解熱鎮痛抗炎葯

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解熱鎮痛抗炎葯(antipyretic,analgesics and anti-inflammatory drugs)是一類具有解熱鎮痛、而且大多數還有抗炎、抗風濕作用的藥物。俗稱退燒藥。由於其特殊的抗炎作用,1974年在義大利米蘭召開的國際會議上將本類藥物又稱為非甾體抗炎葯(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs),阿司匹林是這類藥物的代表,故又將這類藥物稱為阿司匹林類藥物(aspirin-like drugs)。

生活中,退燒藥是每個家庭的小藥箱必備的藥品,只要一發燒,大多數人都會立即想到吃退燒藥。其實,發燒只是一種癥狀,很多疾病都可引起,發燒時首先要針對疾病本身進行治療,使用退燒藥只是一種輔助手段。而且,退燒藥如果使用不當會造成危險,因此不能盲目亂用。

解熱鎮痛抗炎藥物的種類非常繁多,包括水楊酸類、苯胺類、吲哚類、芳基乙酸類、芳基丙酸類、烯醇酸類、吡唑酮類、烷酮類等。儘管結構各異,但均具有相似的藥理作用、作用機制和不良反應。解熱鎮痛抗炎藥物主要的共同作用機制是抑制機體內環氧化酶(COX)活性而減少局部組織前列腺素(PG)的生物合成。根據其對COX作用的選擇性可分為非選擇性COX抑製藥選擇性COX-2抑製藥。目前市場上總共有50多種這類藥物,其作用各有區別。下面我們挑較常用於退燒的藥物做一簡介。

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目錄

發展歷史

水楊酸鈉是最早(1875年)用於治療風濕痛風的藥物. 法國Bayer公司的藥物化學家Hoffman製備了水楊酸酯化物,乙醯水楊酸(acetylsalicylic acid,商品名aspirin), 保留了水楊酸鈉的解熱,鎮痛和抗炎特性,而不良反應明顯降低. 19世紀以來,全人工合成的解熱鎮痛葯相繼問世,其中acetaminophen目前仍然在臨床應用.1963年吲哚類化合物吲哚美辛被引入類風濕關節炎的治療。 

藥理作用與機制

儘管本類藥物種類多,但都具有解熱鎮痛抗炎和抗風濕等共同的藥理作用,僅作用強度各異,而作用機制相似。

解熱鎮痛葯的作用機制是抑制機體內前列腺素(prostaglandin,PG)的生物合成。PG是一族含有一個碳環和兩條側鏈二十碳不飽和脂肪酸,廣泛存在於人和哺乳動物的各種重要組織和體液中,多種細胞都可合成PG。細胞膜磷脂中以脂化方式結合有花生四烯酸(arachidonic acid,AA),在磷脂酶A2的作用下,AA可從磷脂中釋放出來。游離的AA轉化途徑有二:一是經細胞微粒體內PG合成酶 (環氧酶,cyclo-oxygenase,COX)的催化生成各種PG,如PGE2、PGF2α、PGI2及血栓素A2 (TXA2)等。它們參與多種生理病理過程的調節,如炎症發熱、疼痛、凝血、胃酸分泌,以及血管支氣管和子宮平滑肌的舒縮;AA的另一代謝途徑為經細胞質中的脂氧酶的催化生成白三烯類 (leukotrienes,LTs),參與過敏反應、誘發炎症、增強白細胞巨噬細胞的趨化以及支氣管、胃腸平滑肌收縮等活動。AA這兩條代謝途徑的產物有相互調節和制約作用 (圖19-1)。近來發現了環氧酶 (COX)的兩種同工酶,簡稱COX-1與COX-2(表19-1)。 COX-1多參與血管緊張度的調節等一些生理反應,各種損傷性因子也誘導多種細胞因子,如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等的合成,這些因子又能誘導COX-2表達,增加PGs合成,參與機體的炎症反應等病理過程。近年的研究發現,白細胞、血小板等在炎症區域的黏附分子表達有關,如來自內皮細胞的E-selectin、P-selectin和L-selectin,細胞內 粘附分子-1(ICAM-1)、血管細胞 粘附分子-1(VCAM-1)和細胞整合素(integrins)等。後者能把循環中的白細胞導向炎症區域。NSAIDs的解熱鎮痛抗炎作用可能與抑制COX-2有關;而抗血栓作用及多數不良反應則可能與抑制COX-1有關,藥物對兩種COX的選擇性不同。現已明確這兩種COX的異構形式基因編碼不同。選擇性COX-2抑制劑的研製提高了NSAIDs對胃的安全性。臨床上還將COX抑製藥用於結腸癌和阿茨海默氏病的治療,這表明COX抑制劑的作用機制可能不只局限於抑制PG系統。然而兩種COX的各種作用尚未完全闡明,COX-2抑制劑對腎臟有無毒性尚有爭論。     

不良反應

1.胃腸道反應 噁心嘔吐上腹不適,大劑量可誘發和加重潰瘍及無痛性出血.故潰瘍病患者應禁用。

2.凝血障礙 延長出血時間,對嚴重肝損害凝血酶原過低,維生素K缺乏血友病人可引起出血,故這些病人應避免使用。

3.過敏反應 以蕁麻疹哮喘最常見。哮喘的發生與抑制PG合成有關,故有哮喘史者禁用。腎上腺素對「阿斯匹林哮喘」無效,可用糖皮質激素治療。

4.水楊酸反應 大劑量服用可出現眩暈、噁心、嘔吐、耳鳴、聽力下降等癥狀。處理:停葯。並靜滴碳酸氫鈉,以促進藥物排泄

5.瑞夷綜合征

6.腎損害。  

分類

非甾體抗炎葯是一個大家庭,包括非選擇性COX抑制劑和選擇性COX-2抑制劑兩大類。

非選擇性COX抑制劑

非選擇性COX抑制劑包括很多種藥物,人們熟知的有阿司匹林布洛芬、雙氯芬酸、保泰松對乙醯氨基酚吲哚美辛萘普生等等。這些藥物都屬於非甾體抗炎葯。但各種藥物之間其化學結構及主要功效不甚相同,甚至很不同,所以非甾體抗炎葯就有進一步分類。根據化學結構不同,就可以把非甾體抗炎葯分為以下幾大類:

(一)水楊酸類:阿司匹林水楊酸鈉雙水楊酯柳氮磺砒啶等。

(二)苯胺類:對乙醯氨基酚

(三)吲哚類和茚乙酸類:吲哚美辛舒林酸依託度酸

(四)雜環芳基乙酸類:托美丁雙氯芬酸等。

(五)芳基丙酸類:布洛芬萘普生氟吡洛芬酮洛芬非諾洛芬等。

(六)滅酸類:甲芬那酸甲氯芬那酸

(七)烯醇酸和其他類:吡羅昔康氯諾昔康替諾昔康萘丁美酮

選擇性COX-2抑制劑

高度選擇性的COX-2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮痛抗炎藥物的關鍵所在。近來已經合成了多種選擇性COX-2抑制劑,如美洛昔康(meloxicam),塞來昔布(celecoxib)和尼美舒利(nimesulide)等。臨床用於治療風濕性關節炎,骨關節炎及其他炎症性疼痛.初步顯示出此類藥物療效確實,不良反應較輕而且少等優點.但這類藥物臨床應用的遠期療效及不良反應有待進一步驗證.      (1)塞來昔布:Celecoxib。Celecoxib對COX-2具有高度的選擇性,對靶組織和器官的COX-2抑制作用比COX-1強約375倍.該葯口服吸收較好,血葯濃度達峰時間2 4 h.蛋白結合率高,分布廣泛,血漿消除t1/2為11h.

臨床主要用於骨關節炎,類風濕性關節炎和牙痛症的治療.本葯不良反應發生率遠低於其他非選擇性NSAIDs.其中消化道不良反應比傳統NSAIDs低8倍,長期治療(12 24周)胃,十二指腸潰瘍發生率亦比傳統NSAIDs低2.5倍 4倍.  

(2)尼美舒利:Nimesulide。Nimesulide是一新型的非甾體類抗炎葯,具有較高的選擇性抑制COX-2作用,抗炎作用強而不良反應較小.口服後吸收迅速,完全.其血漿蛋白結合率達99%,t1/2約2 3h.常用於類風濕性關節炎,骨關節炎及呼吸道,耳鼻喉,軟組織和口腔的炎症.偶有消化系統的不良反應,但輕微而短暫. 

常見藥物匯總表

分類 主要藥物 臨床特點
非選擇性COX抑製藥 阿司匹林 解熱、鎮痛、抗炎等作用;有胃腸道反應及出血反應(故也用來做冠心病等的二級預防
對乙醯氨基酚 有解熱鎮痛作用,抗炎作用極弱,胃腸道反應常見。小兒常用退熱葯,較安全
吲哚美辛 強效抗炎鎮痛作用,不良反應發生率高
雙氯芬酸 中等強抗炎鎮痛作用,不良反應發生率輕
布洛芬 一線葯,不良反應發生率低,小兒常用退熱葯
吡羅昔康 胃腸反應發生率20%,耳鳴皮疹
美洛昔康 與其他非選擇性COX抑制劑相比,不良反應低
萘丁美酮 前體葯,肝臟激活,不良反應少,解熱作用顯著
舒林酸 前體葯,不良反應中等度
萘普生 有解熱、鎮痛、抗炎等作用,痛經也可,有研究認為緩解風濕性關節炎疼痛及晨僵有較好療效
安乃近 不良反應較大,目前較少使用
選擇性COX-2抑製藥 塞來昔布 胃腸道反應顯著降低,用於風濕、類風濕性關節炎痛經、術後止痛、牙痛等。
羅非昔布 胃腸道反應顯著降低,但有研究證實該葯有心血管不良反應。主要用於骨關節炎
尼美舒利 小兒使用安全性仍有爭議,建議在醫生指導下用藥

 

退燒藥使用注意事項

  1. 體溫38.5攝氏度才退燒:根據世界衛生組織(WHO)的推薦,體溫高於38.5°C才有必要使用退燒藥,因為發燒是人體的一種有利防禦反應,可以殺滅入侵人體的病原微生物,因此冒然降溫會虛弱機體的防禦能力。如果要退燒,也最好先選用物理降溫法,如用毛巾蘸溫水擦拭患者額頭、腋窩、腹股溝等處。當然,當體溫超過38.5°C的時候,人體會感到不適,所以這時應該及時處理。
  2. 用退燒藥別超過3天:有些退燒藥存在一定的肝腎毒性和神經毒性,使用時一定要注意用量。藥物發揮作用需要一定的時間,體溫不可能、也不應該在段時間內迅速降下來,所以重複使用退燒藥,最好間隔4個小時以上。如果連用3天未見好轉,應該去醫院就診。因為這意味著病情較為複雜和嚴重,需要進一步檢查和治療。
  3. 兒童用藥:任何退燒藥用於兒童都應該謹慎。6個月以內嬰兒發熱不用退燒藥,而應該採用物理降溫法,比如洗溫水澡、貼退熱貼
  4. 不要重複用藥:很多人在發燒的時候,用一種葯後體溫沒降,就著急用另外一種退燒藥,這是非常不對的。不同的退燒藥一起用,非但不會增加療效,反而會增加其副作用,所以不同的退燒藥最好不要同時使用,也不要擅自增加劑量。

  

參看

參考文獻

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