藥物代謝

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巴東譚峰源編撰

藥物代謝的定義

藥物代謝是研究藥物在生物體內的吸收、分布、生物轉化排泄等過程的特點和規律的一門科學,即藥物分子被機體吸收後,在機體作用下發生的化學結構轉化。也是藥物研發產業鏈中的重要環節,貫穿藥物研究過程的始終。

代謝的意義就在於能把外源性的物質包括藥物和毒物,進行化學處理失活,並使排出體外。但藥物的作用、副作用毒性、給藥劑量、給藥方式、藥物作用的時間、藥物的相互作用等對代謝具有重要的影響。

藥物代謝的過程

1、藥物的吸收和相互作用

藥物吸收是指從用藥部位轉運至血液的過程。吸收的快與慢、多與少、易與難受藥物本身理化性質、給藥途徑、藥物濃度、吸收面積和局部血流等因素的影響。一般來說,脂溶性、小分子、水溶性、非解離型有機酸等藥物口服吸收較快而多;鹼性藥物(如生物鹼)則因在胃酸中解離而難以吸收;靜脈給藥、肺泡氣霧劑)、肌注或皮下注射、粘膜、皮膚給藥的吸收速度依次遞減。而藥物濃度高,吸收面積廣、局部血流快可使藥物吸收加快。胃腸道淤血時則吸收減慢。

疾病治療過程中:①用藥改變了胃腸道PH值,可影響藥物的解離度和吸收率。如應用抗酸藥後提高胃腸道PH值。故同服弱酸性藥物,因解離增加而影響吸收;②改變胃排空或腸蠕動速度的藥物能影響藥物的吸收,例如阿托品普魯本辛可延緩胃排空,增加藥物的吸收;而甲氧氯普胺胃復安)、多潘立酮嗎丁啉)等能增加腸蠕動,從而減少了藥物在腸道中的吸收;③藥物同服時,由於相互作用而影響吸收。如抗酸藥中的Ca2+、Mg2+、Al3+與四環素類同服,形成難溶性的配位化合物,而不利吸收。

2、藥物的分布和相互作用

藥物進入血液後,隨血液循環向全身分布。有些藥物對某些組織有特殊的親和力,如碘集中於甲狀腺中,氯喹肝臟中,汞銻砷等在肝腎在沉積較多。同時分布到作用部位必須通過生物膜、血腦屏障胎盤腦脊髓等屏障。影響分布的另外一個因素是藥物與血漿蛋白結合力,結合態藥物不能通過生物膜也沒有藥理作用,不能由腎小球濾過。

分布過程的藥物相互作用主要表現在與血漿蛋白結合的競爭。當藥物合用時,它們可以在蛋白結合部位發生競爭性相互置換,結果與蛋白結合部位親和力較高的藥物將另一種與蛋白結合力較低的藥物置換出來,使之游離型增多,藥理活性增強。如保泰松阿司匹林苯妥英鈉可使雙香豆素從蛋白結合部位置換出來,而引起出血;亦可將與蛋白結合的磺醯脲類降血糖藥置換出來引起低血糖等。

3、藥物的代謝和作用

機體內的物質代謝主要在肝臟。多數藥物在肝臟要經過不同程度的結構變化,包括氧化、還原、分解、結合等方式。經過代謝,其藥理作用被減弱和消失。只有少數藥物經過代謝才能發揮治療作用(如環磷醯胺)。

一般藥物進入血液後,由門靜脈進入肝臟,經肝內藥物代謝酶作用,使血藥濃度降低,藥理作用減弱,這種現象稱為首過效應。(又稱首過作用:第一關卡效應)。

有些藥物可誘導肝微粒體酶的活性增強叫酶促作用,從而使藥物代謝加速,導致藥效減弱,如苯巴比妥苯妥英納可使雙香豆素、糖皮質激素雌激素代謝加快,藥理作用減弱。反之。有些藥物可抑制肝微粒體酶的活性,叫酶抑作用,從而使某些代謝減慢,藥效增強甚至引起中毒。如異煙肼氯黴素香豆素類可抑制苯妥英鈉代謝,從而使苯妥英納血藥濃度增高,引起中毒;西咪替丁口服後可使華法林代謝減慢,療效增強甚至出現出血傾向等。另外,有少數藥物進入血液循環後,經肝臟代謝,以原形隨膽汗排入腸道,又經腸粘膜重新吸收,進入血液循環,稱為腸肝循環。腸肝循環可延長藥物在體內的作用時間,亦會造成藥物在體內的蓄積中毒。

4、藥物的排泄和相互作用

腎臟藥物排泄的主要途徑。一般酸性藥物在鹼性尿中排泄較多;而鹼發性藥物在酸性尿中易於排出。這一規律可用於某些藥物中毒的治療:如苯巴比妥中毒,給予碳酸氫鈉鹼化尿液從而使苯巴比妥大量排出,用於解毒。除腎臟外,還可能過呼吸道膽汁乳腺汗腺及糞便排泄。

藥物相互作用主要表現在腎小管分泌和重吸收方面。腎小管分泌是一個主動轉運過程,需要特殊的載體,即酸性藥物和鹼性藥物載體。當兩種酸性藥物或鹼性藥物合用時,可相互競爭載體而出現競爭性抑制現象,從而使其中一種藥物腎小管分泌減少,影響從腎臟排泄。如雙香豆素降低氯磺丙脲的排泄,增高其血藥濃度而發生低血糖反應等。

腎小管的重吸收是被動吸收,因此藥物的解離度對其有重要影響。鹼性尿液可增加巴比妥類、保泰松、磺胺類等藥物的排泄;而酸性尿液可增加嗎啡、抗組胺藥、氨茶鹼等藥物的排泄。

藥物代謝的方式

藥物從體內消除(elimination)主要有兩種方式,即代謝(metabolism)和排泄(excretion)。代謝是大部分藥物從體內消除的主要方式。藥物的代謝反應大致可以分為氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)和結合(conjugation)四種類型,氧化、還原和水解為Ⅰ相代謝,結合反應為Ⅱ相代謝。有些藥物可以同時通過幾種反應類型進行代謝。

1、肝臟代謝

肝臟是藥物的主要清除器官,肝臟清除分成肝臟代謝和膽汁排泄兩種方式(圖1)。肝臟富含藥物Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝所需的各種酶,其中以P450酶最為重要。P450酶是由多種類型的P450酶所組成的一個大家族,根據胺基酸的排序的雷同性,P450酶可以分為不同幾個大類,每個大類又可以細分成幾個小類。在人體中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5(圖2)。P450酶存在有明顯的種屬差異,藥物在動物和人體內的代謝途徑和代謝產物可能是不同的。多態性(polymorphisms)是P450酶的一個重要特徵,是導致藥物反應的個體差異的一個重要原因。所謂的多態性,是指同一種屬的不同個體間某一P450酶的量存在較大的差異。量高的個體代謝速度就快,稱為快代謝型(extensive metabolizer); 量低的個體代謝速度就慢,稱為慢代謝型(poor metabolizer)。人體內許多P450酶表現出多態性,其中以CYP2D6和CYP2C19的多態性最為典型。另外,P450酶具有可誘導和可抑制性。也就是說,P450酶的量和活性會受到藥物(或其他外源物)的影響,可能會影響藥物本身的代謝,並可能會引起代謝性藥物相互作用。

2、腸壁代謝(Intestinal Metabolism, Gut Metabolism)

近年來研究發現許多藥物在小腸吸收後通過腸壁時被代謝,從而導致藥物的生物利用度降低,這種腸道的首關效應已引起相當重視。腸道內壁的上皮細胞絨毛(villi)的低端移動到頂端後脫落,這個過程中上皮細胞逐漸成熟,整個過程大約需要兩三天時間(圖3)。腸壁中藥代謝酶主要分布於成熟的上皮細胞內,其中絨毛尖端活性最強。目前已經在腸壁中發現許多種類的代謝酶,如CYP26、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5等, 其中以CYP3A4的含量最高(ref1)。許多臨床常用的藥物為CYP3A的底物,可以在腸壁內代謝。腸壁代謝是造成許多藥物口服生物利用度偏低的重要原因之一。

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