干擾素

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干擾素(IFN)是一種廣譜抗病毒劑,並不直接殺傷或抑制病毒,而主要是通過細胞表面受體作用使細胞產生抗病毒蛋白,從而抑制B肝病毒的複製;同時還可增強自然殺傷細胞(NK細胞)、巨噬細胞和T淋巴細胞的活力,從而起到免疫調節作用,並增強抗病毒能力干擾素是一組具有多種功能的活性蛋白質(主要是糖蛋白),是一種由單核細胞和淋巴細胞產生的細胞因子。它們在同種細胞上具有廣譜的抗病毒、影響細胞生長,以及分化、調節免疫功能等多種生物活性。。

目錄

干擾素簡介

70年代中期人們發現慢性乙型肝炎患者自身產生干擾素的能力低下,在應

用外源性干擾素後,不僅產生了上述抗病毒作用,同時可以增加肝細胞膜上人白細胞組織相容性抗原的密度,促進T細胞溶解感染性肝細胞的效能。成人注射(2~5) X 106單位干擾素後,3小時血清中干擾素活性開始測出,6小時達高位,48小時基本消失。

目前可供臨床選用的干擾素種類很多。例如國產重組 IFN-α1型和IFN-α2型,進口的干擾能(IFN-α2b)、羅擾素( IFN-α2a)、惠福仁(類淋巴母細胞干擾素)及組合干擾素等等。各種亞型的干擾素-α(含α1或α2或α2a或α2b)療效近似;干擾素-β(IFNβ)也有相似效果,但它在肌肉組織中易被滅活。干擾素-β製劑進入血液後,穩定性差,確切療效尚在觀察中,但可作為干擾素- α的替代製劑。當前國內對干擾素-α各亞型製劑的活用較佳劑量為(3~5)X106單位/日,連續用1 周后改為隔日或每周3次,肌內注射,療程3~6月。  

干擾素的發現

1957年,英國病毒生物學家Alick Isaacs和瑞士研究人員Jean Lindenmann,在利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現象時了解到,病毒感染的細胞能產生一種因子,後者作用於其他細胞,干擾病

病毒干擾素圖片

毒的複製,故將其命名為干擾素。

1966-1971年,Friedman發現了干擾素的抗病毒機制,引起了人們對干擾素抗病毒作用的關注,而後,干擾素的免疫調控及抗病毒作用、抗增殖作用以及抗腫瘤作用逐漸被人們認識。1976年Greenberg等首先報導用人白細胞干擾素治療4例慢性活動性B肝,治療後有2例HBeAg消失。但是由於人白細胞干擾素原材料來源有限,價格昂貴,因此未能大量應用於臨床。

1980-1982年,科學家用基因工程方法在大腸桿菌及酵母菌細胞內獲得了干擾素,從每1升細胞培養物中可以得到20-40毫升干擾素。從1987年開始,用基因工程方法生產的干擾素進入了工業化生產,並且大量投放市場。  

什麼叫干擾素(IFN)

1957年發現干擾素以來,已知曉干擾素是真核細胞(真核細胞:微生物按其結構、組成等差異,可分為三大類:①真核細胞型微生物:細胞核的分化程度較高,有核膜核仁

注射用重組人干擾素a2b

染色體細胞質內細胞器完整。真菌屬此類。②非細胞型微生物:體積微小,能通過除菌濾器;沒有典型的細胞結構,無產生能量的酶系統,只有在宿主活細胞內生長繁殖。病毒屬之。③原核細胞型微生物:僅有原生核質,無核膜或核仁,細胞器不很完整。此類微生物眾多,有細菌支原體衣原體立克次體螺旋體放線菌。)對各種刺激作出反應而自然形成的一組複雜的蛋白質。如果用醫學上更為詳細的說法則是:干擾素是由病毒和其他種類的干擾素誘導劑,刺激網狀內皮系統(人體免疫系統的一種)、巨噬細胞、淋巴細胞以及體細胞所產生的一種糖蛋白。這種蛋白具有多種生物活性,包括抗增殖、免疫調節、抗病毒和誘導分化作用。

干擾素的相對分子質量小,對熱穩定,4℃可保存很長時間,-20℃可長期保存其活性,56℃則被破壞,pH(酸鹼度)2~10範圍內干擾素不被破壞。人體自然就能產生干擾素,經一定的製劑加工過程也能製造成藥物-干擾素製劑。  

干擾素的分類

根據干擾素蛋白質的胺基酸結構、抗原性和細胞來源,可將其分為:IFN-α、IFN-β、IFN-γ。

IFN-ω屬於IFN-α家族,其結構和大小與其它IFN-α稍有差異,但抗原性有較大的不同。

現在公認IFN-β和IFN-γ只有一個亞型,而IFN-α有約二十餘個亞型。

自80年代以來,許多研究顯示,干擾素(尤其是α-干擾素及γ-干擾素)除具有抗病毒、免疫調節的作用外,還具有明顯的抗細胞增殖作用。因此,目前干擾素已被用於治療多種白血病。  

干擾素製劑如何分類?

要了解這一點,先要知道人天然干擾素的分類。人天然干擾素分為三種多肽:IFN-α、IFN-β及IFN-γ。IFN-α和IFN-β分別由白細胞和成纖維細胞產生,在酸性環境中穩定,並且結合相同的受體。而IFN-γ主要由T淋巴細胞分泌,對酸不穩定,結合的受體與前兩者不同,IFN-γ的免疫刺激活性在三者中最強。IFN-β和IFN-γ只由單個基因編碼,而IFN-α由至少23個不同基因,群聚在第9對染色體上,編

2種PEG擾素的區別

碼產生多於15種的功能蛋白。

干擾素製劑的分類,按製作方法不同,可分為利用基因工程生產的重組α-干擾素和人自然干擾素兩大類。

基因工程干擾素再按基因表達分子結構和抗原性可分為α、β、γ型,同一型內按胺基酸組成差異再分20多個亞型:α1、α2、α3……在同一亞型內又因胺基酸的差異而細分,如α2:有三種:α2a、α2b、α2c。

人自然干擾素是通過分別刺激淋巴母細胞和人體白細胞,然後提純製備而得。目前市場供應的只有由類淋巴母細胞產生的干擾素(IFN)…αN1,是天然的多亞型的混合物。臨床用的主要是重組製劑,有α2a、α2b和α2b。  

臨床上常用的干擾素有哪些製劑?

1、自然干擾素

人體淋巴母細胞樣多亞型天然干擾素(IFN-N1),葛蘭素威康公司(英國)生產,商品名為惠福仁。

2、人體白細胞重組干擾素

IFNα1b:世界上第一個採用中國人干擾素基因克隆和表達的IFNα1b型干擾素,商品名為賽若金,深圳科興生物製品有限公司生產,有300萬U/支和500萬U/支兩種劑量,為粉劑

IFN-α2a:羅氏公司(瑞士)生產的羅擾素,有300萬U/支和450萬U/支兩種劑量,粉劑和水劑兩種劑型;瀋陽三生公司生產的因特芬,每支300萬U;遼寧衛星生物研究所生產的迪恩安,每支300萬U和500萬U兩種劑型,均為粉劑,但備有專用溶解液。

IFNα2b:先靈葆雅(美國)公司生產的干擾能300萬U/支和500萬U/支,均為粉劑;天津華立達公司生產的安福隆,300萬U/支,粉劑;安徽安科公司生產的安達芬,100萬U/支。300萬U/支、500萬U/支粉劑。

3、複合干擾素

安進公司(美國)生產的複合干擾素C-IFN,商品名為干復津。其為針對治療目的而設計的一種非人體能自然產生的生物合成干擾素。干復津的特異活性被定位每毫克蛋白質功能單位,在體外已證實其活性至少比α2a或α2b干擾素高出5倍,干復津所用的微克是質量測量單位,而其他干擾素所用的國際單位出)是活性測量單位。干復津有9μg、15μg兩種劑量的劑型。其9μg的療效與300萬U的IFN-α2b相似。  

干擾素適應症

干擾素是病毒侵入細胞後產生的一種糖蛋白。由於幾乎能抵抗所有病毒引起的感染,如水痘、肝炎、狂犬病等病毒引起的感染,因此它是一種抗病毒的特效藥。此外,干擾素對治療乳腺癌骨髓淋巴癌等癌症和某些白血病也有一定療效。  

干擾素有哪些不良反應?

1、 發熱:治療第一針常出現高熱現象。以後逐漸減輕或消失;

2、感冒症候群:多在注射後2~4個小時出現。有發熱、寒戰乏力、肝區痛、背痛消化系統症状,如噁心食欲不振腹瀉嘔吐。治療2~3次後逐漸減輕。對感冒樣症候群可於注射後2小時,給撲熱息痛解熱鎮痛劑,對症處理,不必停藥;或將注射時間安排在晚上。

3、骨髓抑制:出現白細胞及血小板減少,一般停藥後可自行恢復。治療過程中白細胞及血小板持續下降,要嚴密觀察血象變化。當白細胞計數<3.0×10^9/L或中性粒細胞計數<1.5×10^9/L,或血小板計數<40×10^9/L時,需停藥,並嚴密觀察,對症治療,注意出血傾向。血象恢復後可重新恢復治療。但需密切觀察。

4、神經系統症状:如失眠焦慮抑鬱興奮、易怒、精神病。出現抑鬱及精神病症狀應停藥。

5、少見的副反應有:如癲癇腎病症候群間質性肺炎心律失常等。出現這些疾病和症状時,應停藥觀察。

6、誘發自身免疫性疾病:如甲狀腺炎血小板減少性紫癜溶血性貧血風濕性關節炎紅斑狼瘡樣症候群、血管炎症候群和Ⅰ型糖尿病等,停藥可減輕。

由滅活的或活的病毒作用於易感細胞後,由易感細胞基因組編碼而產生的一組抗病毒物質。除病毒以外,細菌、真菌、原蟲立克次氏體植物血凝素以及某些人工合成的核苷酸多聚物(如聚肌胞)等都能刺激機體產生干擾素。凡能刺激機體產生干擾素的物質統稱為干擾素誘生劑。干擾素的主要成分是糖蛋白,按其抗原性不同可分為α、β和γ三種主要類型。其活性及抗原性皆取決於分子中的蛋白質,而與其糖基無關。脊椎動物細胞是產生干擾素的主要細胞,但無脊椎動物(甲殼類及昆蟲)及植物細胞(如丁香等)亦發現有干擾素類似物。干擾素對細胞表面干擾素受體有高度親和力,它與受體的相互作用可激發細胞合成新的mRNA,產生多種效應蛋白,發揮抗病毒、抗種瘤及免疫調節等作用。干擾素不具有特異性,即由一種病毒所誘發產生的干擾素,能抗禦多種病毒甚至其他的胞內寄生的病原生物的能力。動物實驗證明,干擾素能抑制多種致癌性DNA病毒和RNA病毒,從而抑制病毒誘發的腫瘤生長。干擾素製劑可用以治療某些病毒性感染(如慢性B型肝炎、帶狀皰疹等),以及治療多種腫瘤(如骨肉瘤、白血病、多發性骨髓瘤等)。初期用於病毒性疾病,繼而擴大到惡性腫瘤的治療。但目前所用的干擾素,不論是純化的天然干擾素,還是以DNA重組技術產生的干擾素,均有許多毒性,臨床使用時常可造成白細胞減少貧血頭痛、發熱、肝功能異常中樞神經系統中毒等。臨床應用的干擾素誘生劑,如聚肌胞,毒性較大,而且價格昂貴,此外,人血清中存在破壞聚肌胞的核糖核酸酶,故難以在臨床推廣應用。

干擾素

1、單節顯性人體r-干擾素的製造

2、干擾素乾粉配方的方法及組合物

3、干擾素軟膏及其製備方法

4、干擾素脂質體凝膠劑

5、高比活性重組人干擾素αm及其製作方法

6、高純度治療上有用的人類白細胞干擾素的工業規模製備方法

7、酵母重組株及IFNα-la干擾素的純化方法

8、酵母重組株及IFNα-la干擾素的純化方法 2

9、結晶金屬-α-干擾素

10、聚乙二醇-干擾素水溶液

11、聚乙二醇修飾重組人干擾素

12、利用膨脹床色素親和色譜純化重組人干擾素α-2b的方法

13、人體內誘導干擾素的製造方法

14、生產干擾素的方法

15、使干擾素α-2結晶的方法

16、穩定白細胞干擾素的方法

17、穩定的r-干擾素的配製方法

18、一種改良的人α型干擾素複合體的生產方法和用途

19、一種利用基因工程手段製備人干擾素ω的方法

20、一種穩定的干擾素水溶液

21、一種新型α干擾素

22、以醯胺鍵連接的聚乙二醇-干擾素及其製法和用途

23、用淋巴母細胞樣細胞生產天然干擾素α

24、由遺傳工程酵母生產人干擾素α的方法

25、支鏈聚乙二醇-干擾素及其製法和用途

26、重組α型干擾素凍干保護劑

27、重組人α型複合干擾素及其製備方法和用途

28、重組人干擾素α2a栓基質配方及生產工藝

29、重組中國漢族人源γ--干擾素及生產方法

IFN 對免疫功能的影響

IFN 通過對細胞因子及免疫細胞活性發生作用影響機體的免疫功能(增強或是抑制) 。研究表明 ,IFN 分別與 IL-6 和 IL-1 共同作用 ,能顯著增加人肝癌細胞系 C1 IN H 的合成 ,其作用強於同劑量的IFN 單獨作用。人的中樞神經系統星形細胞是產生NO 的主要細胞 , IL-1β是一個關鍵性因子 ,可直接刺激人星形膠質細胞產生 NO , IFN-α可增強 IL-1β的作用。而 IFN-1β可抑制由 IFN-α及L PS 刺激引起的 NO 大量釋放。近年來國內外學者提出了 IL-2-IFN-NKC 免疫調節網路的新理論 , 認為 IL-2-IFN-NKC 能反饋性地進行系統調節 , 而 IL-2對T21 和細胞毒 T 細胞( Tc) 有利於生長的作用 ,能顯著增加 IFN 生成 ,增加 N KC 功能。

IFN 與腫瘤壞死因子( TN F) 相互作用使 TN F的抗腫瘤效果明顯增強。TN F 作用增強的機制是 IFN 對 TN F 受體發育作用所致。現已研究表明 , IFN 和 TN F 相互作用在炎症和其他病症的形成中也起重要作用。

IFN 及其受體的分布

IFN 可在脾等免疫器官內分布 ,還可在某些內分泌腺神經組織內分布。神經細胞能合成IFN-α,星形膠質細胞也能合成 IFN 。IFN-α存在於胃腸道副交感神經節細胞、脊神經節小細胞腎上腺髓質細胞等多種神經細胞內。對於這些神經元內存在 IFN-α的現象 ,有學者認為可將 IFN-α視為一種新的神經肽和有效的神經遞質 ,並設想它可能參與靶器官免疫過程的神經調控。近年來 ,應用放射自顯影、放射受體分析、免疫細胞化學、受體 mR-NA 表達等方法證實存在 IFN 受體( IFN R) 。IFNR 可在許多組織細胞(如骨髓單核細胞、淋巴細胞、肥大細胞內皮細胞成纖維細胞等) 中發現。IFNR 為 130 ku 的糖蛋白。分為 2 種 ,即 IFN α/βR 和IFN R ,二者分別結合 IFN α/β及 IFN , IFN R 位於細胞表面 ,用胰酶處理細胞 ,可阻止 IFN 與細胞的結合。  

干擾素對人體的毒副反應

干擾素在對疾病起治療作用的同時也會給機體帶來一定的毒副反應,尤其是在治療腎癌惡性黑色素瘤等惡性疾病時,由於用藥劑量高,毒副反應相對較明顯,這些副作用可能會導致患者的生活質量有所下降,嚴重時甚至會使醫生和患者不得不調整最初的治療方案。

應用干擾素3至6小時後,許多患者會出現發熱、寒戰等症状,部分人還可能出現頭痛、肌肉痛和全身倦怠感。只要堅持干擾素的治療,這些症状會逐步減輕以至可耐受。但是如果中斷治療即使僅幾天,這些原本已經耐受的症状又會出現。這些症状可以通過大量飲水和服用對乙醯氨基酚來緩解。隨著干擾素用量的不斷累積,超過70%的患者會出現乏力症状,超過40%的患者會產生食慾減退。目前尚沒有藥物對這種慢性症状有效,但這些乏力等慢性症状可以通過適量運動、足量營養攝入、足量飲水和引導患者參與社會活動來緩解。

干擾素對患者的神經系統、內分泌系統和精神系統也有副作用。對中樞神經系統的副作用表現為昏睡和意識障礙,在外周神經系統表現為肢體麻痹刺痛感。不僅如此,干擾素還會影響下丘腦-垂體軸的許多激素,刺激激素的分泌,使得腎上腺皮質激素過量釋放和男性激素的分泌不足,甚至可以引起男性性功能障礙。上述症状有些可以逐步自行緩解,有些則僅需要對症處理。部分患者還會出現甲狀腺功能異常。干擾素對患者精神系統也會產生影響。近10%的接受干擾素治療的患者會出現抑鬱症甚至嚴重的自殺傾向。治療的關鍵在於早期發現患者的精神改變和抑鬱傾向,及早就醫。

在最初用藥幾天後患者就可能出現肝功能損害和中性粒細胞的減少。這兩個副作用和干擾素的應用劑量相關。對較大劑量應用干擾素的患者,應該每周複查一次肝功和血象。如果患者出現Ⅲ度肝功能損害(指轉氨酶大於正常高限5~10倍)或Ⅲ度中性粒細胞減少(指中性粒細胞在0.5~0.9×109/L)則需要立即調整干擾素用量。

首先要暫停干擾素的使用,停止干擾素使用後肝功能和血象均可以自行緩慢恢復。對出現肝功能損害的患者,待肝功能恢復到正常高限以下時就可以再次應用干擾素治療。

再次用量為初始量的30%~50%,同時繼續每周監測肝功,肝功穩定後可每月或每兩月複查一次。對於出現中性粒細胞減少的患者,治療方法也基本相同,待中性粒細胞升至1.5~1.9×109/L可再應用初始量的30%~50%的干擾素治療,同時繼續至少每周監測血象,穩定後可每月或每兩月複查一次。  

干擾素研究、應用歷程

20世紀50年代: Alick Isaacs和Jean Lindenmann發現了干擾素(IFN),到IFN的抗病毒機制被闡明

20世紀70年代中期:醫學界發現慢性B型肝炎患者自身產生干擾素的能力低下,在應用外源性干擾素後,不僅產生了上述抗病毒作用,同時可以增加肝細胞膜上人白細胞組織相容性抗原的密度,促進T細胞溶解感染性肝細胞的效能。成人注射(2~5)X106單位干擾素後,3小時血清中干擾素活性開始測出,6小時達高位,48小時基本消失。經歷了十餘年。隨後,IFN開始用於治療B型肝炎.

20世紀80年代初:瑞士科學家和美國科學家幾乎同時成功研究出第一代基因工程IFNα。

1981年初:Pestka等合成並純化了IFN α-2a,並得到FDA批准進入臨床試驗

20世紀80年代中期:第一個基因工程IFN α-2a研製成功並上市後,才被較為廣泛地應用於臨床。

20世紀80年代中期:第二代基因工程IFN α-2b問世,其分子結構與人IFN幾乎一致,於1986年被FDA批准用於治療慢性B型肝炎。與此同時,我國侯雲德等學者也在研究基因工程IFN的製備。

20世紀70年代:干擾素的聚乙二醇化技術被提出,旨在既可延長干擾素的半衰期又可保持其生物活性。

21世紀初:聚乙二醇干擾素進入治療病毒性肝炎的臨床試驗。

2005年:聚乙二醇干擾素α-2a通過美國FDA批准,正式用於B肝治療。

參看

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