造影劑
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造影劑（又稱對比劑，contrast media）是為增強影響觀察效果而注入（或服用）到人體組織或器官的化學製品。這些製品的密度高於或低於周圍組織，形成的對比用某些器械顯示圖像。如X線觀察常用的碘製劑、硫酸鋇等。
造影劑是介入放射學操作中最常使用的藥物之一，主要用於血管、體腔的顯示。造影劑種類多樣，目前用於介入放射學的造影劑多為含碘製劑。自1924年國用50％的碘化鈉成功地作了第一例股動脈造影以來，與介入放射學的發展一樣，造影劑產品不斷的更新換代。
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二、發展
碘造影劑的產生與發展
20世紀50年代，三碘苯--著名的泛影酸（Amidotrezoic Acid）被發現，由此產生的各類造影劑至今仍在廣泛使用，這是現代造影劑史上的第一個飛躍。目前仍在使用的離子型造影劑的碘成分幾乎全是由它衍生出來的。
60年代末，瑞典放射學家Almen提出了非離子型造影劑概念，並於1971年報導了第一個非離子型單體造影劑--甲泛葡胺（Metrizamide,Amipaque），非離子型單體造影劑的出現是現代造影劑史上的第二個飛躍。甲泛葡胺具滲透壓低[485mmol/L(485mOsm.kg)]及耐受性好等優點，但其性能不穩定。
第一代的造影劑很快被第二代非離子型單體造影劑所取代，代表藥物有：碘帕醇（1974年生產）、碘海醇（1976年生產）、碘普胺（1979年生產）、碘美普爾（1979年生產）、碘噴托（1982年生產)、碘佛醇（1982年生產)等，這類造影劑具有滲透壓低[500~700mOsm/kg]、耐受性好等特點，性能穩定，可高溫消毒，得到廣泛應用。
20世紀70年代末，非離子型二聚體造影劑開始研製，以進一步降低滲透壓。其中碘曲侖被證實具有無限水溶性，300mgl/ml時與體液等滲，且機能耐受性很好。其缺點是相對分子質量太大（相對分子質量為1626），黏稠度較高。非離子型二聚體的出現被視為現代造影劑史上第三個飛躍。同類的尚有碘克沙醇，性能與碘曲侖相似。
三、分類
造影劑可分為兩大類，則原子量高、比重大的高密度造影劑和原子量低、比重小的低密度造影劑。
高密度造影劑：常用的高密度造影劑有硫酸鋇和碘製劑。
1．硫酸鋇：一般用於消化道造影檢查，由純淨的醫用硫酸鋇粉末加水調製成混懸液。硫酸鋇的濃度通常以重量／體積(W／V)表示，根據檢查的部位和目的不同，所用硫酸鋇的濃度也不同。
2、碘製劑：碘製劑的種類很多，可分為三大類，即無機碘化物、有機碘化物以及碘化油或脂肪酸碘化物。
(1)無機碘化物一般用12.5％的碘化鈉水溶液。
可用於瘺管、尿道、膀胱或逆行腎盂造影。用於膀胱造影時，可稀釋1倍的濃度。
(2)有機碘化物：亦為水溶性碘制刑，種類繁多，又分為：
①離子型：離子型造影劑按結構分為單酸單體和單酸二聚體。單酸單體的代表藥物有泛影葡胺（可用於各種血管造影及靜脈腎孟造影。用於不同器官時，其濃度亦不同）、碘他拉葡胺等。單酸二聚體的代表有碘克沙酸。
離子型造影劑的副反應發生率高，肌體的耐受性差。
② 非離子型：如碘苯六醇(iohexol)、碘普羅胺(iopromide)及碘必樂(iopamidol)等。
非離子型碘造影劑較離子型毒副作用小，可用於各種血管造影及經血管的造影檢查。非離子型造影劑副反應發生率低，肌體的耐受性好。
③非離子型二聚體：如碘曲倫(iotrolan)，多用於椎管內脊髓造影。
(3)碘化油或脂肪酸碘化物：40％的碘化油主要用於支氣管、瘺管及子宮輸卵管造影。碘苯酯為脂肪酸碘化物，是一種油狀液體，因其對組織的刺激性小，故適用於椎管及腦室造影，近年來已漸被非離子型二聚體的碘曲倫代替。
造影劑還可按藥物的滲透壓分類，即高滲、低滲和等滲三種。等滲的藥物機體耐受性好，過高過低均有不同程度的刺激反應。
四、反應機制
造影劑反應可分為特異質反應及物理 - 化學反應，前者與劑量無關，而後者則與劑量有明確的關係。
1．特異質反應 數十年的研究表明，造影劑反應中的蕁麻診、血管性水腫、喉頭水腫、支氣管痙攣、嚴重血壓下降及突然死亡等表現均屬特異質反應，其發生與下列因素有關。
（1）細胞釋放介質 無論是離子型還是非離子型造影劑均能刺激肥大細胞釋放組胺。通過測定尿液中組胺或其代謝物發現有造影劑反應患者含量明顯高於無造影劑反應者。
（2）抗原抗體反應 造影劑是一種半抗原，其造影分子中的某些基團能與血清中的蛋白結合成為完整抗原。有許多研究結果證實造影劑反應中有部分是抗原 - 抗體反應。
（3）激活系統 造影劑尤其是離子型高滲造影劑可導致血細胞及內皮細胞形態和功能改變，並可導致組胺、5-羥色胺、緩激肽、血小板激活因子等介質的釋放。
（4）膽鹼能作用 造影劑能通過抑制乙醯膽鹼活性產生膽鹼能樣作用，研究結果表明許多類型的碘造影劑均有類似作用，所以此作用被認為主要是碘本身在起作用。
2．物理 - 化學反應 物理 - 化學反應的發生率及嚴重程度與所用造影劑的量有關，造影劑反應中常見的噁心、嘔吐、潮紅、發熱及局部疼痛等均由此所致，其有關因素如下。
（1）滲透壓 由於目前常用的造影劑其滲透壓均明顯超過血液，是其2~5倍，故很易產生種損害。
1）內皮和血一腦屏障損害 高滲的造影劑注入血管後，細胞外液滲透壓突急劇增加，細胞內液快速排出，導致血管內皮細胞皺縮，細胞間連接變得鬆散、斷裂，血一腦屏障受損，造影劑外滲至腦組織間隙，使神經細胞暴露在造影劑的化學毒性危險中。
2）紅細胞損害 高滲使得紅細胞變硬，呈棘細胞畸形，結果紅細胞不易或無法通過毛細血管，引起微循環紊亂。
3）高血容量 除了細胞內液排出外，高滲造影劑可使組織間液進入毛細血管，從而使血容量快速增加，可達10%~15%，導致心臟負荷增加。但不久，隨造影劑外滲至血管外及滲透性利尿作用，血容量很快恢復正常。
4）腎毒性 雖然造影劑誘發的腎功能衰竭總的發生率較低（<1%）。便在原有腎功能不全患者可達10%~20%，60%造影劑誘發的腎病患者有氮質血症基礎。
5）心臟毒性 除了造影劑所致的高血容量外，在選擇性冠狀動脈造影中，高滲透性可直接作用於竇房結引起心率過緩。高滲透性能使房室間傳導、室內傳導和復極化作用減弱，引起心電改變，使心率不齊和心室顫動的發生率增加。
6）疼痛與血管擴張 在外周血管造影中，雖然高滲造影劑所致內皮損害是一過性的，便產生的血管性疼痛卻是非常明顯的。除了和滲透壓有關外，這也和造影劑的疏水性及離子性有關。造影劑可直接作用於小動脈平滑肌，引起局部動脈擴張，產生熱感及不適。
（2）水溶性 造影劑只有和周圍的液體充分混合，才不會被和為異物。理想的造影劑應具有無限的水溶性，但由於碘原子具有高度疏水性，因此難到達到無限的水溶性。離子型造影劑中的水溶性來自陽離子的鹽，而非離子型造影劑中的水溶性則來自分子核心並減少它與生物太分子的結合，以降低造影劑的生物活性，減少反應。單體的離子型造影劑水溶性比非離子型高，但非離子型二聚體造影劑碘曲侖卻具有極高的水溶性。
（3）電荷 離子型造影劑是由具有造影作用的含碘根陰離子及不具有造影功能的陽離子組成，前者帶有負電荷，而後者則帶正電荷。電荷可增加體液的傳導性，擾亂電離環境和電解質平衡，進而影響正常生理過程。造影劑的電荷對其水溶性及疏水性起著較大的作用，並可增加造影與蛋白的結合。
（4）粘稠度 粘稠度由溶質顆粒的濃度、形狀、與溶液的作用及溶質顆粒之間的作用所決定，與溫度變化成反比，但與碘濃度成正比，如300mgI/m1 37℃時碘曲侖的粘稠度為9.1cps，碘海醇為6.1cps，但碘曲侖280mgl/ml時其粘稠度與非離子型單體造影劑碘海醇300mgl/ml相似。注入造影劑後可使血液一造影劑混事物粘稠度增加，從而可使血流減慢。這種情況只有在高切變力狀態（如大動脈）及低切變力狀態（靜脈和毛細血管循環）才有可能出現，但對提高顯影清晰度卻有利。為此，儘管非離子型二聚體造影劑與單體類造影劑相比粘稠度較高，但綜合其顯影效果及反應而言，前者是後者所無法比擬的。
（5）化學毒性 化學毒性是由造影劑分子中疏水區與生物大分子結合，影響其正常功能，即所謂的"疏水效應"。第一代非離子型劑甲泛葡胺由於大量引入疏水基團且又未能遮掩，故化學毒性很大，很快遭淘汰。此後的非離子型造影劑中親水基團能有效地遮蓋疏水核心，因而毒性明顯降低。
五、高危因素
1． 有造影劑過敏史
2． 過敏體質，如：濕疹、蕁麻疹、神經性皮炎、哮喘、食物及花粉過敏
3． 甲亢，甲狀腺腫
4． 嚴重心血管病患（如心功能不全、冠脈硬化、近期心梗、長期心率不齊和嚴重高血壓等）
5． 體弱、脫水
7． 嚴重肝臟疾病
8． 嚴重糖尿病
11． 副蛋白血症（瓦爾登斯特倫世、巨球蛋白血症、漿細胞瘤）
13． 65歲以上老人及嬰、幼兒
14． 過度焦慮
15． 近期使作過造影劑
16． 使用B受體阻斷藥：易引起支氣管痙攣及可能發生難以治療的心動過緩
17． 長期使用鈣離子拮抗劑：易導致心動過緩和血管擴張
20． 鐮狀細胞貧血
六、造影劑反應的預防
雖然，目前尚無完善方法預防造影劑反應尤其是重度反應發生，但下列方法是值得採用的。
1．正確對待造影劑"過敏試驗" 隨著非離子型造影劑的廣泛使用，以離子型造影劑的試驗結果來判斷非離子型造影劑可能出現的反應顯然是不合理的。由於造影劑反應尤其是重度反應常和劑量無關，1ml的試驗劑量就可能產生致命的特異質反應。此外臨床上因對判斷標準的理解程度不同，該試驗的假陽性率及假陰性率均很高。為此，國外主要放射學會和大多數醫院均不作這種"過敏試驗"，有的則僅限於過敏史的患者，但我國衛生部門仍未放棄該試驗。
2.對高危患者的預防措施
1) 使用低量非離子型造影劑
2) 預先使用抗組織胺藥 H1受體阻斷藥：撲爾敏，2-4毫克（1-2安瓿），或非那根，4-8毫克（1-2安瓿），在使用造影劑前10-15分鐘，組緩慢靜脈注射。 H2受體阻斷藥：西米替丁，200-400毫克（1-2安瓿），緩慢靜脈注射或加入黨50毫升注射用0.9%的氯化鈉溶液一同快速輸入。
3) 預先給糖皮質激素 口服給藥：甲基強的松龍，於使用造影劑前期24小時，12小時及分別口服40毫克 靜脈給藥：強的松龍或甲基強的松龍，250毫克，於使用造影劑前30分鐘靜脈注射
4) 穩定心血管系統
5) 維持水、電解質及酸鹼平衡
6) 避免使用腎臟毒性藥物（如非甾體抗風濕藥、兩性黴素B，順鉑，氨基糖甙及頭孢類抗生素，二甲雙胍）
8) 為維持甲狀腺素功能的自律性，於造影前及造影后2小時分別使用40及20滴氯酸鈉，造影后一周內每日三次，每次滴
9) 甲亢患者只有在非常必要情況下可使用X線造影劑，且需每天增加使用甲巰咪唑20毫克，維持1-2周。
10) 嗜鉻細胞瘤患者，先給A受體阻斷藥，以避免高血壓危象。
3．儘可能使用非離子型造影劑 大量臨床實踐表明：非離子型造影劑反應的總發生率及重度反應的發生率均明顯低於離子型造影劑，非離子型二聚體造影劑則安全性更高。為此，儘管價格昂貴，但從各方面綜合考慮，如有條件應儘可能使用非離子型造影劑，尤其是特殊部位如冠動脈、腦血管、心臟、肺動脈及四肢造影等。非離子型造影劑儘管安全性較高，但由於短時間內進入血液的藥物量非常大（1ml造影劑含500~760mg藥物），故決非無反應，且仍有死亡發生，因此決不可掉以輕心。
4．減少造影劑用量 研究表明造影劑反應中的物理－化學反應與所用造影劑量有明確的正比關係，減少不必要的用量可減少或減輕造劑反應。為此，在每次造影術前均要做到心裡有數，盡量避免出現因技術操作因素所導致的造影失敗或重複造影現象。當然，如擇性血管所需，則應重複或再次造影，也有人採用幾天後再造影的方法。對於疑難患者的選擇性血管造影，有時先作非選擇性造影明確血管的走行後再作選擇性插管，反而可減少造影劑量及X線量。
5、注意注射方式 不同的注射方式其造影劑反應的發生率也不同，應嚴格掌握不同造影檢查的不同注射技術，以免增加發生率。
七、造影劑反應的分級與治療
使用造影劑後，病人需留置觀察至少30分鐘，因90%的副反應在此期間發生。高危病人應留置觀察更長時間。延遲反應（皮膚異常改變和心血管系統紊亂）在極少數情況下仍可能發生。如症状嚴重則應在重症監護觀察治療。
第一級副反應
症状：打噴嚏、咳嗽、打哈欠、皮膚發紅、低熱、噁心、嘔吐、寒顫。
措施：1.停止注藥。 2．建立靜脈通道。 3．給予止吐藥，如三氟拉嗪、恩丹西酮。
症状：潮紅、搔癢、蕁麻疹、眼瞼浮腫。
措施：1.靜注H1或H2受體阻斷藥，如二甲茚定8-12毫克（2-3安瓿），氯馬斯汀（吡咯醇受胺）4-6毫克（2-3安瓿）或西米替丁400毫克（2安瓿）。 2．必要的情況下靜脈注射糖皮質激素（相當於250mg潑尼松龍）。
第二級副反應
症状：血壓下降
措施：1.平躺並保持新鮮空氣 2．鼻導管給氧或面罩給氧 3．快速滴注血漿代用品或林格氏液（500-1000毫升）
措施：除上述措施外，增加阿托品0.3毫克，靜脈注射或間羥異丙腎上腺素，0.25-0.5毫克（0.5-1安瓿），緩慢靜脈注射。
措施：除上述措施外，增加噴服1-2次支氣管擴張氣霧劑,氨茶鹼0.24克靜脈注射。糖皮質激素（相當於250-500毫克潑尼松龍）靜脈注射，5-10分鐘後起效。半坐位面罩給氧。必要時可靜脈給予安定5毫克以鎮靜病人。
第三級副反應
措施：按急救程序處理，立即通知急救組、麻醉師、急診科醫師，半坐位面罩給氧，快速滴注血漿代用品或林格氏液（1500-2000毫升），腎上腺素，0.1-0.3毫克，靜注。每隔10-15分鐘檢查心功能。用藥劑量依治療效果而定，最大劑量為1毫克（將1安瓿腎上腺素按1：1000稀釋，即1毫升相當於0.1毫克腎上腺素）。緊緊急情況下，如靜脈通路無法找到，可以雙倍劑量插管注入支氣管內，也可經肌內或皮下注入聲門下靜脈叢。H1或H2受體阻斷藥，用法同前面用於第一級副反應。靜注糖皮質素（相當於200-500毫克潑尼松龍），在5-10分鐘後見效。多巴胺（200毫克，2安瓿）加入場250毫升溶液，每分鐘15-30滴，靜脈輸注，劑量視效果而定。如發生反射性低血壓則給去甲腎上腺素（5-10毫克加入250毫升溶液中）。用藥劑量因患者反應而定。
症状：支氣管（喉頭）痙攣、喘鳴、哮喘急性發作
措施：將患者置於坐位，面罩給氧，氨茶鹼，0.24毫克，靜脈注射，腎上腺素，0.1-0.3毫克，靜脈注射，必要時可加量至1.0毫克（按1：1000將安瓿腎上腺素稀釋，即1毫升相當於0.1毫克的腎上腺素）。H1或H2受體陰斷藥，用法同前面第一級副反應。靜注糖皮質激素（相當於潑尼松龍250-500毫克），5-10分鐘後見效。視需要給安定5毫克，靜脈注射。必要時行氣管插管。
症状：喉頭水腫
措施：可行氣管插管，或大針頭穿刺氣管給氧，必要時將氣管切開。 症状：肺水腫
措施：可行氣管插管，加壓給氧、並靜脈注射呋喃苯胺酸（速尿）40毫克，可給嗎啡10-15毫克，緩慢靜脈注射。
症状：驚厥
措施：安定，5-10毫克，靜脈注射。
第四級副反應
症状：呼吸循環停止
八、常識問題與解答
1.什麼是對比劑（過去稱為造影劑）？
對比劑是一種診斷用藥，最主要的成分是碘。碘的特點是不透X線，因此在拍X光片時，可利用碘在體內的分布產生對比；或使通常X線光片上看不到的血管和軟組織清晰成影，以協助醫生作出可靠的診斷。對比劑可以被注射或注射到動脈或靜脈中，並很快分布於血管系統。對比劑不會在體內代謝（"用掉"）或變化，它們將經過泌尿系統排出體外。
2.為什麼使用對比劑是必要的？
因為人體的許多組織結構在X光片上是不顯像的，只能通過使用對比劑來"加深"顯示它們，有些X線檢查技術，如血管造影等，離開對比劑將不能進行。在有些技術中（如：CT），雖然對比劑並不總是必須的，但使用對比劑會令診斷圖像更加清晰，從而幫助醫生為您作出更為可靠的診斷。
3.使用對比劑有什麼益處？
由於對比劑能增加正常與異常組織間的差異，因此能協助醫生探查出人體器官的異常形態結構和功能損害。並能使醫生髮現並鑒定一些早期的、小的病變（肝病變等）。如果不用對比劑，這些病變可能不會被發現，以致造成漏診或誤診。另外，對比劑還能幫助放射科醫生鑒別診斷一般無需治療的良性病變和急需治療的惡性病變。
4.對比劑對人體安全性如何？
目前所用的常規對比劑在通常情況下相當安全。但某些患者仍會出現輕度或中度的不良反應，個別情況下還可能出現極少見的嚴重的不良反應。幾年前，在日本進行了一項包括337，000多例的臨床研究，結果表明：無論離子型對比劑還是非離子型對比劑，嚴重反應的發生率都非常低，輕度不良反應的發生率也很低。但使用非離子型對比劑比離子型對比劑更安全，不良反應更少。
5.抽取造影劑以及使用輸液裝置注射造影劑時應注意哪些問題？
首先，抽取造影時應使用儘可能細和具長斜面的針頭或輸液器針頭刺穿造影劑瓶塞。使用粗針頭（如常規靜脈穿刺用的2.0mm短斜面針頭）會增加產生碎片的危險性，即產生穿刺部位的橡皮微粒脫落現象。其次，應避免重複在橡皮塞的同一部位穿刺，因為這樣會使產生碎片的危險性大提高。由於造影劑粘稠度的關係，故不能使用帶有液體濾過裝置的特殊針頭或抽吸針。另一方面，輸液裝置應使用濾過器能保證足夠的液體流過。當造影劑加熱至體溫時，其粘稠度將會降低約一半，因此，把加溫的造影劑（尤其是高濃度的製劑）抽吸到注射器里就更容易得多。
6.造影劑在開瓶後多久仍可使用？
一般而言，檢查過程中剩餘的造影劑都應該棄置。作為操作準則，造影劑在開瓶或將其抽入其它輸入裝置後，造影劑右以使用的最長間時不應超過4小時。時間越有可能出微生物或細菌生長的熱反應。在這期間，由於揮發可以導致晶種，從而很快引起整瓶內容物結晶。另外，光照引起藥物降解的危險性也同時存在。如果注射液在一次性注射器內存留了數小時，它就會吸收活塞中的硫化添加劑，這無疑會對患者造成危害。
7.哪些因素會降低X線造影劑的穩定性？貯存造影劑應注意哪些方面？
一般來說，長期貯存與臨時存放有一定的差異。從藥物動力學角度上看，臨時存放對造影劑沒有顯著影響。而X線造影劑應存於室溫15~25℃條件下，並避免光照。 造影劑可以短時間放置在加熱櫃內，比如在注射或輸注前掃製劑加熱到體溫37℃。造影劑在加熱櫃中或浸泡在熱水中至40℃左右，存放一天或數天都是可以的。 造影劑也可安全地放在熱水中作短時間加熱，例如：加熱到60~80℃可以溶解造影劑的結晶體.這不由讓我們想到造影劑起變化的另一問題，即在冬天運輸途中，造影劑液體會發生純物理性的結晶現象。請謹記，我們使用的造影劑通常是高濃度的，其濃度與碘的含量有關。每毫升含有370毫克碘的優維顯370製劑，其濃度為每毫升含0.769克碘普羅胺，也就是說，它是76.9%的製劑。液體製劑在氣溫非常低的情況下會結冰。但經驗表明，並不是瓶內所有物質都會在低溫下結晶，因為結晶需要晶種，而結冰的製劑可以放在熱水中加熱或放在室溫一段時間並時爾加以搖晃之後重新保存。一般來講，在使用造影劑前應確保製劑中不含有小顆粒，尤其不含晶體。 光照對造影劑穩定性的影響比加熱大得多。由光照引起的主要變化為碘化物成分的增加及PH值的下降，從而導致離子型造劑所含酸性物質的分離。
關於造影劑在光照下能存放多久並沒有明確規定。造影劑穩定性實驗結果要求造影劑應避光貯存。這主要因為由光照引起的降解程度主要取決於光照的亮度及陽光和日光中的近紫外線光譜區在光化學反應方面非常活躍。而這些因素又取決於光照的種類；日光則取決於天空的晴朗程度以有所處地理位置，總的來講，造影劑暴露在光照為600 LUX的一般工作室外內一整天時間，其穩定性不會受太大影響。但無論如何應避免陽光照射，即使很短時間也應避免。因為陽光除了亮度很高外，還含有大量紫外線，後者可形成很強的光化學反應。 造影劑不僅會被短波光線破壞，而且也會被X線破壞，因此，在X可涉及範圍內不要長期存放造影劑。但在診斷或檢查期間，短時間內放置造影劑是允許的。
8.與離子型相比，非離子型造影劑的優點
在溶液中不分解成離子，不參與機體的代謝過程，所以具有水溶性和彌散力強的優點。加之其不帶電荷，因此不干擾人體的電平衡，也不和鈣離子發生作用，所以不影響血鈣濃度，從而避免了由於鈣濃度變化而引起的不良反應。在溶液中它的低蛋白質結合率，具有低滲透壓、低化學毒性、低粘度和吸收快等優點，從而增強了組織對造影劑的耐受性，很少發生離子型造影劑易發生的嚴重副反應。同時，對血腦屏障的影響也極少，在影像質量方面，可獲得高對比的影像。
九、未來
在醫療影像市場的時代，攜帶型超聲具有強大的吸引力。超聲發展的阻礙之一是造影劑問題。造影劑可大大提高圖像質量和診斷效果。對於某些診斷而言，它們將是幫助超聲有效競爭MRI、CT的關鍵因素之一。MRI和CT檢查時常會用到造影劑，但可用於超聲的造影劑很少。即使在這些少量的造影劑中，一些應用還有爭議。美國FDA和歐洲醫藥產品評價機構還對在一些心臟病中應用這些造影劑作出警告。醫學專家們正在努力遊說反對這些裁決。如這些市場監管障礙被清除，將對超聲和超聲造影劑的市場增長產生重大影響。
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