頭孢洛林
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|---|---|
| IUPAC命名 | |
| (6R,7R)-7-[(2Z)-2-ethoxyimino-2-[5-(phosphonoamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetyl]amino]-3-[4-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate | |
| 識別 | |
| CAS號 | 400827-46-5 |
| ATC編碼 | J01DI02 |
| PubChem | CID 16007393 |
| UNII | 7P6FQA5D21  |
| ChEMBL | CHEMBL1186228 |
| 異名 | PPI 0903, TAK-599 |
| 化學性質 | |
| 化學式 | C24H25N8O10PS4 |
| 分子量 | 744.736661 g/mol |
| SMILES | 搜尋Jmol 3D模型，eMolecules，PubChem |
| 藥代動力學性質 | |
| 半衰期 | 2.13-2.89 hours |
| 排泄 | 46.4% Kidney, renal |
| 治療考量 | |
| 許可資料 | US FDA:連結 |
| 懷孕分級 | B (美) |
| 合法狀態 | ℞-only (美) |
| 途徑 | Intravenous, Intramuscular |
頭孢洛林 (發音為 /sɛfˈtærɵliːn/, 商品名Teflaro)是一種第五代[1]頭孢菌素類抗生素。它對於包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)在內的革蘭氏陽性菌具有強大的抗菌作用,同時保持了與最近幾代頭孢菌素相當的抗革蘭氏陰性菌的活性，目前它正在被評估用於治療社區獲得性肺炎[2] 以及複合型皮膚軟組織感染。[3][4][5]
頭孢洛林由Foresst Laboratories研製生產, 並由日本武田薬品工業株式會社提供授權。[5] 2010年10月29日，頭孢洛林獲得美國FDA認證，許可用於治療社區獲得性肺炎以及急性細菌性皮膚感染。[6] 體外研究現實頭孢洛林與頭孢比普（另一種第五代頭孢菌素）具有相似的抗菌譜。然而，頭孢比普尚未進行平行對照臨床試驗。目前，在國際臨床與實驗室標準學會（CLSI）制定的標準之下，頭孢洛林和頭孢比普均被列在一個尚未命名的頭孢菌素類抗生素的子類下。
目錄 |
作用機制
β-內醯胺類抗生素可以與細菌細胞壁上的青黴素結合蛋白（PBPs）結合從而抑制細菌肽聚糖的合成。而肽聚糖是細菌細胞壁的結構成分之一，缺少肽聚糖將會導致細胞壁結構的異常，包括細胞壁延展，泄漏，喪失選擇通透性等，最終導致細菌死亡或者溶解。除此之外，頭孢洛林還可以有效的與PBP-2a結合，這種蛋白通常由MRSA產生而且不易與現在臨床廣泛使用的β-內醯胺類抗生素結合。因此，頭孢洛林對於MRSA具有有效的抗菌活性，優於其他β-內醯胺類抗生素。[7][8]
臨床應用
頭孢洛林是最新一代的頭孢菌素，臨床III期實驗顯示其對於MRSA具有強大的抗菌活性，對照實驗顯示在對於MRSA的治療中，頭孢洛林與萬古黴素和氨曲南合用的治療效果沒有顯著的差異。[3][4] 在對於社區獲得性肺炎的治療中，頭孢洛林也與頭孢曲松的治療效果相當，也沒有顯示更多的副作用。[2] 於是2010年9月8日，FDA顧問委員會建議許可頭孢洛林用於治療社區獲得性肺炎以及複合型皮膚軟組織感染。[9] 2010年10月FDA正式批准了這一請求。[10]
安全性
臨床研究顯示頭孢洛林具有良好的可耐受性，總體副反應發生率在兩組臨床研究樣本中進行（CANVAS I 和 CANVAS II 實驗評估了單用頭孢洛林與萬股黴素和氨曲南合用治療由革蘭氏陽性菌和陰性菌引起的複合型皮膚軟組織感染的療效比較）。實驗現實，頭孢洛林組因為無法耐受而停止治療的比例是2.7%，相比較於萬古黴素加氨曲南組的3.7%。發生於2%以上病人中的常見的副反應有：頭暈，噁心和皮疹。:[11]
禁忌症
- 已知的對頭孢洛林或其他第五代頭孢菌素過敏患者
- 曾經發生過對頭孢菌素過敏的患者[11]
用藥可能發生的危險及防治措施
超敏反應
嚴重的超敏反應和皮膚過敏反應在β-內醯胺類抗生素的應用中多有報導，頭孢洛林亦不例外。因此，在對曾有對頭孢菌素類抗生素過敏史的患者使用頭孢洛林前，推薦進行過敏皮膚試驗。並且，要詳細詢問患者對頭孢菌素類、青黴素類以及碳青黴素類抗生素的過敏史，因為頭孢菌素類及青黴素之間存在交叉過敏現象，需要小心用藥。如果出現過敏反應需要立刻停藥，並採取注射腎上腺素及其他搶救措施，包括氣道管理，吸氧，靜脈補液，抗組胺藥物，皮質醇，血管加壓素等等。
艱難梭菌相關性腹瀉
艱難梭菌相關性腹瀉 (CDAD)幾乎在所有使用抗生素的病例中報導，包括頭孢洛林。臨床症状可以表現為嚴重的腹瀉，甚至可以是致命的結腸炎。在診斷此病時一定要詳細的詢問病史，因為本病可以發生於使用抗生素2月後。如果懷疑或者確診本病，那麼如果情況允許，對艱難梭菌無抗菌活性的抗生素應當建議停用。
耐藥性的產生
如果沒有證據或者強烈懷疑感染的細菌僅有頭孢洛林對其有效果，那麼，使用頭孢洛林並不對患者有益，並且可能會升高細菌產生耐藥性的風險。
直接Coombs實驗的假陽性率
臨床三期的CABP實驗結果顯示，51/520（9.8%）使用頭孢洛林治療的病人，相對於頭孢曲松的24/534（4.5%），在直接Coombs實驗中結果出現了陽性結果，然而兩組實驗的病人均沒有證據發生了溶血反應。如果，在使用頭孢洛林治療後患者出現了貧血才應當考慮藥物性溶血性貧血。如果藥物性溶血被懷疑或者被診斷，則頭孢洛林應該停藥並對症支持治療。
藥物相互作用
對頭孢洛林未進行過藥物相互作用研究，體外實驗中發現無論是頭孢洛林酯還是頭孢洛林，都未發現對肝P450酶具有抑制作用。因此，無論是頭孢洛林酯還是頭孢洛林從理論上說都不會引起其他經相似途徑代謝的藥物半衰期的延長。
特殊人群用藥
對於懷孕期婦女和哺乳期婦女，頭孢洛林僅在評估其利益大於可能潛在的對胎兒或嬰兒的危害時才可應用。 對於小兒的用藥安全及效果尚未有實驗研究。 對於65歲及以上的病人，因其腎功能有所下降，而頭孢洛林絕大部分通過腎臟排泄，因此對於這些病人的用藥劑量應當仔細調整。 對於中度（清除率30～50ml/min）和重度（清除率<30ml/min）腎功能損害患者需要調整用藥劑量。 對於肝臟損害的病人使用頭孢洛林的研究尚未確立。
副作用
只有約5%的病人使用頭孢洛林出現副反應。3期臨床實驗證實下列副反應可以出現於>2%的病人：[11]
化學結構
頭孢洛林酯是一種藥物前體，經過體內代謝轉換為有活性的頭孢洛林及無活性的頭孢洛林M1。最初的動物實驗中，用於實驗的頭孢洛林酯醋酸鹽化合物被稱為PPI-0903.[12][13]
和其他頭孢菌素類抗生素一樣，頭孢洛林的化學結構中，一個雙環與4個β-內醯胺環結合組成一個頭孢烯環。頭孢洛林對MRSA的活性正是由於其1,3-硫氮雜茂環。[14]
參考資料
- ↑ Kollef MH. New antimicrobial agents for methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Crit Care Resusc. December 2009, 11 (4): 282–6. PMID 20001879.
- ↑ 2.0 2.1 P, Eckberg; Friedland HD, et al.. FOCUS 1 and 2: Randomized, Double-blinded, Multicenter Phase 3 Trials of the Efficacy and Safety of Ceftaroline (CPT) vs. Ceftriaxone (CRO) in Community-acquired pneumonia (CAP)., 2009 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy / Infectious Disease Society of America Conference.
- ↑ 3.0 3.1 R, Corey; Wilcox M, Talbot GH, et al.. CANVAS-1: Randomized, Double-blinded, Phase 3 Study (P903-06) of the Efficacy and Safety of Ceftaroline vs. Vancomycin plus Aztreonam in Complicated Skin and Skin Structure Infections (cSSSI)., 2008 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy / Infectious Disease Society of America Conference.
- ↑ 4.0 4.1 Kanafani ZA, Corey GR. Ceftaroline: a cephalosporin with expanded Gram-positive activity. Future Microbiology. February 2009, 4: 25–33. doi:10.2217/17460913.4.1.25. PMID 19207097.
- ↑ 5.0 5.1 Parish D, Scheinfeld N. Ceftaroline fosamil, a cephalosporin derivative for the potential treatment of MRSA infection. Current Opinion in Investigational Drugs (London, England : 2000). February 2008, 9 (2): 201–9. PMID 18246523.
- ↑ Forest Announces FDA Approval of Teflaro(TM) (ceftaroline fosamil) for the Treatment of Community-Acquired Bacterial Pneumonia and Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infection (Press release). Forest Laboratories. 2010-10-29 [October 30, 2010].
- ↑ Villegas-Estrada A, Lee M, Hesek D, Vakulenko SB, Mobashery S. [http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2747592/ Co-opting the cell wall in fighting methicillin-resistant Staphylococcus aureus: potent inhibition of PBP 2a by two anti-MRSA beta-lactam antibiotics]. Journal of the American Chemical Society. July 2008, 130 (29): 9212–3. doi:10.1021/ja8029448. PMID 18582062. PMC 2747592.
- ↑ Zhanel GG, Sniezek G, Schweizer F, Zelenitsky S, Lagacé-Wiens PR, Rubinstein E, Gin AS, Hoban DJ, Karlowsky JA. Ceftaroline: a novel broad-spectrum cephalosporin with activity against meticillin-resistant Staphylococcus aureus. Drugs. 2009, 69 (7): 809–31. doi:10.2165/00003495-200969070-00003. PMID 19441869.
- ↑ New Drug Approvals. 2010-10-29 [2010-11-08].
- ↑ FDA approves Teflaro for treatment of bacterial infections. 30 Oct 2010.
- ↑ 11.0 11.1 11.2 Teflaro. 2010-10-29 [2010-11-08].
- ↑ Y, Ge; Floren L, Redman R, et. al.. The pharmacokinetics and safety of ceftaroline (PPI-0903) in healthy subjects receiving multiple-dose intravenous infusions., 2006 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy / Infectious Disease Society of America Conference.
- ↑ Yukihiro I, Junko B. Stability and Stabilization Studies of TAK-599 (Ceftaroline Fosamil) a Novel N-Phosphono Type Prodrug of Anti-methicillin Resistant Staphylococcus aureus Cephalosporin T-91825. Chem Pharm Bull. 2008, 56 (10): 1406–11. doi:10.1248/cpb.56.1406. PMID 18827379.
- ↑ Ishikawa t, Nobuyuki M, et al.. TAK-599, a novel N-phosphono type prodrug of anti-MRSA cephalosporin T-91825: Synthesis, physicochemical and pharmacological properties. Bioorg Med Chem. 2003, 11 (11): 2427–2437. PMID 12735989.
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參考來源
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