神經遞質

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   神經遞質(neurotransmitter),在化學突觸傳遞中擔當信使的特定化學物質。簡稱遞質。隨著神經生物學的發展,陸續在神經系統中發現了大量神經活性物質。  

目錄

一、神經遞質的生活周期

中樞神經系統(CNS)中,突觸傳遞最重要的方式是神經化學傳遞。神經遞質由突觸前膜釋放後立即與相應的突觸後膜受體結合,產生突觸去極化電位超極化電位,導致突觸後神經興奮性升高或降低。神經遞質的作用可通過兩個途徑中止:一是再回收抑制,即通過突觸前載體的作用將突觸間隙中多餘的神經遞質回收至突觸前神經元並貯存於囊泡;另一途徑是酶解,如以多巴胺(DA)為例,它經由位於粒線體單胺氧化酶(MAO)和位於細胞質兒茶酚胺鄰位甲基轉移酶(COMT)的作用被代謝失活。  

二、神經遞質的特徵

神經遞質必須符合以下標準:①、在神經元內合成。②、貯存在突觸全神經元並在起極化時釋放一定濃度(具有顯著生理效應)的量。③、當作為藥物應用時,外源分子類似內源性神經遞質。④、神經元或突觸間隙的機制是對神經遞質的清除或失活。如不符合全部標準,稱為「擬訂的神經遞質」。  

三、神經遞質的分類

腦內神經遞質分為四類,即生物原胺類、胺基酸類類、其它類。生物原胺類神經遞質是最先發現的一類,包括:多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(A)、5-羥色胺(5-HT)也稱(血清素)。胺基酸類神經遞質包括:γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸谷氨酸組胺乙醯膽鹼(Ach)。肽類神經遞質分為:內源性阿片肽、P物質、神經加壓素膽囊收縮素(CCK)、生成抑素血管加壓素和縮宮素神經肽y。其它神經遞質分為:核苷酸類、花生酸鹼、阿南德醯胺、sigma受體(σ受體)。

重要的神經遞質和調質有:①乙醯膽鹼。最早被鑒定的遞質。脊椎動物骨骼肌神經肌肉接頭、某些低等動物如軟體、環節和扁形動物等的運動肌接頭等,都是以乙醯膽鹼為興奮性遞質。脊椎動物副交感神經效應器之間的遞質也是乙醯膽鹼,但有的是興奮性的(如在消化道),有的是抑制性的(如在心肌)。中國生理學家張錫鈞和J.H.加德姆(1932)所開發的以蛙腹直肌標本定量測定乙醯膽鹼的方法,對乙醯膽鹼的研究起了重要作用,至今仍有應用價值。②兒茶酚胺。包括去甲腎上腺素(NAd)、腎上腺素(Ad)和多巴胺(DA)。交感神經節細胞與效應器之間的接頭是以去甲腎上腺素為遞質。③5-羥色胺(5-HT)。5-羥色胺神經元主要集中在腦橋中縫核群中,一般是抑制性的,但也有興奮性的。中國一些學者的研究表明,在針刺鎮痛中5-羥色胺起著重要作用。④胺基酸遞質。被確定為遞質的有谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸(Gly)。谷氨酸是甲殼類神經肌肉接頭的遞質。γ氨基丁酸首先是在螯蝦螯肢開肌與抑制性神經纖維所形成的接頭處發現的遞質。後來證明γ-氨基丁酸也是中樞的抑制遞質。以甘氨酸為遞質的突觸主要分布在脊髓中,也是抑制性遞質。⑤多肽類神經活性物質。近年來發現多種分子較小的肽具有神經活性,神經元中含有一些小肽,雖然還不能肯定它們是遞質。如在消化道中存在的胰島素胰高血糖素和膽囊收縮素等都被證明也含於中樞神經元中.

前文已述及突觸傳遞是通過突觸前膜釋放化學遞質來完成的(非突觸性化學傳遞的情況也是如此)。一個化學物質被確認為神經遞質,應符合以下條件:①在突觸前神經元內具有全盛遞質的前體物質和合成酶系,能夠合成這一遞質;②遞質貯存於突觸小泡以防止被胞漿內其它酶系所破壞,當興奮衝動抵達神經末梢時,小泡內遞質能釋放入突觸間隙;③遞質通過突觸間隙作用於突觸後膜的特殊受體,發揮其生理作用,用電生理微電泳方法將遞質離子施加到神經元或效應細胞旁,以模擬遞質釋放過程能引致相同的生理效應;④存在使這一遞質失活的酶或其他環節(攝取回收);⑤用遞質擬似劑或受體阻斷劑能加強或阻斷這一遞質的突觸傳遞作用。在神經系統內存在許多化學物質,但不一定都是神經遞質,只有符合或基本上符合以上條件的化學物質才能認為它是神經遞質。關於神經遞質,首先是在外周迷走神經心臟抑制作用的環節上發現的。  

(一)外周神經遞質

1.乙醯膽鹼在蛙心灌注實驗中觀察到,刺激迷走神經時蛙心活動受到抑制,如將灌流液轉移到另一蛙心製備中去,也可引致後一個蛙心的抑制。顯然在迷走神經興奮時,有化學物質釋放出來,從而導致心臟活動的抑制。後來證明這一化學物質是乙醯膽鹼,乙醯膽鹼是迷走神經釋放的遞質。以後在許多其他器官中(例如胃腸、膀胱頜下腺等),刺激其副交感神經也可在灌注液中找到乙醯膽鹼。由此認為,副交感神經節纖維都是釋放乙醯膽鹼作為遞質的。釋放乙醯膽鹼作為遞質的神經纖維,稱為膽鹼能纖維。

自主神經系統神經末梢的化學傳遞

人進行了上頸交感神經節的灌流,見到刺激節前纖維可以灌流液中獲得乙醯膽鹼,所以節前纖維的遞質也是乙醯膽鹼。現已明確軀體運動纖維也是膽鹼能纖維。節前纖維和運動神經纖維所釋放的乙醯膽鹼的作用,與菸鹼樣作用(N樣作用);而副交感神經節後纖維所釋放的乙醯膽鹼的作用,也毒蕈鹼的藥理作用相同,稱為毒蕈鹼樣作用(M樣作用)。

2.去甲腎上腺素交感神經節後纖維的遞質比較複雜。本世紀初,有人見到腎上腺素對效應器的廣泛作用與交感神經的作用極為相似,因此設想交感神經可能是通過末梢釋放腎上腺素而對效應器起作用的。後來,在貓的實驗中觀察到,刺激支配尾巴的交感神經可以引致尾巴上毛的豎立和血管收縮,同時該動物的去神經支配的心臟活動加速;如果將自尾巴迴流的靜脈結紮,再刺激這一交感神經就只能引致尾巴上毛的豎立和血管收縮,卻不能引致心臟活動的加速。由此設想,支配尾巴的交感神經末梢能釋放一種化學物質,由靜脈迴流於心臟,這種物質在當時稱為交感素。交感素比乙醯膽鹼的性質穩定,當有大量釋放時不易破壞,在一般情況下有可能經血液循環作用於較為遠隔的效應器官。後來,在刺激支配其他器官的交感神經時,均證明靜脈血中出現交感素。曾有人指出,交感素是去甲腎上腺素和腎上腺素的混合物,而主要是去甲腎上腺素。現已明確,在高等動物中由交感神經節後纖維釋放的遞質僅是去甲腎腺上素,而不含腎上腺素;因為在神經末梢只能合成去甲腎上腺素,而不能進一步合成腎上腺素,由於末梢中不含合成腎上腺素所必需的苯乙醇胺氮位甲基移位酶。釋放去甲腎上腺素作為遞質的神經纖維,稱為腎上腺素能纖維。但是,不是所有的交感神經節後纖維都是腎上腺素能纖維,像支配汗腺的交感神經和骨骼肌的交感舒血管纖維卻是膽鹼能纖維。

3.嘌呤類和肽類遞質自主神經的節後纖維除膽三能和腎上腺素能纖維外,還有第三類纖維。第三類纖維末梢釋放的遞質是嘌呤類和肽類化學物質。有人在實驗中觀察到,刺激這類神經時實驗標本灌流液中可以找到三磷酸腺苷及其分解產物;而三磷酸腺苷對有腸肌的作用與這類神經的作用極相似,兩者均可引致腸肌的舒張和腸肌細胞電位的超極化。因此認為這類神經末梢釋放的遞質是三磷酸腺苷,是一種腺嘌呤化合物。但也有人認為這類神經釋放的遞質是肽類化合物,因為免疫細胞化學的研究證實自主神經某些纖維末梢的大顆粒囊泡中含有血管活性腸肽,刺激迷走神經時能引致血管活性腸肽的釋放。血管活性腸肽能使胃腸平滑肌舒張,胃的容受性舒張可能就是由於迷走神經節後纖維釋放血管活性腸肽遞質而實現的。第三類纖維是非膽鹼能和非腎上腺素能纖維,主要存在於胃腸,其神經元細胞體位於壁內神經叢中;在胃腸上部它接受副交感神經節前纖維的支配。  

(二)中樞神經遞質

1.乙醯膽鹼 閏紹細胞(Renshaw cell)是脊髓前角內的一種神經元,它接受前角運動神經元軸突側支的支配,它的活動轉而反饋抑制前角運動神經元的活動。目前知道,前角運動神經元支配骨骼肌的接頭處遞質為乙醯膽鹼,則其軸突側支與閏紿細胞發生突觸聯繫,也必定釋放乙醯膽鹼作為遞質。用電生理微電泳法將乙醯膽鹼作用於閏紹細胞,確能引致其放電;用N型受體阻斷劑後,乙醯膽鹼的興奮作用即被阻斷,說明這一突觸聯繫的乙醯膽鹼作用與神經肌接頭處一樣都是N樣作用.

脊髓前角運動神經元與閏紹細胞的反饋聯繫

位於丘腦後部腹側的特異感覺投射神經元是膽鹼能神經元,它們和相應的皮層感覺區神經元形成的突觸是以乙醯膽鹼為遞質的。例如,刺激視神經時,枕葉皮層17區等處的乙醯膽鹼釋放增多。

腦幹網狀結構上行激動系統(參見第三節)的各個環節似乎都存在乙醯膽鹼遞質。例如,腦幹腦狀結構內某些神經元對乙醯膽鹼敏感;刺激中腦網狀結構使腦電出現快波時,皮層的乙醯膽鹼釋放明明顯增加;用組織化學法顯示腦幹網狀結構的乙醯膽鹼上行通路,發現其與腦幹網狀結構上行激動系統通路有相似之外。

尾核含有豐富的乙醯膽鹼、膽鹼乙醯移位酶和膽鹼酯酶,尾核內有較多的神經元對乙醯膽鹼敏感,殼核與蒼白球內某些神經元也對乙醯膽鹼敏感。由此看來,紋狀體內存在乙醯膽鹼遞質系統。

此外,邊緣系統的梨狀區、杏仁核海馬內某些神經元對乙醯膽鹼也起興奮反應,這種反應能被阿托品阻斷,說明這些部位也可能存在乙醯膽鹼遞質系統。

綜上所述,乙醯膽鹼肯定是中樞的遞質,而且分布比較廣泛。

2.單胺類單胺類遞質是指多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺。由於動物實驗中採用了熒光組織化學方法,目前對中樞內單胺類遞質系統了解得比較清楚。

圖10-8 單胺類遞質的通徑

多巴胺遞質系統主要包括三部位:黑質-紋狀體部分、中腦邊緣系統部分和結節、漏斗部分。黑質-紋狀體部分的多巴胺能神經元位於中腦黑質,其神經纖維投射到紋狀體。腦內的多巴胺主要由黑質製造,沿黑質-紋狀體投射系統分布,在紋狀體貯存(其中以尾核含量最多)。破壞黑質或切斷黑質-紋狀體束,紋狀體中多巴胺的含量即降低。用電生理微電泳法將多巴胺作用於紋狀體神經元,主要起抑制反應。中腦位於邊緣部分的多巴胺能神經元位於中腦腳間核頭端的背側部位,其神經纖維投射到邊緣前腦。結節-漏斗部分的多巴胺能神經元位於下丘腦弓狀核,其神經纖維投射到正中隆起

去甲腎上腺素系統比較集中,極大多數的去甲腎上腺素能神經元位於低位腦幹,尤其是中腦網狀結構、腦橋的藍斑以及延髓網狀結構的腹外側部分。按其纖維投射途徑的不同,可分為三部分:上行部分、下行部分和支配低位腦幹部分。上行部分的纖維投射到大腦皮層,邊緣前腦和下丘腦。下行部分的纖維下達脊髓背角的膠質區、側角和前角。支配低位腦幹部分的纖維,分布在低位腦幹內部。

5-羥色胺遞質系統也比較集中,其神經元主要位於低位腦幹近中線區的中縫核內。按其纖維投射途徑的不同,也可分為三部分:上行部分、下行部分和支配低位腦幹部分。上行部分的神經元位於中縫核上部,其神經纖維投射到紋狀體、丘腦、下丘腦、邊緣前腦和大腦皮層。腦內5-羥色胺主要來自中縫核上部,破壞中縫核上部可使腦內5-羥色胺含量明顯降低。下行部分的神經元位於中縫核下部,其神經纖維下達脊髓背角的膠質區、側角和前角。支配低位腦幹部分的纖維,分布在低位腦幹內部。

3.胺基酸類 現快明確存在胺基酸類遞質,例如谷氨酸、門冬氨酸、甘氨酸和γ-氨基丁酸。

腦脊髓內谷氨酸含量很多,分布很廣,但相對來看,大腦半球和脊髓背側部分含量較高。用電生物微電泳法將谷氨酸作用於皮層神經元和脊髓運動神經地,可引致突觸後膜出現類似興奮性突觸後電位的反應,並可導致神經元放電。由此設想,谷氨酸可能是感覺傳入神經纖維粗纖維類)和大腦皮層內的興奮型遞質。

用電生理微電泳法將甘氨酸作用於脊髓運動神經元,可引致突觸後膜出現類似抑制性突觸後電位的反應。閏紹細胞軸突末梢釋放的遞質就是甘氨酸,它對運動神經元起抑制作用。

γ-氨基丁酸在大腦皮層的淺層和小腦皮層的浦肯野細胞層含量較高。用電生理微電泳法將γ-氨基丁酸作用於大腦皮層神經元和前庭外側核神經元(直接受小腦皮層浦肯野細胞支配),可引致突觸後膜超極化。由此設想,γ-氨基丁酸可能是大腦皮層部分神經元和小腦皮層浦肯野細胞的抑制性遞質。此外,紋狀體-黑質的纖維,也是釋放γ-氨基西酸遞質的。

上述的抑制是突觸後膜發生超極化而發生的,因此是突觸後抑制。所以甘氨酸和γ-氨基丁酸均是突觸後抑制的遞質。已知,γ-氨基丁酸也是突觸前抑制的遞質;當γ-氨基丁酸作用於軸突末梢時可引致末梢支極化,使末梢在衝動抵達時遞質釋放量減少,從而產生抑制效應(參見第二節)。γ-氨基丁酸對細胞體膜產生超極化,而對末梢軸突膜卻產生去極化,其機制尚不完全清楚。有人認為,γ-氨基丁酸的作用是使膜對CI-的通透性增升高;在細胞體膜對CI-的通透性升高時,由於細胞外CI-濃度比細胞內CI-濃度高,CI-由細胞外進入細胞內,因此產生超極化;在末梢軸突膜對CI-通透性升高時,由於軸漿內CI-濃度比軸突外CI-高,CI-由軸突內流向軸突外,因此產生去極化。所以γ-氨基丁酸的作用是使CI-通透性升高,造成超極化還是去極化,取決於細胞內外CI-的濃度差。

4.肽類早已知道神經元能分泌肽類化學物質,例如視上核室旁核神經元分泌升壓素(九肽)和催產素(九肽);下丘腦內其他肽能神經元能分泌多種調節腺垂體活動的多肽,如促甲狀腺釋放激素(TRH,三肽)、促性腺素釋放激素(GnRH,十肽)、生長抑素(GHRIH,十四肽)等。由於這些肽類物質在分泌後,要通過血液循環才能作用於效應細胞,因此稱為神經激素。但現已知,這些肽類物質可能還是神經遞質。例如,室旁核有向腦幹和脊髓投射的纖維,具有調節交感和副交感神經活動的作用(其遞質為催產素),並能抑制痛覺(其遞質為升壓素)。在下丘腦以外腦區存在TRH和相應的受體,TRH能直接影響神經元的放電活動,提示TRH可能是神經遞質。

腦內具有嗎啡樣活性的多肽,稱為阿片樣肽。阿片樣肽包括β-內啡肽腦啡肽強啡肽三類。腦啡肽是五肽化合物,有甲硫氨酸腦啡肽(M-ENK)和亮氨酸腦啡肽(L-ENK)兩種。腦啡肽與阿片受體常相伴而存在,微電泳啡肽可命名大腦皮層、紋狀體和中腦導水管周圍灰質神經元的放電受到抑制。腦啡肽在脊髓背角膠質區濃度很高,它可能是調節痛覺纖維傳入活動的神經遞質。

腦內還有胃腸肽存在,例如膽囊收縮素(CCK)、促胰液素、胃泌素、胃動素、血管活性腸肽、胰高血糖素等。CCK有抑制攝食行為的作用。許多膽鹼能神經元中含有血管活性腸肽,它可能具有加強乙醯膽鹼作用的功能。此外,腦內還有其他肽類物質,例如P物質、神經降壓素、血管緊張素Ⅱ等。P物質是十一肽,它可能是第一級感覺神經元(屬於細纖維類)釋放的興奮性遞質,與痛覺傳入活動有關。神經降壓素在邊緣系統中存在。血管緊張素Ⅱ的主要作用可能在於調節單受類纖維的遞質釋放。

5.其他可能的遞質近來年研究指出,一氧化氮具有許多神經遞質的特徵。某些神經元含有一氧化氮合成酶,該酶能使精氨酸生成一氧化氮。生成的一氧化氮從一個神經元彌散到另一神經元中,而後作用於鳥苷酸環化酶並提高其活力,從而發揮出生理作用。因此,一氧化氮是一個神經元間信息溝通的傳遞物質,但與一般遞質有區別:①它不貯存於突觸小泡中;②它的釋放不依賴於出胞作用,而是通過彌散;③它不作用於靶細胞膜上的受體蛋白,而是作用於鳥苷酸環化酶。一氧化氮與突觸活動的可塑性可能有關,因為用一氧化氮合成酶抑制劑後,海馬的第時程增強效應被完全阻斷(參見第六節中「學習和記憶的機制」)。此外,組織胺也可能是腦內的神經遞質。  

四、遞質與調質的概念

遞質是指神經末梢釋放的特殊化學物質,它能作用於支配的神經元或效應細胞膜上的受體,從而完成信息傳遞功能。調質是指神經元產生的另一類化學物質,它能調節信息傳遞的效率,增強或削弱遞質的效應。但是也有人把遞質概念規定得非常嚴格,認為只有作用於膜受體後導致離子通道開放從而產生興奮或抑制的化學物質才能稱為遞質;其他一些作用於膜受體後通過第二信使轉而改變膜的興奮性或其它遞質釋放的化學物質,均應稱為調質。根據後一種觀點,遞質為數不多,胺基酸類物質是遞質,神經肌接頭部位釋放的乙醯膽鹼也是遞質,而肽類物質一般均屬於調質。但是一般來說,遞質與調質無明確劃分的界限,調質是從遞質中派生出來的概念,不少情況下遞質包含調質;前文就沒有把兩者嚴格區分開來,統稱為遞質。  

五、遞質的共存

長期來認為,一個神經元內只存在一種遞質,其全部神經末梢均釋放同一種遞質。這一原則稱為戴爾原則(Dale』s principle)。近來來,通過免疫組織化學方法觀察到,一個神經元內可存在兩種或兩種以上遞質(包括調質),因此認為戴爾原則並不正確。但是戴爾的原先觀點認為,一個神經元的全部神經末梢均釋放相同的遞質;他並沒有限定一個神經元只能含一種遞質。因此,戴爾的觀點還是對的,而戴爾原則則是需要修改的。

在無脊椎動物的神經元中,觀察到多巴胺和5-羥色胺遞質可以共存。在高等動物的交感神經節神經節發育過程中,去甲腎上腺素和乙醯膽鹼可以共存。此外,在大鼠延髓的神經元中觀察到5-羥色胺和P物質共存;在上頸交感神經節中神經元中觀察到去甲腎上腺素和腦啡肽共存。有人認為肽類遞質可能都是與其他遞質共存的。遞質共存的生理意義,目前尚未清楚了解;可能兩種遞質在同時釋放後起著不同的生理作用,有利於發揮突觸傳遞作用。  

六、遞質的合成、釋放和失活

1.遞質的合成

乙醯膽鹼是由膽鹼和乙醯輔酶A在膽鹼乙醯移位酶(膽鹼乙醯化酶)的催化作用下合成的。由於該酶存在於胞漿中,因此乙醯膽鹼在胞漿中合成,合成後由小泡攝取並貯存起來。去甲腎上腺素的合成以酪氨酸為原料,首先在酪氨酸羥化酶的催化作用下合成多巴,再在多巴脫羧酶(胺基酸脫竣酶)作用下合成多巴胺(兒茶酚乙胺),這二步是在胞漿中進行的;然後多巴胺被攝取入小泡,在小泡中由多巴胺β羥化酶催化進一步合成去甲腎上腺素,並貯存於小泡內。多巴胺的合成與去甲腎上腺素揆民前二步是完全一樣的,只是在多巴胺進入小泡後不再合成去甲腎上腺素而已,因為貯存多巴胺的小鐋內不含多巴胺β羥化酶。5-羥色胺的合成以色氨酸為原料,首先在色氨酸羥化酶作用下合成5-羥色氨酸,再在5-羥色胺酸脫竣酶(胺基酸脫竣酶)作用下將5-羥色氨酸合成5-羥色胺,這二步是在胞漿中進行的;然後5-羥色胺被攝取入小泡,並貯存於小泡內。γ-氨基丁酸是谷氨酸在谷氨酸脫羧催化作用下合成的。肽類遞質的全盛與其他肽類激素的合成完全一樣,它是由基因調控的,並在核糖體上通過翻譯而合成的。  

2.遞質的釋放

神經衝動抵達末梢時,末梢產生動作電位和離子轉移Ca2+由膜外進入膜內,使一定數量的小泡與突觸前膜緊貼融合起來,然後小泡與突觸前膜粘合處出現破裂口,小泡內遞質和其他內容物就釋放到突觸間隙內。突觸前膜釋放遞質的過程,稱為出胞(exocytosis)或胞裂外排。在這一過程中,Ca2+的轉移很重要。如果減少細胞外Ca2+濃度,則遞質釋放就受到抑制;而增加細胞外Ca2+的濃度則遞質釋放增加。這一事實說明,Ca2+由膜外進入膜內的數量多少,直接關係到遞質的釋放量;Ca2+是小泡膜與突觸前膜緊貼融合的必要因素。一般認為,Ca2+可能有兩方面的作用:①降低軸漿的粘度,有利於小泡的移動;②消除突觸前膜內的負電位,便於小泡與突觸前膜接觸而發生融合。小泡破裂把遞質和其他內容物釋放到突觸間隙時,其外殼仍可留在突觸前膜內(也可與突觸前膜融合,成為突觸前膜的組成部分),以後仍舊可以重新恢復原樣,繼續合成並貯存遞質。

突觸處遞質釋放過程  

3.遞質的失活

進入突觸間隙的乙醯膽鹼作用於突觸後膜發揮生理作用後,就被膽鹼酯酶水解成膽鹼和乙酸,這樣乙醯膽鹼就被破壞而推動了作用,這一過程稱為失活。去甲腎上腺素進入突觸間隙並發揮生理作用後,一部分被血液循環帶走,再在肝中被破壞失活;另一部分在效應細胞內由兒茶酚胺內由兒茶酚胺位甲基移位酶和單胺氧化酶的作用而被破壞失活;但大部分是由突觸前膜將去甲腎上腺素再攝取,回收到突觸前膜處的軸漿內並重新加以利用。多巴胺的失活與去甲腎上腺素的失活相似,它也是由兒茶酚胺氧位甲基移位酶和單胺氧化酶的作用而被破壞失活。突觸前膜敢能再攝取多巴胺加以重新利用。5-羥色胺的失活也與去甲腎上腺素的失活相似,單胺氧化酶等能使5-羥色胺降解破壞,突觸前膜也能再攝取5-羥色胺加以重新利用。胺基酸遞質在發揮作用後,能被神經元和神經膠質再攝取而失活。肽類遞質的失活是依靠酶促降解,例如通過氨基肽酶、羧基肽酶和一些內肽酶的降解而失活。  

七、受體學說

1.膽鹼能受體

上世紀末發現阿托品能阻斷副交感神經節後纖維對效應器的作用,當時認為效應器具具有一種接受物質,阿托品與接受物質結合後就阻斷了副交感神經的作用。研究證實了這一設想,例如刺激支配頜下腺的副交感神經則唾液分泌量增加,如果先用阿托品後再刺激神經則唾液分泌量不再增加,而此時末梢乙醯膽鹼的釋放量並不見減少。這說明阿托品不影響神經末梢遞質的釋放過程,而是直接作用於效應器上。效應器上的接受物質後來就稱為受體。

遞質的受體一般是指突觸後膜或效應器細胞膜上的某些特殊部分,神經遞質必須通過與受體相結合才能發揮作用。受體的本質和發揮作用和機制已在第二章詳述。如果受體事先被藥物結合,則遞質就很難再與受體相結合,於是遞質就不能發揮作用。這種能與受體相結合,從而佔據受體或改變受體的空間結構形式,使遞質不以發揮作用的藥物稱為受體阻斷劑。

受體阻斷劑 的不斷發現,對遞質與受體的作用關係有了更多的了解。前文述及乙醯膽鹼有兩種作用,實際上是由於存在兩種不同的乙醯膽鹼能受體而形成的。一種受體廣泛存在於副交感神經節後纖維支配的效應細胞上,當乙醯膽鹼與這類受體結合後就產生一系列副交感神經末梢興奮的效應,包括心臟活動的抑制、支氣管平滑肌的收縮、胃腸平滑肌的收縮、膀胱逼尿肌的收縮、虹膜環形肌的收縮、消化腺分泌的增加等。這類受體也能與毒蕈鹼相結合,產生相似的效應。因此這類受體稱為毒蕈鹼受體(M型受體,muscarinic receptor),而乙醯膽鹼與之結合所產生的效應稱為毒蕈鹼樣作用(M樣作用)。阿托品是M型受體阻斷劑,它僅能和M型受體結合,從而阻斷乙醯膽鹼的M樣作用。

另一種膽鹼能受體存在於交感和副交感神經節神經元的突觸後膜和神經肌接頭的終板膜上,當乙醯膽鹼與這類受體結合後就產生興奮性突觸後電位和終板電位,導致節神經元和骨骼肌的興奮。這類受體也能與菸鹼相結合,產生相似的效應。因此這類受體也稱為菸鹼型受體(N型受體,nicotinic receptor),而乙醯膽鹼與之結合所產生的效應稱為菸鹼樣作用(N樣作用)。

通過採用不同受體阻斷劑的研究,現已證明M型和N型受體均可進一步分出向種亞型。M型受體至少已分出M1、M2和M3三種亞型。M1受體主要分布在神經組織中;M2受體主要分布在心臟,在神經和平滑肌上也有少量分布;M3受體主要分布在外分泌腺上,神經和平滑肌也有少量分布。N型受體可分出N1和N2兩種亞型。神經節神經元突觸後膜上的受體為N1受體,終板膜上的受體為N2受體。簡箭毒能阻斷N1和N2受體的功能,六烴季銨主要阻斷N1受體的功能,十烴季銨主要阻斷N2受體的功能,從而阻斷乙醯膽鹼的N樣作用。

支配汁腺的交感神經和骨骼肌的交感舒血管纖維,其遞質也是乙醯膽鹼;由於阿托品能阻斷其作用,所以屬於M型受體。  

2.腎上腺素能受體

多數的交感神經節後纖維釋放的遞質是去甲腎上腺素,其對效應器的作用既有興奮性的,也有抑制性的。效應不同的機制是由於效應器細胞上的受體不同。能與兒茶酚胺(包括去甲腎上腺素、腎上腺素等)結合的受體有兩類,一類為α型腎上腺素能受體(簡稱α受體),另一類為β型腎上腺素能受體(簡稱β受體)。兒茶酚胺與α受體結合的產生的平滑肌效應主要是興奮性的,包括血管收縮、子宮收縮、虹膜輻射狀肌收縮等;但也有抑制性的,如小腸舒張。兒茶酚胺與β受體結合後產生的平滑肌效應是抑制性的,包括血管舒張子宮舒張、小腸舒張、支氣管舒張等;但產生的心肌效應卻是興奮性的。有的效應器僅有α受體,有的僅有β受體,有的α和β受體均有(表10-3)。目前知道,心肌細胞上除有β受體外,也有α受體,但受體的作用較明顯。例如,心肌α受體興奮可引致收縮力加強,但其作用比β受體興奮的作用要弱;而且心肌β受體興奮可引致心率加快,而α受體卻不能加快心率。

表10-3 腎上腺素能受體的分布及效應

效應器 受體 效應

虹膜輻射狀肌 α1 收縮(擴瞳)

睫狀體肌 β2 舒張

竇房結 β1 心率加快

房室傳導系統 β1 傳導加快

心肌 α1,β1 收縮加強

血管

冠狀血管 α1 收縮

β2(主要)舒張

皮膚粘膜血管 α1 收縮

骨骼肌血管 α 收縮

β2(主要)舒張

腦血管 α1 收縮

腹腔內臟血管 α1(主要)收縮

β2 舒張

唾液腺血管 α1 收縮

支氣管

支氣管平滑肌 β2 舒張

胃腸

胃平滑肌 β2 舒張

小腸平滑肌 α2 舒張(可能是膽鹼能纖維的突觸前受體,調製乙醯膽鹼的釋放)

β2 舒張

括約肌 α1 收縮

膀胱

逼尿肌 β2 舒張

三角區和括約肌 α1 收縮

子宮

子宮平滑肌 α1 收縮(有孕子宮)

β2 舒張(無孕子宮)

皮膚

豎毛肌 α1 收縮

糖酵解代謝 β2 增加

脂肪分解代謝 β1 增加

α和β受體不僅對交感神經末梢釋放遞質起反慶,也對血液中存在的兒茶酚胺(由腎上腺髓質分泌或注射的藥物)起反應。去甲腎上腺素對α受體的作用強,對β受體的作用較弱;腎上腺素對α和β受體的作用都強;異丙腎上腺素主要對β受體有強烈作用。如在動物實驗中觀察血壓的變化,見到注射去甲腎上腺素後血壓上升,這是由於α受體被激活引致廣泛血管收縮而形成的;如注射異丙腎上腺素,則見到血壓下降,這是由於β受體被激海參引致廣泛血管舒張而形成的;如注射腎上腺素,則血壓先升高後下降,這是由於α和β受體均被激活,引致廣泛血管先收縮後舒張而形成的。如果,進一步採用不同的受體阻斷劑進行實驗,見到α受體阻斷劑酚妥拉明可以消除去甲腎上腺素和腎上腺素的升壓效應,但不影響腎上腺素和異丙腎上腺素的降壓效應;而β受體阻斷劑普萘洛爾(propranolol)可以消除腎上腺素和異丙腎上腺素的降壓效應,但不影響去甲腎上腺素和腎上腺素的升壓效應。由此說明,確實存在兩種不販腎上腺素能受體,即α受體和β受體,兩者能分別被特異的受體阻斷劑所阻斷。

β受體阻斷劑已應用於臨床。例如,心絞痛患者應用普萘洛爾可以降低心肌的代謝和活動,得到治療的效果。但普萘洛爾阻斷β受體的作用很廣泛,應用後可同時此致支氣管痙攣,對伴有呼吸系統疾病的患者有危險性。研究發現,有些β受體阻斷劑主要阻斷心肌的β受體,而對支氣管平滑肌的β受體阻斷作用很小,例如阿替洛爾(atenilol)、心得寧(practolol);有些受體阻斷劑對心肌的β受體阻斷作用極小,而對支氣管平滑肌的β受體阻斷作用卻很強,例如心得樂(butoxamine)。由此認為,β受體可分別分為β1和β2兩個亞型,其分布及效應見表10-3。在伴有呼吸系統疾病的患者,應採用阿替洛爾,以免發生支氣管痙攣。  

3.突觸前受體

研究指出,受體不僅存在於突觸後膜,而且存在於突觸前膜,突觸前膜的受體稱為突觸前受體(presynaptic receptor)。突觸前受體的作用,在地調節神經末梢的遞質釋放。例如,腎上腺素能纖維末梢的突觸前膜上存在α受體,當末梢釋放的去甲腎上腺素在突觸前膜處超過一定量時,即能與突觸前α受體結合,從而反饋抑制末梢全盛和釋放去甲腎上腺素,起到調節末梢遞質釋放能量的作用。在應用α受體阻斷劑後,這種反饋抑制環節被阻斷;這時刺激腎上腺素能纖維,末梢內合成和釋放去甲腎上腺素增加。這種情況在支配心肌的腎上腺素能纖維上也存在,雖然心肌的受體為β受體,而突觸前膜上的受體為α受體。由於突觸前受體是感受神經末梢自身釋放的遞質的,因此又稱為自身受體(autoreceptor)。

突觸前膜的α受體不同於後膜的α受體,前者為α2型,後者為α1型。α受體區分為α1和α2兩個亞型,是根據不同受體阻斷劑的選擇性作用來確定的。如哌唑嗪(prazosin)可選擇性阻斷α1受體,而育亨賓(yohimbine)可選擇性阻斷α2受體;酚妥拉明對α1和α2受體均有阻斷作用,但對α1受體的作用比對α2受體的作用大3-5倍。必須指出,α2受體也可存在於突觸後膜上,例如大腦皮層、子宮、腮腺等處突觸後膜可能有α2受體。此外,突觸前受體除α2型外,也可有其他類型。  

4.中樞內遞質的受體

中樞遞質種類複雜,因此相應的受體也多,除膽鹼能N型和M型受體、腎上腺素能α和β受體外,還有多巴胺受體、5-羥色胺受體、興奮性胺基酸受體、γ-氨基丁酸受體、甘氨酸受體,阿片受體(opiate receptor)等。多巴胺受體可分為D1、D2等受體亞型,5-羥色胺受體可分為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4等受體亞型,興奮性胺基酸受體可分為N-甲基-D-天冬氨酸型(NMDA)。使君子氨酸型(QA)和海人藻酸型(KA)等,γ-氨基丁酸受體可分為GABAA、GABAB等受體亞型,阿片受體可分為μ、δ、κ等受體亞型。這些受體也有相應的受體阻斷劑,例如派迷清(pimozide)能阻斷多巴胺受體,肉桂硫胺(cinanserin)能阻斷5-羥色胺受體,荷包牡丹鹼(bicuculine)能阻斷GABAA受體,鈉洛酪(naloxone)能阻斷阿片μ受體等。

中樞神經遞質是在中樞神經系統內將信息由一個神經元傳到另一個神經元的介導物質,絕大部分是在神經元胞體內合成、儲存在突觸小泡內,並運送至突觸。

當神經衝動傳到突觸時,突觸小泡釋放神經遞質發揮信息傳遞作用。

1 經典神經遞質

經典神經遞質是人們長期研究的一些小分子化合物,目前已經明確的有乙醯膽鹼(Ach);單胺類、包括腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT);胺基酸類、包括谷氨酸、天冬氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸等。這些神經遞質通過傳遞各種信息而實現調節機體生理功能的作用。如Ach,在中樞神經系統中,末梢釋放Ach的神經元(稱膽鹼能神經元)廣泛分布在腦幹及前腦,故發揮作用較廣。Ach主要參於機體心血管活動、攝食、飲水、睡眠、覺醒、感覺和運動的調節。近年來研究發現Ach對學習和記憶也有調節作用,某些神經疾病和老年健忘症等都與腦內Ach的含量有關。去甲腎上腺能神經元主要分布在腦橋和延髓的一些核群里,NE參與多種生理功能的調節,主要是對心、血管活動、體溫、情緒活動的調節,也與維持大腦皮質的覺醒狀態有關。腦內的胺基酸中以谷氨酸和GABA含量最高。谷氨酸對大腦皮質細胞有普遍而強烈的興奮作用,GABA在腦內是一種抑制性遞質,癲癇病人與皮質中GABA含量降低有關。

2 神經肽

近年來在中樞神經系統內發現不少具有生命活性的大分子物質,它們是由一些胺基酸組成的多肽類,被稱為神經肽。由於神經肽也參與中樞神經系統內的突觸傳遞,所以也被認為是中樞神經遞質。目前發現的神經肽種類很多,可分為垂體肽、下丘腦釋放激素、腦腸肽、內阿片肽、速激肽及其它肽等幾大類。不同的神經肽通過信息傳遞調節機體各種生理活動。如最早發現的P物質,是初級感覺神經元末梢釋放的興奮遞質,與痛覺有關,有強烈的抗嗎啡作用。P物質還與紋狀體-黑質系統中DA神經元活動有關。內阿片肽是近些年來發現的多肽,包括內啡呔類、腦啡呔類和強啡呔類,在腦內呈不均勻的分布。作用極為廣泛,包括對神經、呼吸、循環、消化、泌尿、生殖內分泌、感覺、運動、免疫等功能的調節,特別對痛覺作用極為突出。甘丙肽也是近幾年發現的存在於外周和中樞神經系統中的生物活性肽。具有調節胃腸、泌尿生殖系統平滑肌收縮、抑制胰島素分泌、促進垂體生長激素、催產素釋放等生理功能,並有加強嗎啡脊髓鎮痛和抑制Ach參與的記憶過程等作用。

神經肽與經典遞質不同的是神經肽的合成比經典遞質要複雜。如NE是以酪氨酸為原料,經二步羥化、一步脫羧等三個步驟即可生成最終產物。而神經肽類合成是在神經元細胞體核心糖體上先合成無活性的大分子前體蛋白,再轉運到內質網高爾基複合體同酶類一起裝入形成的分泌顆粒或囊泡內,經軸漿運輸轉運到末梢,在轉運中經多種水解酶的作用,逐步被切割成有活性的神經肽。從作用效率來看,經典遞質一般起效快,失效也快。而神經肽一般起效慢,作用持久,所以神經肽不但起神經遞質作用,也起調質作用。另外經典遞質發揮作用後,解體失活,重新攝入突觸前末梢再利用。而多肽在發揮作用後被酶解失活,不再重新攝取。

3 遞質共存

目前發現的小分子遞質和大分子遞質有100種以上,原認為一個神經元只合成一種遞質,但近年來發現一個神經元內可合成兩種以上的經典遞質或兩種以上的神經肽,一個神經元也可合成經典遞質和神經肽,人們把這種現象叫遞質共存。共存遞質的釋放主要是神經元末梢內存在有兩種大小不同的囊泡,經典遞質儲存在大、小兩種囊泡里,而神經肽與經典遞質共同儲存在大囊泡里。低頻率信息可使小囊泡釋放,高頻率信息則使大囊泡釋放。這樣經典遞質和神經肽共同釋放,共同傳遞信息,可起相互協同作用或拮抗作用,有效地調節細胞或器官的生理功能,還可通過突觸前互相調節來改變遞質的釋放量,有利於加強或減弱作用強度。

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