地紅霉素

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地紅霉素為大環內酯類抗生素,為紅霉胺的前體藥物,其作用機理是通過與敏感微生物的50S核糖體亞基結合,從而抑制細菌蛋白質合成。地紅霉素部分在肝臟代謝。大環內酯類抗生素都通過細胞色素P450微粒體酶系統產生去甲基化作用。地紅霉素的代謝產物erythromycylamine具有相同的活性。本品主要由糞便與膽汁排泄,只有少量成分經尿排泄。代謝物隨著服用方法的不同而不同。本品在體內能維持較長時間的高濃度。  

目錄

概述

中文別名:

地紅霉素

地紅霉素分子式

  

藥物別名

Nortron  

英文名稱

Dirithromycin(DRM)  

藥品類別

大環內酯類抗生素  

製劑與規格

片劑:0.25g;0.5g  

適用症

適用於12歲以上患者,用於治療下列敏感菌引起的輕、中度感染

慢性支氣管炎急性發作:由流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌引起。

急性支氣管炎:由卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌引起的。社區獲得性肺炎:由嗜肺軍團菌肺炎支原體、肺炎鏈球菌引起。

咽炎扁桃體炎:由化膿性鏈球菌引起。

單純性皮膚軟組織感染:由金黃色葡萄球菌甲氧西林敏感菌體)、化膿性鏈球菌引起的。  

用法用量

口服:500mg,每日1次,連續使用5~10d。輕至中度肝、膽或腎損傷病人不必調整劑量。應與食物同服或飯後一小時內服用,不得分割、壓碎、咀嚼

感染(輕、中度)劑量、服藥次數、療程:

慢性支氣管炎急性發作:每次g(二片),一天一次,5-7日

急性支氣管炎:每次g(二片),一天一次,7日

社區獲得性肺炎:每次g(二片),一天一次,14日

咽炎和扁桃體炎:每次g(二片),一天一次,10日

單純性皮膚和軟組織感染:每次g(二片),一天一次,5-7日  

功用作用

本品為口服有效的具有14元內酯環的大環內酯類抗生素。本品對臨床分離出的革蘭陽性菌,體外抑菌活性類似於紅霉素羅紅霉素、阿齊紅霉素,但弱於克拉紅霉素。對腸球菌屬的敏感性在各個研究中變化不等,但一般對腸球菌耐藥。敏感的革蘭陰性菌包括幽門螺桿菌空腸螺桿菌、卡他莫拉菌、鮑特菌屬(百日咳桿菌副百日咳桿菌及某些奈瑟菌屬,如淋球菌)。本品進入人體後主要聚集在中性粒細胞中,接觸120min後本品在細胞內外濃度的比值達34.5。敏感菌引起的扁桃體炎、咽炎、下呼吸道及皮膚和軟組織感染。  

藥理毒理

本品為口服有效的具有14元內酯環的大環內酯類抗生素。本品對臨床分離出的革蘭陽性菌,體外抑菌活性類似於紅霉素、羅紅霉素、阿齊紅霉素,但弱於克拉紅霉素。對腸球菌屬的敏感性在各個研究中變化不等,但一般對腸球菌耐藥。敏感的革蘭陰性菌包括幽門螺桿菌及空腸螺桿菌、卡他莫拉菌、鮑特菌屬(百日咳桿菌和副百日咳桿菌及某些奈瑟菌屬,如淋球菌)。本品進入人體後主要聚集在中性粒細胞中,接觸120min後本品在細胞內外濃度的比值達34.5。  

藥理

本品具有類似於紅霉素的抗菌譜。對大多數革蘭氏陽性桿菌,本品的活性(MICs=0.3~2μg/ml)低於紅霉素2~4倍。對百日咳桿菌,本品的活性強於紅霉素4倍。在導管引起的大鼠鏈球菌性心內膜炎模型中,用20mg/kg經10天後本品的保護作用大於紅霉素。

對在腫瘤病人中得到的334種G+分離菌的體外研究中,地紅霉素的藥效和抗菌譜與紅毒素相似。地紅霉素能有效地對抗β型溶血性鏈球菌(β-hemolyticstreptococci)和肺炎鏈球菌,(Streptoscuspneumoniae)。對青黴素甲氧苯青黴素敏感的金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、芽孢桿菌(Bacillusspp.)、單核細胞增生李斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)和ClostridiumJeikeium部分地有效。對紅霉素抗藥的細菌對地紅霉素也同樣抗藥。

地紅霉素與紅霉素不僅有相似的體外抗微生物活性,而且還有更高的體內活性。

地紅霉素對α和β溶血性鏈球菌、腸球菌的MIC50為0.39~0.78μg/ml,MIC90≤1.56μg/ml,對凝固酶陽性和陰性的葡萄球菌也有相似的MIC值。抗甲氧苯青黴素的菌株對本品敏感。

本品的體外抗葡萄球菌活性相似於或小於紅霉素。地紅霉素在小於/等於0.03~0.12μg/ml時就能抑制化膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)和肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)。B族鏈球菌在相同的濃度時也被抑制.肺炎鏈球菌和李斯特菌屬(Listeria)在0.12和0.5μg/ml時分別受到抑制。抗紅霉素的A族鏈球菌、李斯特氏菌和腸球菌對地紅霉素也有抗藥性。對紅霉素敏感和抗藥的葡萄球菌,MIC90是0.5μg/ml和8μg/ml。本品並不抑制需氧G+菌。

一般來講,地紅霉素活性比紅霉素大2~4倍。地紅霉素對葡萄球菌和鏈球菌的活性不因人血清的加入而降低。本類大環內酯類藥在pH8.0比6.0時活性大1~4倍。地紅霉素對金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus553)有抑菌性而且對流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae1435)有緩慢的殺菌作用。  

藥代動力學

小鼠、大鼠、狗、猴和狒狒一次給藥或多次給藥,與紅霉素相比,本品均顯示血藥峰值較低,但持續時間較長。本品的終末消除半衰期為16~56小時,紅霉素為1~2小時。本品從血清中緩慢消除與它的緩慢腎排泄有關。在所有動物的呼吸道和泌尿生殖道中測出有高濃度的本品。大鼠一次靜注本品的碳-14標記物10mg/kg,4天後劑量的60%排泄於糞中,15%於尿中,約20%在體中檢得。由於本品的這種蓄積作用,靶組織得到了比紅霉素高的給藥量。本品迅速分布於所有組織,組織峰值濃度在5~10小時達到,繼而以>2小時的終末半衰期降低。與在血清中類似。一次給藥後≥24小時和多次給藥一天後,發現本品的組織濃度都在MIC以上。在一天1次口服250或500mg連服多日後,穩態組織濃度為>1μg/g,而紅霉素在給藥後3~5小時測得的組織濃度低,在24小時,未測出有活性。本品和其主要代謝物erythromycylamine在組織中具有相似活性;據認為本品在組織中是轉變成代謝物,然後代謝物緩緩重分布於血漿

本品在酸性條件下以及在體內緩慢水解成主要活性代謝物erythromycylamine,後者具有類似於其母體物的抗菌活性譜。另一代激產物是decladinosyl-erythomycylamine。

在對20名健康志願者的研究中(500mg,口服,一天一次,共7天),藥物的血清和唾液中的濃度較低,糞便中濃度較高。該化合物,影響口腔小腸的微生物群。

本品在組織中有長時間的較高的濃度。服後,一般在1~4小時內達到峰血清濃度。同時,其代謝產物erythromycylamine也報告有較高的濃度。

本品目前正用於成年人的咽炎、皮膚和軟組織感染,肺炎和氣管炎。到目前為止,還沒有在嬰兒和兒童身上進行研究。  

吸收

口服後本品被迅速吸收,通過非酶水解轉化成生物活性物質紅霉胺,其絕對生物利用度約10%。健康志願者(19-59歲,單劑量:500mg;多劑量:500mg/天,10天)藥代動力學參數如下:分布:紅霉胺迅速、廣泛分布到組織中,其細胞內濃度高於組織濃度,而組織濃度又明顯高於血漿濃度。其蛋白結合率為15-30%,平均表觀分布體積(VDSS)為800L(540-1041L)。紅霉胺的穩態組織濃度(500mg/次,一天一次)代謝和排泄:紅霉胺幾乎不經肝臟代謝,81-97%的藥物由膽汁途徑消除,約2%的藥物由腎臟消除。腎功能正常的患者,其平均血漿半衰期約8小時,平均消除半衰期約44小時,平均表觀清除率約23L/h。食物的影響:本品可與食物同服或飯後1小時內服用。研究表明飯前1小時服用,其Cmax下降33%,AUC下降31%。食物中脂肪的高低對生物利用度幾乎沒有影響。  

藥物相互作用

由於大環內酯抗生素能與糖蛋白廣泛地結合,故能與糖蛋白結合的其他藥物可導致地紅霉素自由濃度升高。另外,地紅霉素能加快茶鹼的消除,而使得穩定的茶鹼血藥濃度降低18%,峰濃度降低26%。

特非那定:本品不影響特非那定代謝,體外試驗證明兩藥物不發生相互使用,而與紅霉素存在相互作用。茶鹼:一般情況下,正服用茶鹼的患者接受本品治療,不必調整茶鹼劑量或監測血藥濃度。需維持較高的茶鹼血藥濃度時,應檢測血藥濃度,並對劑量進行適當調整。抗酸藥或H2受體拮抗劑:服用抗酸藥或H2受體拮抗劑後,立即口服本品可增加地紅霉素的吸收。紅霉素的相互作用尚不清楚,因此,聯合用藥時應慎重。  

注意事項

不良反應

本品不良反應較少,主要為腹痛頭痛噁心腹瀉嘔吐消化不良等。

3299例患者口服本品(500mg/天)7-14天,沒有發現與毒性有關的死亡或致殘。2.6%患者因不良反應終止用藥,其中1%是因噁心和腹痛終止用藥。另一臨床試驗(口服本品500mg/天,療程5天)結果表明,有3.8%患者因不良反應終止用藥,其中1.6%的患者是因噁心和腹痛終止用藥。與本品治療有關的不良反應如下:頭痛(7.7%)、腹痛(7.1%)、腹瀉(6.7%)、噁心(5.9%)、消化不良(2.6%)、眩暈/頭暈(2.1%)、皮疹(1.4%)、嘔吐(1.1%)等。

已有報導,實際上使用所有的廣譜抗生素(包括地紅霉素),都會產生偽膜性結腸炎。因此,若使用抗生素的患者發生腹瀉,考慮到這種診斷是重要的,這種結腸炎的程度從輕度至危及生命,程度不同。對於輕度偽膜性結腸炎病例,通常僅僅是停藥就能奏效,對於中度至嚴重病例,就應採取適當的治療措施。  

禁忌

禁用於對地紅霉素、紅霉素和其他大環內酯抗生素嚴重過敏的患者。不應用於可疑或潛在菌血症患者(因其不能提供有效的藥物濃度達到治療部位)。  

肝功能不全用藥

輕度肝損傷患者,其平均Cmax、AUC和分布體積隨時服藥次數的增多而略有增加,但不必調整劑量。  

腎功能不全者用藥

其平均Cmax、AUC隨肌肝清除率的降低而趨於升高,但腎臟損傷(包括透析)患者不必調整劑量。孕婦及哺乳期婦女用藥

本品對生育力和胎兒均無損害。對小鼠進行生殖研究,劑量高達人用量的8倍。結果表明本品可使胎兒體重顯著降低。然而,對孕婦尚無適當的、很好的對照臨床研究。因此孕婦使用本品應權衡利弊。

分娩:對分娩的影響尚無清楚。

哺乳期:哺乳婦女母乳中是否含本品尚不清楚,但在母乳中發現了其它磊環內酯抗生素,並且齧齒類動物母乳中也含本品,因此哺乳期婦女應慎用。  

兒童用藥

12歲以下兒童使用本品的安全性和有效性,尚未確立。  

老年用藥

平均Cmax、AUC隨年齡的增加。  

藥物過量

過量服用本品後發生的毒性症候群包括:噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉。強制性利尿、腹膜透析血液透析沒有被證實對地紅霉素的過量服用有好處,對慢性腎功能患者進行血液透析不能有效加速紅霉胺的清除。  

關聯病症

輕度感染、中度感染、慢性支氣管炎、急性發作流感、嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌、急性支氣管炎、由卡他莫拉菌、社區獲得性肺炎、嗜肺軍團菌肺炎、支原體肺炎、鏈球菌咽炎、扁桃體炎、化膿性鏈球菌、單純性皮膚軟組織感染、金黃色葡萄球菌、甲氧西林敏感菌、體化膿性鏈球菌。

參看

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