混懸劑
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混懸劑
一、概 述
混懸劑（suspensions）系指難溶性固體藥物以微粒狀態分散於分散介質中形成的非均勻的液體製劑。混懸劑中藥物微粒一般在0.5～10μm之間，小者可為0.1μm,大者可達50μm 或更大。混懸劑屬於熱力學不穩定的粗分散體系，所用分散介質大多數為水，也可用植物油。
1．製備混懸劑的條件 ①凡難溶性藥物需製成液體製劑供臨床應用時；②藥物的劑量超過了溶解度而不能以溶液劑形式應用時；③兩種溶液混合時藥物的溶解度降低而析出固體藥物時；④為了使藥物產生緩釋作用等條件下，都可以考慮製成混懸劑。但為了安全起見，毒劇藥或劑量小的藥物不應製成混懸劑使用。
2．混懸劑的質量要求 藥物本身的化學性質應穩定，在使用或貯存期間含量應符合要求；混懸劑中微粒大小根據用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度應很慢、沉降後不應有結塊現象，輕搖後應迅速均勻分散；混懸劑應有一定的粘度要求；外用混懸劑應容易塗布。
大多數混懸劑為液體製劑，但《中國藥典》2000年版二部收載有干混懸劑，它是按混懸劑的要求將藥物用適宜方法製成粉末狀或顆粒狀製劑，使用時加水即迅速分散成混懸劑。這有利於解決混懸劑在保存過程中的穩定性問題。在藥劑學中合劑、搽劑、洗劑、注射劑、滴眼劑、氣霧劑、軟膏劑和栓劑等都有混懸型製劑存在。
二、混懸劑的物理穩定性
混懸劑主要存在物理穩定性問題。混懸劑中藥物微粒分散度大，使混懸微粒具有較高的表面自由能而處於不穩定狀態。疏水性藥物的混懸劑比親水性藥物存在更大的穩定性問題。
（一）混懸粒子的沉降速度
混懸劑中的微粒受重力作用產生沉降時，其沉降速度服從Stoke`s定律：V=2r²(ρ1-ρ2)g/9η
（2-3）
式中，V—為沉降速度,cm／s；r—為微粒半徑,cm；ρ1和ρ2-分別為微粒和介質的密度,g／ml；g—為重力加速度,cm／s2；η—為分散介質的粘度,泊=g／cm•s，l泊=0.1Pa•s。由Stokes公式可見，微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質的密度差成正比，與分散介質的粘度成反比。混懸劑微粒沉降速度愈大，動力穩定性就愈小。增加混懸劑的動力穩定性的主要方法是:①盡量減小微粒半徑，以減小沉降速度；②增加分散介質的粘度，以減小固體微粒與分散介質間的密度差，這就要向混懸劑中加入高分子助懸劑，在增加介質粘度的同時，也減小了微粒與分散介質之間的密度差，同時微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。混懸劑中的微粒大小是不均勻的，大的微粒總是迅速沉降，細小微粒沉降速度很慢，細小微粒由於布朗運動，可長時間懸浮在介質中，使混懸劑長時間地保持混懸狀態。
（二）微粒的荷電與水化
混懸劑中微粒可因本身離解或吸附分散介質中的離子而荷電，具有雙電層結構，即有ζ-電勢。由於微粒表面荷電，水分子可在微粒周圍可形成水化膜，這種水化作用的強弱隨雙電層厚度而改變。微粒荷電使微粒間產生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒間的相互聚結，使混懸劑穩定。向混懸劑中加入少量的電解質，可以改變雙電層的構造和厚度，會影響混懸劑的聚結穩定性併產生絮凝。疏水性藥物混懸劑的微粒水化作用很弱，對電解質更敏感。親水性藥物混懸劑微粒除荷電外，本身具有水化作用，受電解質的影響較小。
（三）絮凝與反絮凝
混懸劑中的微粒由於分散度大而具有很大的總表面積，因而微粒具有很高的表面由自能，這種高能狀態的微粒就有降低表面自由能的趨勢，表面自由能的改變可用2-4式表示：
（2-4）
式中，ΔF—為表面自由能的改變值；ΔA—為微粒總表面積的改變值；δs.L —為固液界面張力。對一定的混懸劑δs.L是一定的，因此只有降低ΔA，才能降低微粒的表面自由能ΔF，這就意味著微粒間要有一定的聚集。但由於微粒荷電，電荷的排斥力阻礙了微粒產生聚集。因此只有加入適當的電解質，使ζ電位降低，以減小微粒間電荷的排斥力。ζ電勢降低一定程度後，混懸劑中的微粒形成疏鬆的絮狀聚集體，使混懸劑處於穩定狀態。混懸微粒形成疏鬆聚集體的過程稱為絮凝（flocculation）, 加入的電解質稱為絮凝劑。為了得到穩定的混懸劑，一般應控制ζ電勢在20～25mV範圍內，使其恰好能產生絮凝作用。絮凝劑主要是具有不同價數的電解質，其中陰離子絮凝作用大於陽離子。電解質的絮凝效果與離子的價數有關，離子價數增加1，絮凝效果增加10倍。常用的絮凝劑有枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽及氰化物等。與非絮凝狀態比較，絮凝狀態具以下特點：沉降速度快，有明顯的沉降面，沉降體積大，經振搖後能迅速恢復均勻的混懸狀態。
向絮凝狀態的混懸劑中加入電解質，使絮凝狀態變為非絮凝狀態這一過程稱為反絮凝。加入的電解質稱為反絮凝劑。反絮凝劑所用的電解質與絮凝劑相同。
混懸劑的微粒間有靜電斥力，同時也存在著引力，即范德華力。當兩個運動的微粒接近時電荷的斥力增大，引力也增大。斥力和引力以微粒間相互作用能表示，如圖2-1所示，斥力的相互作用能以正號表示,即 A線；引力的相互作用能以負號表示，即 B線。兩種相互作用能之和為C線。當混懸劑中兩個微粒間的距離縮短至S點時，引力稍大於斥力，這是粒子間保持的最佳距離，這時粒子形成絮凝狀態。當粒子間的距離進一步縮短時，斥力明顯增加，當曲線距離達到m點時斥力最大，微粒間無法達到聚集而處於非絮凝狀態。受外界因素影響粒子間的距離很容易進一步縮短達到P點。在此點粒之間產生強烈的相互吸引，以至於在強引力的作用下擠出粒子間的分散介質而使粒子結餅（cakeing），這時就無法再恢復混懸狀態。
（四）結晶增長與轉型
混懸劑中藥物微粒大小不可能完全一致，混懸劑在放置過程中，微粒的大小與數量在不斷變化，即小的微粒數目不斷減少，大的微粒不斷增大，使微粒的沉降速度加快，結果必然影響混懸劑的穩定性。研究結果發現,其溶解度與微粒大小有關。藥物的微粒小於0.1μm時，這一規律可以用Ostwald Freundlich方程式表示：
（2-5）㏒(S2/S1)=2σM(1/r2 - 1/r1)/ρRT
式中，S1、S2-分別是半徑為r1、r2的藥物溶解度；σ—為表面張力；ρ—為固體藥物的密度；M—為分子量；R—為氣體常數；T—為絕對溫度。根據2-5式可知,當藥物處於微粉狀態時，若r2＜r1，r2的溶解度S2大於r1的溶解度S1。混懸劑溶液在總體上是飽和溶液，但小微粒的溶解度大而在不斷的溶解，對於大微粒來說過飽和而不斷地增長變大。這時必須加入抑制劑以阻止結晶的溶解和生長，以保持混懸劑的物理穩定性。
（五）分散相的濃度和溫度
在同一分散介質中分散相的濃度增加，混懸劑的穩定性降低。溫度對混懸劑的影響更大，溫度變化不僅改變藥物的溶解度和溶解速度，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩定性。冷凍可破壞混懸劑的網狀結構。也使穩定性降低。
三、混懸劑的穩定劑
為了提高混懸劑的物理穩定性，在製備時需加入的附加劑稱為穩定劑。穩定劑包括助懸劑、潤濕劑、絮凝劑和反絮凝劑等。
（一）助懸劑
助懸劑（suspending agents）系指能增加分散介質的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。助懸劑包括的種類很多，其中有低分子化合物、高分子化合物、甚至有些表面活性劑也可作助懸劑用。常用的助懸劑有：
1．低分子助懸劑 如甘油、糖漿劑等，在外用混懸劑中常加入甘油。
2．高分子助懸劑
（1）天然的高分子助懸劑：主要是膠樹類，如阿拉伯膠、西黃蓍膠、桃膠等。阿拉伯膠和西黃蓍膠可用其粉末或膠漿，其用量前者為5％～15％，後者為0.5％～1％。還有植物多糖類，如海藻酸鈉、瓊脂、澱粉漿等。
（2）合成或半合成高分子助懸劑：纖維素類，如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素。其他如卡波普、聚維酮、葡聚糖等。此類助懸劑大多數性質穩定，受pH值影響小，但應注意某些助懸劑能與藥物或其他附加劑有配伍變化。
（3）矽皂土：是天然的含水矽酸鋁，為灰黃或乳白色極細粉末，直徑為1～150μm，不溶於水或酸，但在水中膨脹，體積增加約10倍，形成高粘度並具觸變性和假塑性的凝膠，在pH值＞7時，膨脹性更大，粘度更高，助懸效果更好。
（4）觸變膠：利用觸變膠的觸變性，即凝膠與溶膠恆溫轉變的性質，靜置時形成凝膠防止微粒沉降，振搖時變為溶膠有利於倒出。使用觸變性助懸劑有利於混懸劑的穩定。單硬脂酸鋁溶解於植物油中可形成典型的觸變膠，一些具有塑性流動和假塑性流動的高分子化合物水溶液常具有觸變性，可選擇使用。
（二）潤濕劑
潤濕劑系指能增加疏水性藥物微粒被水濕潤的附加劑。許多疏水性藥物，如硫磺、甾醇類、阿司匹林等不易被水潤濕，加之微粒表面吸附有空氣，給製備混懸劑帶來困難，這時應加入潤濕劑，潤濕劑可被吸附於微粒表面，增加其親水性，產生較好的分散效果。最常用的潤濕劑是HLB值在7～11之間的表面活性劑，如聚山梨酯類、聚氧乙烯蓖麻油類、泊洛沙姆等。
（三）絮凝劑與反絮凝劑
使混懸劑產生絮凝作用的附加劑稱為絮凝劑，而產生反絮凝作用的附加劑稱為反絮凝劑。製備混懸劑時常需加入絮凝劑，使混懸劑處於絮凝狀態，以增加混懸劑的穩定性。絮凝劑和反絮凝劑的種類、性能、用量、混懸劑所帶電荷以及其他附加劑等均對絮凝劑和反絮凝劑的使用有很大影響，應在試驗的基礎上加以選擇。
四、混懸劑的製備
製備混懸劑時，應使混懸微粒有適當的分散度，粒度均勻，以減小微粒的沉降速度，使混懸劑處於穩定狀態。混懸劑的製備分為分散法和凝聚法。
（一）分散法
分散法是將粗顆粒的藥物粉碎成符合混懸劑微粒要求的分散程度、再分散於分散介質中製備混懸劑的方法。採用分散法製備混懸劑時：①親水性藥物，如氧化鋅、爐甘石等，一般應先將藥物粉碎到一定細度，再加處方中的液體適量，研磨到適宜的分散度，最後加入處方中的剩餘液體至全量；②疏水性藥物不易被水潤濕，必須先加一定量的潤濕劑與藥物研均後再加液體研磨混均；③小量製備可用乳缽，大量生產可用乳勻機、膠體磨等機械。
粉碎時，採用加液研磨法，可使藥物更易粉碎、微粒可達0.1～0.5μm 。
對於質重、硬度大的藥物，可採用中藥製劑常用的「水飛法」，即在藥物中加適量的水研磨至細，再加入較多量的水，攪拌，稍加靜置，傾出上層液體，研細的懸浮微粒隨上清液被傾倒出去，餘下的粗粒再進行研磨。如此反覆直至完全研細，達到要求的分散度為止。「水飛法」可使藥物粉碎到極細的程度。
例：復方硫磺洗劑
【處方】 沉降硫磺 30g 硫酸鋅 30g 樟腦醑 250 ml
羧甲基纖維素鈉 5g 甘油 100ml 蒸餾水 加至 1000ml
【製備】取沉降硫磺置乳缽中，加甘油研磨成細糊狀，硫酸鋅溶於200ml水中，另將羧甲基纖維素鈉用200ml水製成膠漿，在攪拌下緩緩加入乳缽中，移入量器中，攪拌下加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細流加入樟腦醑，加蒸餾水至全量，攪勻，即得。
【註解】硫磺為強疏水性藥物，甘油為潤濕劑，使硫磺能在水中均勻分散；羧甲基纖維素鈉為助懸劑，可增加混懸液的動力學穩定性；樟腦醑為10％樟腦乙醇液，加入時應急劇攪拌，以免樟腦因溶劑改變而析出大顆粒。
（二）凝聚法
1．物理凝聚法 物理凝聚法是將分子或離子分散狀態分散的藥物溶液加入於另一分散介質中凝聚成混懸液的方法。一般將藥物製成熱飽和溶液，在攪拌下加至另一種不同性質的液體中，使藥物快速結晶，可製成10μm以下（佔80％～90％）微粒，再將微粒分散於適宜介質中製成混懸劑。醋酸可的松滴眼劑就是用物理凝聚法製備的。
2．化學凝聚法 是用化學反應法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸於分散介質中製備混懸劑的方法。為使微粒細小均勻，化學反應在稀溶液中進行並應急速攪拌。胃腸道透視用BaSO4就是用此法製成的。
五、評定混懸劑質量的方法
1．微粒大小的測定 混懸劑中微粒的大小不僅關係到混懸劑的質量和穩定性，也會影響混懸劑的藥效和生物利用度。所以測定混懸劑中微粒大小及其分布，是評定混懸劑質量的重要指標。顯微鏡法、庫爾特計數法、濁度法、光散射法、漫反射法等很多方法都可測定混懸劑粒子大小。
2．沉降容積比的測定 沉降容積比（sedimentation rate）是指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。測定方法：將混懸劑放於量筒中，混勻，測定混懸劑的總容積V0，靜置一定時間後,觀察沉降面不再改變時沉降物的容積Vu，其沉降容積比F為:
（2-6）F=(Hu/H0)×100%
沉降容積比也可用高度表示，H0為沉降前混懸液的高度，Hu為沉降後沉降面的高度。F值愈大混懸劑愈穩定。F值在1～0之間。混懸微粒開始沉降時，沉降高度Hu 隨時間而減小。所以沉降容積比Hu/H0是時間的函數，以Hu/H0為縱坐標，沉降時間t為橫坐標作圖，可得沉降曲線，曲線的起點最高點為1，以後逐漸緩慢降低並與橫坐標平行。根據沉降曲線的形狀可以判斷混懸劑處方設計的優劣。沉降曲線比較平和緩慢降低可認為處方設計優良。但較濃的混懸劑不適用於繪製沉降曲線。
3.絮凝度的測定 絮凝度(flocculation value)是比較混懸劑絮凝程度的重要參數，用下式表示：
（2-7）β=F/F∞
式中，F—絮凝混懸劑的沉降容積比；F∞ —去絮凝混懸劑的沉降容積比。絮凝度β表示由絮凝所引起的沉降物容積增加的倍數，例如，去絮凝混懸劑的F∞值為0.15，絮凝混懸劑的F值為0.75，則β=5.0，說明絮凝混懸劑沉降容積比是去絮凝混懸劑降容積比的5倍。β值愈大,絮凝效果愈好。用絮凝度評價絮凝劑的效果、預測混懸劑的穩定性，有重要價值。
4．重新分散試驗 優良的混懸劑經過貯存後再振搖，沉降物應能很快重新分散，這樣才能保證服用時的均勻性和分劑量的準確性。試驗方法：將混懸劑置於 100ml量筒內，以每分鐘 20轉的速度轉動，經過一定時間的旋轉，量筒底部的沉降物應重新均勻分散，說明混懸劑再分散性良好。
5．ζ電位測定 混懸劑中微粒具有雙電層，既ζ電位。ζ電位的大小可表明混懸劑存在狀態。一般ζ電位在25mV以下，混懸劑呈絮凝狀態；ζ電位在50～60mV時，混懸劑呈反絮凝狀態。可用電泳法測定混懸劑的ζ電位，ζ電位與微粒電泳速度的關係為：
（2-8）ζ=4πηV/eE
式中，η—混懸劑的粘度；V—微粒電泳速度；e—介電常數；E—外加電強度。測出微粒的電泳速度，即能計算出ζ電位。
6．流變學測定 主要是用旋轉粘度計測定混懸液的流動曲線，由流動曲線的形狀，確定混懸液的流動類型，以評價混懸液的流變學性質。若為觸變流動、塑性觸變流動和假塑性觸變流動，能有效的減緩混懸劑微粒的沉降速度。參見第十四章流變學。
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