核苷酸

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核苷酸(nucleotide),一類由嘌呤鹼或嘧啶鹼、核糖脫氧核糖以及磷酸三種物質組成的化合物。又稱核甙酸。核苷酸也是構成DNA(脫氧核糖核酸)和RNA(核糖核酸)的單位,生物的細胞中都存在。

戊糖與有機鹼合成核苷,核苷與磷酸合成核苷酸,4種核苷酸組成核酸。核苷酸主要參與構成核酸,許多單核苷酸也具有多種重要的生物學功能,如與能量代謝有關的三磷酸腺苷ATP)、脫氫輔酶等。某些核苷酸的類似物能干擾核苷酸代謝,可作為抗癌藥物。根據糖的不同,核苷酸有核糖核苷酸及脫氧核苷酸兩類。根據鹼基的不同,又有腺嘌呤核苷酸(腺苷酸,AMP)、鳥嘌呤核苷酸(鳥苷酸,GMP)、胞嘧啶核苷酸(胞苷酸, CMP)、尿嘧啶核苷酸(尿苷酸,UMP)、胸腺嘧啶核苷酸(胸苷酸,TMP)及次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸,IMP)等。核苷酸中的磷酸又有一分子、兩分子及三分子幾種形式。此外,核苷酸分子內部還可脫水縮合成為環核苷酸

核苷酸是核糖核酸脫氧核糖核酸的基本組成單位,是體內合成核酸的前身物。核苷酸隨著核酸分布於生物體內各器官、組織、細胞的核及胞質中,並作為核酸的組成成分參與生物遺傳、發育、生長等基本生命活動。生物體內還有相當數量以游離形式存在的核苷酸。三磷酸腺苷在細胞能量代謝中起著主要的作用。體內的能量釋放及吸收主要是以產生及消耗三磷酸腺苷來體現的。此外,三磷酸尿苷、三磷酸胞苷三磷酸鳥苷也是有些物質合成代謝中能量的來源。腺苷酸還是某些輔酶,如輔酶Ⅰ、Ⅱ及輔酶A等的組成成分。

在生物體內,核苷酸可由一些簡單的化合物合成。這些合成原料有天門冬氨酸甘氨酸谷氨醯胺、一碳單位及 CO2等。嘌呤核苷酸在體內分解代謝可產生尿酸嘧啶核苷酸分解生成CO2、β-丙氨酸及β-氨基異丁酸等。嘌呤核苷酸及嘧啶核苷酸的代謝紊亂可引起臨床症状(見嘌呤代謝紊亂嘧啶代謝紊亂)。

核苷酸類化合物也有作為藥物用於臨床治療者,例如腫瘤化學治療中常用的5-氟尿嘧啶6-巰基嘌呤等。

目錄

化學

幾種核苷酸的結構,見圖

核苷酸結構

以上的核苷酸分子中只有一個磷酸基,所以可稱為一磷酸核苷(NMP)。5'-核苷酸的磷酸基還可進一步磷酸化生二磷酸核苷(NDP)及三磷酸核苷(NTP),其中磷酸之間是以高能鍵相連。脫氧核苷酸的情況也是如此。一磷酸腺苷(AMP)、 二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸腺苷(ATP)的結構,見圖2。

體內還有一類環化核苷酸,即單核苷酸中磷酸部分與核糖中第三位和第五位碳原子同時脫水縮合形成一個環狀二酯、即3',5'-環化核苷酸,重要的有3',5'-環腺苷酸(cAMP)和3',5'-環鳥苷酸(cGMP)。

生物學功能

核苷酸類化合物具有重要的生物學功能,它們參與了生物體內幾乎所有的生物化學反應過程。現概括為以下五個方面:

①  核苷酸是合成生物大分子核糖核酸 (RNA)及脫氧核糖核酸(DNA)的前身物,RNA中主要有四種類型的核苷酸:AMP、GMP、CMP和UMP。合成前身物則是相應的三磷酸核苷 ATP、GTP、CTP和UTP。DNA中主要有四種類型脫氧核苷酸:dAMP、dGMP、dCMP和dTMP,合成前身物則是dATP、dGTP、dCTP和dUTP。

②  三磷酸腺苷 (ATP)在細胞能量代謝上起著極其重要的作用。物質在氧化時產生的能量一部分貯存在ATP分子的高能磷酸鍵中。 ATP分子分解放能的反應可以與各種需要能量做功的生物學反應互相配合,發揮各種生理功能,如物質的合成代謝、肌肉的收縮、吸收及分泌、體溫維持以及生物電活動等。因此可以認為 ATP是能量代謝轉化的中心。

③  ATP還可將高能磷酸鍵轉移給UDP、CDP及GTP生成UTP 、CTP及GTP。它們在有些合成代謝中也是能量的直接來源。而且在某些合成反應中,有些核苷酸衍生物還是活化中間代謝物。例如,UTP參與糖原合成作用以供給能量,並且 UDP還有攜帶轉運葡萄糖的作用。

④  腺苷酸還是幾種重要輔酶,如輔酶Ⅰ(煙醯胺腺嘌呤二核苷酸,(NAD+)、輔酶Ⅱ(磷酸煙醯胺腺嘌呤二核苷酸,NADP+)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)及輔酶A(CoA)的組成成分。NAD+及 FAD是生物氧化體系的重要組成成分,在傳遞氫原子或電子中有著重要作用。CoA作為有些酶的輔酶成分,參與糖有氧氧化及脂肪酸氧化作用

⑤  環核苷酸對於許多基本的生物學過程有一定的調節作用(見第二信使)。

代謝

可從合成代謝、分解代謝及代謝調節三個方面討論。

①  合成代謝。嘌呤核苷酸主要由一些簡單的化合物合成而來,這些前身物有天門冬氨酸、甘氨酸、谷氨醯胺、CO2及一碳單位(甲醯基次甲基,由四氫葉酸攜帶)等。它們通過11步酶促反應先合成次黃嘌呤核苷酸(又稱肌苷酸)。隨後,肌苷酸又在不同部位氨基化而轉變生成腺苷酸及鳥苷酸。合成途徑的第一步是5-磷酸核糖在酶催化下,活化生成1-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP),這是一個重要的反應。嘌呤核苷酸的從頭合成主要是在肝臟中進行,其次是在小腸粘膜及胸腺中進行。

嘌呤核苷酸降解可產生嘌呤鹼,嘌呤鹼最終分解為尿酸,其中部分分解產物可被重新利用再合成嘌呤核苷酸,這稱為回收合成代謝途徑,可在骨髓脾臟等組織中進行。嘌呤核苷酸降解產生的腺嘌呤、鳥嘌呤及次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶的催化下,接受3'-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP)分子中的磷酸核糖,生成相應的嘌呤核苷酸。此合成途徑也具有一定意義。

嘧啶核苷酸的從頭合成主要也在肝臟中進行。合成原料為氨基甲醯磷酸及天門冬氨酸等。氨基甲醯磷酸及天門冬氨酸經過數步酶促反應生成尿苷酸,尿苷酸轉變為三磷酸尿苷後,從谷氨醯胺接受氨基生成三磷酸胞苷。

上述體內合成的嘌呤及嘧啶核苷酸均系一磷酸核苷。它們均可在磷酸激酶的催化下,接受 ATP提供的磷酸基,進一步轉變為二磷酸核苷及三磷酸核苷。  

體內還有一類脫氧核糖核苷酸。它們是dAMP、dGMP、dCMP及dTMP。它們組成中的脫氧核糖並非先生成而後組合到核苷酸分子中去,而是通過業已合成的核糖核苷酸的還原作用而生成的。此還原作用發生於二磷酸核苷分子水平上,dADP、dGDP、dCDP及dUDP均可由此而來,但dTMP則不同,它是由dUMP經甲基化作用而生成的。

②  分解代謝。嘌呤核苷酸在體內進行分解代謝,經脫氨基作用生成次黃嘌呤及黃嘌呤,再在黃嘌呤氧代酶催化下,經過氧化作用,最終生成尿酸。尿酸可隨尿排出體外,正常人每日尿酸排出量為0.6g。嘧啶核苷酸在體內的分解產物為CO2,β-丙氨酸及β-氨基異丁酸等。

③  代謝調節。核苷酸在體內的合成受到反饋性的調節作用。嘌呤核苷酸合成的終產物是AMP及GMP,它們可以反饋性地抑制由 IMP轉變為AMP及GMP的反應。它們可與 IMP一齊反饋性地抑制合成途徑的起始反應PRPP的生成。嘧啶核苷酸合成的產物 CTP也可反饋性地抑制嘧啶合成的起始反應。

與醫學的聯繫

可從代謝異常所致疾病及作為藥物兩方面討論。

①  核苷酸代謝的異常。GMP及IMP的回收合成需次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)參與。此酶遺傳性缺乏則2~3歲時就可出現智力發育障礙、共濟失調,敵對性及侵佔性及自毀容貌的表現(萊施-尼漢二氏症候群)。患兒嘌呤核苷酸的從頭合成仍可正常進行,但回收合成的障礙就可造成嚴重後果。

嘌呤核苷酸分解代謝的終產物為尿酸。正常人血中尿酸含量約為2~6mg%,血中尿酸水平的升高(高尿酸血症)常見於痛風。血中尿酸含量超過8mg%時,尿酸就以鈉鹽形式沉積於關節、軟組織、軟骨腎臟等處。原發性痛風症是一種先天代謝缺陷性疾病。患者體內的次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶部分缺乏,致使IMP及GMP 的回收合成減少,結果造成嘌呤核苷酸的從頭合成加快。此外,患者體內的磷酸核糖焦磷酸激酶活性異常增高,以致大量地生成PRPP,促使從頭合成加快,這些都造成尿酸的大量產生。原發性痛風症可用別嘌呤醇治療。別嘌呤醇的結構與次黃嘌呤相似,是黃嘌呤氧化酶抑制劑,可抑制次黃嘌呤及黃嘌呤轉變為尿酸的反應,降低血中尿酸水平。繼發性痛風,可見於各種腎臟疾病、血液病及淋巴瘤等。患者細胞中核酸大量分解,因而尿酸生成增多。

cAMP對細胞的一些生理活動有廣泛的影響。cAMP的合成不足或作用失調與有些疾病過程有關。例如,支氣管喘息銀屑病組織中cAMP量較低,又如糖尿病人各種代謝的異常與肝及脂肪組織中cAMP的生成過多也是有聯繫的。

嘧啶合成障礙有乳清酸尿症,為乳清酸磷酸核糖轉移酶及乳清酸核苷酸脫羧酶缺乏所致。

② 核苷酸類似物的臨床應用。核苷酸類似物6-巰基嘌呤(6MP)及5-氟尿嘧啶(5FU)用於腫瘤的化學治療。6-巰基嘌呤的結構與次黃嘌呤相似,其一磷酸核苷對於AMP及GMP合成有關的幾個酶有抑制作用,從而選擇性地阻止腫瘤的生長。5-氟尿嘧啶的結構與胸腺嘧啶相似,它在體內可轉變為一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷(5Fd-UMP)及三磷酸氟尿嘧啶(FUMP)。它們對於胸苷酸合成中的甲基化作用有較強的抑制作用,從而造成癌細胞的死亡。

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