每次— 0.7mg/kg時即可暫停增加劑量。最高單次劑量按體重

麴菌病病原體

不超過 1mg/kg,每日或隔 1一 2日給藥一次,總累積量 1.5— 3.0g,療程 1一 3月,也可長至 6個月,需視患者病情及疾病種類而定。對敏感真菌所致感染宜採用較小劑量,即成人為一次 20— 30mg,療程仍宜較長。

鞘內給藥首次為 0. 05— 0.1mg,以後逐漸增至每次mg,最大量每次不超過 1mg,每周給藥 2- 3次,總量 15mg左右。鞘內給藥時宜與小劑量地塞米松琥珀酸氫化可的松同時給予,並需用腦脊液反覆稀釋藥液,邊稀釋邊注入以減少反應。

2.小兒常用量靜脈滴注及鞘內給藥劑量以體重計算均同成人。

靜脈滴注或鞘內注射給藥時,均先以滅菌注射用水 10ml配製本品 50mg,或 5ml配製25mg,然後用 5%葡萄糖注射液稀釋(不可用氯化鈉注射液,因可產生沉澱),滴注液濃度不超過 10mg/100ml,避光緩慢靜滴,每次滴注時間需 6小時以上,稀釋用葡萄糖注射液的 pH應在4.2以上。

鞘內注射時可取 5mg/ml濃度的藥液 1ml,加 5%葡萄糖注射液 19ml稀釋,使最終濃度成25μg/ml。注射時取所需藥液量以腦脊液 5- 30ml反覆稀釋,並緩慢注入。鞘內注射液藥物濃度不可高於 25mg/100ml,pH應在 4.2以上。  

製劑與規格

兩性黴素 B溶液3%

兩性黴素 B霜3%

兩性黴素 B軟膏3%

靜滴,開始一日-0.25mg/kg,逐漸增至一日mg/kg,每日1次口服,一日-2g,分-4次服.對隱球菌腦膜炎,除靜滴外尚需鞘內注射給藥一次mg,共約30次霧化吸入,適於肺及支氣管感染,一日-10mg,分4次用.局部病灶注射,濃度1-3mg/ml,3-7天一次  

禁用慎用

下列情況應慎用:①腎功能損害,本品主要在體內滅活,故僅在腎功能重度減退時半衰期輕度延長,

造成感染的麴黴菌

因此伴腎損害的患者仍可每日或隔日靜滴本品,重度腎功能損害者給藥間期略予延長,然而由於應用兩性黴素 B時常發生腎功能損害,且腎毒性與劑量有關,故宜給予最小有效量;②肝功能損害,本品可致肝毒性,故患者已有嚴重肝病時禁用本品。

由於它的毒性作用,應避免用於孕婦  

給藥說明

兩性黴素 B毒性大、不良反應多見,但它又常是某些致命性全身真菌感染的唯一有效的治療藥物,因此本品的使用必須從其拯救生命的效益和可能發生的不良反應的危險性兩方面權衡考慮。

①本品治療如中斷 7日以上者,需重新自小劑量(0.25mg/kg)開始逐漸增至所需量;②療程應考慮使複發的可能減至最小,治療孢子絲菌病或麴菌病時療程需 9-12個月;③靜滴本品前或靜滴時可給予小劑量腎上腺皮質激素以減輕反應,但後者宜用最小劑量及最短療程;④治療鼻腦藻菌病(通常可迅速致命)時,累積治療量至少 3-4g;⑤當一療程的總劑量大於5g時可引起永久性的腎功能損害;⑥藥液靜脈滴注時應避免外漏,因本品可致局部刺激,為減少靜滴本品時局部血栓性靜脈炎的發生,可在輸液內加入肝素或間隔 1一 2日給藥一次。

治療期間應檢查;①腎功能檢查,定期檢查尿常規血尿素氮肌酐,治程開始劑量遞增時隔天測定上述各項,治程中尿常規、血尿素氮及肌酐至少每周 2次,如測定結果血尿素氮>40mg/100ml或血肌酐>3mg/100ml時,則需停藥,直至腎功能改善;②周圍血象和血清鎂測定,治程中每周測定 1次;③肝功能檢查,如發現肝功能損害(血膽紅素鹼性磷酸酶轉氨酶升高,酚四溴呋鈉瀦留等)時應停藥;④血鉀測定,治程中每周至少測定 2次。  

不良反應

(1)靜滴過程中或靜滴後數小時發生寒戰、高熱、嚴重頭痛、噁心和嘔吐,有時並可出現血壓下降、眩暈等。

急性白血病

(2)幾乎所有患者均可出現不同程度的腎功能損害,尿中可出現紅、白細胞、蛋白和管型,血尿素氮及肌酐升高,肌酐清除率降低,也可引起腎小管性酸中毒。定期檢查發現尿素氮>20mg%或肌酐>3mg%時,應採取措施,停藥或降低劑量。

(3)由於大量鉀離子排出所致的低鉀血症。應高度重視,及時補鉀。

(4)血液系統毒性反應,可發生正常紅細胞性貧血血小板減少也偶可發生。

(5)肝毒性較為少見,由本品所致的肝細胞壞死急性肝功能衰竭亦有發生。

(6)心血管系統反應,靜滴過快時可引起心室顫動心臟驟停。本品所致的電解質紊亂亦可導致心律紊亂的發生。兩性黴素 B刺激性大,注射部位可發生血栓性靜脈炎。

(7)神經系統毒性,鞘內注射本品可引起嚴重頭痛、發熱、嘔吐、頸項強直下肢疼痛、尿瀦留等,嚴重者下肢截癱

(8)偶有過敏性休克皮疹等發生。

(9)尚有白細胞下降、貧血、血壓下降或升高、復視、周圍神經炎等反應。

兩性黴素B

可有局部刺激,重者有發熱、寒戰、頭痛、乏力、噁心、嘔吐、納差

本品毒性較大.可有藥熱,寒戰或發冷,頭痛,關節痛.可引起胃腸道反應:噁心嘔吐,食欲不振,腹脹,腹瀉.引起腎損害,血尿,蛋白尿,血壓下降,血栓性靜脈炎,嗜酸性粒細胞增多,白細胞減少,貧血.個別病例急性肝功能衰竭,焦慮,癲癇,骨髓抑制,溶血性貧血,腎上腺皮質功能低下,電解質紊亂.可引起低血鉀,心律失常,高血壓危象.  

不良反應的特點

本品靜脈給予,50%~80%的病人出現發熱、發冷、寒戰、噁心及嘔吐、頭痛及肌肉與關節痛。本品的急性不良反應為上腹部痛或腹絞痛、腹瀉(有些病人伴有胃腸道出血)、低血壓、焦慮及血栓形成靜脈炎

兩性黴素B

兒童比成人為多見。肌注可產生嚴重的局部反應。本品主要危險性是對腎臟的毒性作用,減少劑量也不能避免腎臟損害,並常為永久性的損害。有些病人出現支氣管痙攣及顯著的嗜酸細胞增多,其他的特異性反應為急性肝功能衰竭、潮紅、周身疼痛、心臟停搏室顫癲癇大發作、血小板減少及嚴重過敏性血栓形成。在動物或人未見致癌作用。  

心血管系統

靜滴過程中或靜滴後數小時發生寒戰、高熱、嚴重頭痛、噁心和嘔吐,如靜滴速度太快時,可出現心律失常及血壓急劇上升或下降。尚可出現血栓形成性靜脈炎。  

神經系統

鞘內注射本品可引起嚴重頭痛、發熱、蛛網膜炎、頸項強直、下肢疼痛、尿瀦留等,嚴重者可導致下肢截癱。  

消化系統

注射本品的急性反應有噁心、嘔吐、腹瀉及偶見胃腸道出血。肝毒性較少見,但由本品所致肝細胞壞死、急性肝功能衰竭亦有報導。  

泌尿系統

是靜滴本品最常見的不良反應,幾乎所有用過本品的病人均可出現不同程度的功能損害,表現為尿中出現紅、白細胞、蛋白尿和管型尿,尿素氮和肌酐亦可升高,肌酐清除率降低。過去認為腎損害為可逆性,一般在停藥數天後腎功能大多恢復正常,蛋白尿等逐漸消失,此時仍可減量繼續用藥。但最近有作者報導經兩性黴素B治療病人腎活檢出現腎小管呈永久性損害。產生腎損害的機理是本品引致血管收縮,使腎皮質缺血腎小球濾過率降低,也可直接損傷腎小管,表現為大量排出鉀離子、重碳酸鹽和水份,有時可引起腎小管性酸中毒。由於大量鉀離子排出引致低血鉀症的產生,如不及時糾正,可發生嚴重心律紊亂。  

造血系統

可發生正常紅細胞性貧血,骨髓象示紅細胞生成減少,對骨髓的輕度抑制作用屬可逆性,血小板減少偶可發生。白細胞減少罕見。  

內分泌代謝

有報告,用本品後酮體生成類固醇的分泌減少,停藥後可恢復到治療前水平。在體外看到本品對功能性腎上腺細胞有抑制作用。  

相互作用

(1)腎上腺皮質激素。此類藥物除在控制兩性黴素 B的藥物反應時可合用外,一般不推薦兩者同時應用,因為由兩性黴素 B誘發的低鉀血症有可能被腎上腺皮質激素類藥物加重,如需同用時則後者宜給予最小劑量和最短療程,並需監測患者的血鉀濃度和心臟功能

(2)洋地黃苷。兩性黴素 B應用時可能發生的低鉀血症,可增強潛在的洋地黃毒性反應,兩者同用時應經常監測血鉀濃度和心臟功能。

(3)氟胞嘧啶與兩性黴素 B同用可增強兩者藥效,但兩性黴素 B也可增強氟胞嘧啶的毒性反應,此與兩性黴素 B可增加氟胞嘧啶的自細胞攝取並損傷其自腎排泄有關。

(4)腎毒性藥物。如氨基糖苷類抗腫瘤藥捲曲黴素多粘菌素類、萬古黴素與兩性黴素 B同用時腎毒性增強。

(5)由兩性黴素 B誘發的低鉀血症可增強神經肌肉阻斷藥的作用,因此兩者同用時應經常測定患者的血鉀濃度。

(6)同時應用尿液鹼化藥可增加兩性黴素 B的排泄,並防止或減少腎小管酸中毒發生的可能。

本品與5-氟胞嘧啶合用可增加療效,但毒性也增強。因本品可致腎功能不全,則可加強5-氟胞嘧啶的毒性(後者90%從尿排出)。本品可引起低血鉀症,則可增強洋地黃類藥物的作用。

麴黴菌感染有特效 美國Mohammad等總結了在實體器官移植中性粒細胞減少症患者中,吸入兩性黴素B預防侵襲性麴黴菌感染的使用狀況。  

造成感染的麴黴菌

研究者檢索1966年至2006年6月間MEDLINE上相關研究報告,入選的研究報告包括臨床試驗、病例報告,以及接受過吸入兩性黴素B預防侵襲性麴黴菌感染的血液系統病患者和實體器官移植後患者的臨床報告。評估兩性黴素B在預防侵襲性麴黴菌感染中的應用情況。

結果表明,吸入兩性黴素B在預防中性粒細胞減少症患者和某些實體器官移植患者侵襲性麴黴菌感染中的效果得到肯定,它可能降低這些患者侵襲性麴黴菌感染髮生率。但一些臨床證據受到樣本量小,缺乏統計學分析,預防組和對照組差異不顯著等因素限制。 Mohammad等認為,儘管支持使用吸入兩性黴素B的臨床證據存在一些局限性,但使用吸入兩性黴素B預防侵襲性麴黴菌感染可能獲益,特別是對實體器官移植後的患者(臨床證據支持性最強)。

侵襲性麴黴菌感染在高危人群(惡性腫瘤患者、接受骨髓移植或實體器官移植者)中越來越常見,在這些人群中,侵襲性麴黴菌感染相關死亡率也較高,這使得預防侵襲性麴黴菌感染很重要。

近年來,吸入兩性黴素B已成為預防侵襲性麴黴菌感染的治療方法之一。部分現有資料表明,吸入兩性黴素B不但可預防侵襲性麴黴菌感染,而且它與其他抗真菌藥物藥物相互作用小、毒性低。  

兩性黴素B是一種多烯類廣譜抗真菌藥,主要用於治療深部真菌感染,但該藥在治療劑量時可能產生急性紅細胞溶血、腎小管毒性等比較嚴重的不良反應,限制了它在臨床上的應用。研究表明,脂質體作為藥物載體可以顯著降低兩性黴素B的毒性。兩性黴素B脂質體是利用磷脂分子層膜形成的囊泡包裹藥物分子而製成的具有靶向給藥功能的新型藥物製劑,較普通製劑具有更好的耐受性,一方面它可以較多地分布在肝、脾、肺,而在其它臟器尤其在腎組織內的濃度較低,另一方面,脂質體中的膽固醇成分可降低藥物與人體細胞中膽固醇的結合而增強對真菌細胞麥角固醇的結合,對腎臟等的副作用相對較小。

兩性黴素

兩性黴素B脂質體目前在成人已得到廣泛使用,而兒童應用的資料較少。我們治療的6例患兒年齡最小1歲10月,使用時間最長達到4月,除1例因消化道出血死亡外,其他5例均恢復較好。治療中出現的不良反應主要是胃腸道反應和低鉀血症,胃腸道反應均較輕微且出現於使用早期,而低鉀血症比較明顯但補鉀後未影響治療,停藥後逐漸恢復正常。治療中未見其它明顯不良反應。

在抗黴菌治療的同時是否可以同時化療還有一定爭議。但我們報導的病例均在黴菌感染症状好轉後繼續抗黴菌治療同時進行化療,未出現明顯不良反應。  

角膜炎眼內炎治療

角膜內注射兩性黴素b治療複發性真菌性角膜炎和眼內炎全層角膜移植術會帶來感染的危險。該手術需要局部應用皮質類固醇治療,這將有利於真菌的生長,從而引起角膜炎。儘管真菌性角膜炎發展為眼內感染的情況並不常見,但是通常角膜炎導致的眼內炎視覺預後並不好。對於醫務人員而言,對這種情況下發生的真菌感染進行診斷和治療仍然是一個挑戰。美國亞特蘭大市emory大學醫學院的garcia-valenzuelae博士及其同事最近報導了一例在全層角膜移植術污染後出現複發性真菌性角膜炎和眼內炎的複雜病例。該患者的病情最終通過一種新型治療方法得到控制。角膜基質內注射聯合玻璃體內注射兩性黴素b有效根除了角膜真菌斑和眼內感染。garcia-valenzuela博士等總結認為,對於重複進行的全層角膜移植術,角膜基質內注射聯合玻璃體內注射兩性黴素b是一種創傷性較低、方便易行的治療方法。

參看

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