丙硫氧嘧啶
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丙硫氧嘧啶用於治療成人甲狀腺功能亢進，開始劑量一般為每天300mg，視病情輕重介於150～400mg，分次口服，一日最大量600mg。抗甲狀腺藥物。其作用機理是抑制甲狀。常見有頭痛、眩暈、關節痛、唾液腺和淋巴結腫大以及胃腸道反應；也有皮疹、藥熱等過敏反應，有的皮疹可發展為剝落性皮炎。
目錄 |
基本資料
藥物名稱：丙硫氧嘧啶
英文名稱：Propylthiouracil
藥物別名：丙基硫氧嘧啶
英文別名：Procasil、Propacil、Propycil、Prothiucil、Thyracil、Tiotil
類別：西醫藥物
藥理作用
丙硫氧嘧啶口服後由胃腸道迅速吸收，經代謝後廣泛分布於全身，但濃集於甲狀腺。丙硫氧嘧啶與血液中蛋白質結合,約佔76.2％，在血中半衰期甚短(l～2小時)，但生物作用時間較長。丙硫氧嘧啶及其代謝物由尿排泄，能透過胎盤，並經乳汁分泌。
用法用量
用於治療成人甲狀腺功能亢進，開始劑量一般為每天300mg，視病情輕重介於150～4
00mg，分次口服，一日最大量600mg。病情控制後逐漸減量，維持量每天50～150mg，視病情調整；小兒開始劑量每日按體重4mg／kg，分次口服，維持量酌減。
(1)用藥劑量應個體化，根據病情、治療反應及甲狀腺功能檢查結果隨時調整。
(2)每日劑量分次口服，間隔時間儘可能平均。
(3)甲亢手術前7～10天應加用碘化物，以減輕甲狀腺充血，便於手術。
(4)放射性碘治療前2～4天應停用抗甲狀腺藥，以減少對放射性碘攝取的干擾。放射性碘治療後3～7天可恢復用藥，以促使甲狀腺功能恢復正常。
(5)如出現甲減症状和體征，應減量或暫時停藥，並輔以甲狀腺激素製劑。
(6)如出現粒細胞缺乏或肝炎的症状和體征，應停止用藥，並予以支持療法。輕度白細胞減少不必停藥，但應加強觀察，複查血象。
(7)出現嚴重皮疹或頸淋巴結腫大時應停藥觀察。
(8)療效觀察及療程：經適量抗甲狀腺藥物治療約2周，症状開始好轉，經8～12周後，病情可得到控制。此時應減量，否則會出現甲狀腺功能減退症。減量期可歷時約8周，先減至原用量的2/3，然後減至1/2，如病情穩定，可繼續減至維持量。維持量應根據病情適當增減。療程一般為12～18個月。
達到此階段後，如病情控制良好，所需維持量甚小，甲狀腺腫大減輕，血管雜音減弱或消失，血中甲狀腺自身抗體(甲狀腺興奮性抗體、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體)轉為陰性，則停藥
後持續緩解的可能性較大，反之則停藥後複發的可能性大，對於後一類患者宜延長抗甲狀腺藥物的療程，或考慮改用甲狀腺手術或放射性碘治療。
不良反應
皮疹或皮膚瘙癢
較多見的(發生率約3～5%)為皮疹或皮膚瘙癢，此時需根據情況停藥或減量
，並加用抗過敏藥物，待過敏反應消失後再重新由小劑量開始，必要時換一種製劑。
血液系統異常
嚴重副作用為血液系統異常，輕度白細胞減少較多見，嚴重的粒細胞缺乏症較少見，後者可無先兆症状即發生，有時可出現發熱、咽痛。再生障礙性貧血也可能發生。因此，在治療過程中，尤其首二月應定期檢查血象。
其他
其他副作用包括味覺減退、噁心、嘔吐、上腹部不適、關節痛、頭暈、頭痛、脈
管炎(表現為患部紅、腫、痛)、紅斑狼瘡樣症候群(表現為發熱、畏寒、全身不適、軟弱無力)。(4)罕見的副作用有肝炎(可發生黃疸、停藥後黃疸可持續至10周始消退)、間質性肺炎(見於用丙硫氧嘧啶，伴咳嗽，氣促)、腎炎和累及腎臟的血管炎(較多見於用丙硫氧嘧啶，伴背痛、排尿增多或減少、下肢浮腫)；其他少見的血液併發症有血小板減少、凝血酶原減少或因子7減少。疹，瘙癢，食欲不振，思睡，頭痛。個別白細胞減少，粒細胞缺乏症，應定期檢查血象。
禁忌
(1)妊娠及哺乳期用藥：甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶等可透過胎盤並引起胎兒甲狀腺功能減退及甲狀腺腫大，甚而在分娩時造成難產、窒息。另一方面，有明顯甲亢的孕婦如不加以控制，對母親及胎兒皆有不利的影響。
如果抗甲狀腺藥物的劑量較小(每天甲巰咪唑15mg以下或丙硫氧嘧啶150mg以下)則引起胎兒死亡，甲狀腺腫和甲狀腺功能減退的風險並不高，因此對患甲亢的孕婦宜採用最小有效劑量的抗甲狀腺藥物。在判斷孕婦甲亢是否控制時，應考慮正常孕婦的心率偏快，代謝率較高，血清總T4因甲狀腺素結合球蛋白增多而偏高這些因素。
甲亢孕婦在妊娠後期，病情可減輕，此時可減少抗甲狀腺藥物的用量。部分病人於分娩前2～3周可停藥。分娩後不久甲亢的病情可重新明顯起來。(2)甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶可由乳汁分泌，乳母服用較大劑量抗甲狀腺藥物時，可能引起嬰兒甲狀腺功能減退，故不宜哺乳。
(3)小兒和老年人用藥：小兒用藥應根據病情調節用量，甲亢控制後及時減量。
用藥過程中應加用甲狀腺片，避免出現甲狀腺功能減退。老年人尤其腎功能減退者，用藥量應減少。如發生甲減，應及時減量或加用甲狀腺片。
(4)下列情況座慎用：①外周血白細胞數偏低；②對硫脲類藥物過敏；③肝功能異常。孕婦及哺乳婦女慎用.結節性甲狀腺腫合併甲狀腺機能亢進，甲狀腺癌患者忌用。
相互作用
(1)硫脲類抗甲狀腺藥物之間存在交叉過敏反應。
(3)高碘食物或藥物的攝人可使甲亢病情加重，使抗甲狀腺藥需要量增加或用藥時間延長。丙硫氧嘧啶片(1)50mg(2)100mg。口服，成人常量一次-0.1g，一日-0.3g。
極量：一次g，一日g。甲亢內科治療：開始一日-0.6g，分3次服，症状緩解後，改維持量，一日-100mg。對甲狀腺危象：一日-0.8g，分-4次服，療程不超過一周。
片劑製劑
介紹
丙硫氧嘧啶片：抗甲狀腺藥物。其作用機理是抑制甲狀腺內過氧化物酶，從而阻止甲狀腺內酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的縮合，從而抑制甲狀腺素的合成。同時，在外周組織中抑制T4變為T3，使血清中活性較強的T3含量較快降低。本品為白色片。
動力學
口服易吸收，分布於全身，服後20-30分鐘達甲狀腺。60%在肝內代謝。T1/2為2小時。本品可通過胎盤和乳汁排出。
適應症
用於各種類型的甲狀腺功能亢進症，尤其適用於：1.病情較輕，甲狀腺輕至中度腫大患者；2.青少年及兒童、老年患者；3.甲狀腺手術後複發，又不適於放射性131I治療者；4.手術前準備；5.
作為131I放療的輔助治療。
用法用量
用於治療成人甲狀腺功能亢進症，開始劑量一般為每天300mg，視病情輕重介於150-400mg，分次口服，一日最大量600mg。病情控制後逐漸減量，維持量每天50-150mg，視病情調整；小兒開始劑量每日按體重4mg/kg，分次口服，維持量酌減。
不良反應
常見有頭痛、眩暈，關節痛，唾液腺和淋巴結腫大以及胃腸道反應；也有皮疹、藥熱等過敏反應，有的皮疹可發展為剝落性皮炎。個別病人可致黃疸和中毒性肝炎。最嚴重的不良反應為粒細胞缺乏症，故用藥期間應定期檢查血象，白細胞數低於4×109/L或中性粒細胞低於1.5×109/L時，應按醫囑停用或調整用藥。
注意事項
1、應定期檢查血象及肝功能。2、對診斷的干擾：可使凝血酶原時間延長，AST、ALT
、ALP、Bil升高。3、外周血白細胞偏低、肝功能異常患者慎用。小兒用藥過程中，應避免出現甲狀腺功能減低。孕婦慎用，哺乳期婦女禁用。老年人尤其腎功能減退者，用藥量應減少。如發現甲狀腺功能減低時，應加用甲狀腺片。
相互作用
本品與口服抗凝藥合用可致後者療效增加。磺胺類、對氨基水楊酸、保泰松、巴比妥類、酚妥拉明、妥拉唑林、維生素B12、磺醯脲類等都有抑制甲狀腺功能和致甲狀腺腫大的作用，故合用本品需注意。此外，高碘食物或藥物的攝入可使甲亢病情加重，使抗甲狀腺藥需要量增加或用藥時間延長，故在服用本品前應避免服用碘劑。
抗中性粒細胞胞漿抗體
目的：介紹治療甲亢常用藥丙基硫氧嘧啶（PTU）所致抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關小血管炎臨床診治情況。方法：通過查閱國內外有關資料，對近年來ANCA檢測方法、PTU所致ANCA相關小血管炎臨床表現進行綜述。結果：歸納出PTU所致ANCA相關小血管炎的發生機制。結論：懷疑PTU所致ANCA相關小血管炎時，應及時停用PTU並採取對應的治療和預後措施。
抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophilcytoplasmicautoantibodies，ANCA）相關小血管炎是一種多系統損害的全身免疫性疾病，主要是指韋格納肉芽腫，顯微鏡下微型多血管炎及原發
性局灶性腎小球腎炎，在西方國家其發病率較高，僅次於類風濕性關節炎。除原發性ANCA相關小血管炎外，藥物所致也屢有發生，有肼苯噠嗪、青黴胺、別嘌呤醇、丙基硫氧嘧啶等，其中丙基硫氧嘧啶是較常見的藥物之一。
目前認為ANCA在小血管炎的發病機制中起重要作用，同時在小血管炎的診斷，指導治療，判斷複發上具有重要意義。在藥物引起的血管炎中往往伴有ANCA滴度10倍以上升高［1］，然而，ANCA陽性並不一定伴隨血管炎的發生，也可見於其它風濕免疫性疾病以及嚴重的感染如心內膜炎、HIV感染等［2］。
丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil,PTU）是硫脲類抗甲狀腺藥，是治療甲狀腺機能亢進最常用的藥物之一。雖公認其副作用遠小於他巴唑、甲基硫氧嘧啶等抗甲狀腺藥物，但仍有一定發生率1%～5%［3］。不良反應與劑量有關，嚴重不良反應有ANCA相關小血管炎(藥物性狼瘡)、粒細胞缺乏症、中毒性肝炎等［3］。1953年Morrow等［4］報導PTU可引起藥物性狼瘡，1993年DolmanKM等［5］報導PTU可引起ANCA相關小血管炎，而後國內外陸續有類似報導。目前認為PTU引起的狼瘡樣症候群其
實就是PTU引起的ANCA相關小血管炎，是一種藥物誘導的多克隆自身免疫反應。此外，近來不斷有報導提示PTU可誘導產生ANCA，並可導致自身免疫性血管炎，後者雖發生率低，但若不予以重視將導致嚴重後果。本文就近年來國內外有關PTU引起ANCA相關小血管炎的研究綜述如下。
1。 ANCA及其檢測：ANCA相關小血管炎的特異性血清學診斷指標是ANCA。ANCA是一種以中性粒細胞為靶抗原的自身抗體。雖然可作為靶抗原的中性粒細胞胞漿成分甚多，但普遍認為最有臨床意義的還是其嗜天青顆粒中的蛋白酶3(proteinase3,PR3)和髓過氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)。我國自20世紀90年代初開始對ANCA檢測，最早的ANCA檢測方法為間接免疫熒光法(IIF)，應用酒精固定的中性粒細胞可產生兩種熒光形態：一是胞漿型(cANCA)，其主要靶抗原為PR3，PR3ANCA與韋格納肉芽腫密切相關；二是環核型(pANCA)，其主要靶抗原為髓過氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)，MPOANCA與顯微鏡下微型多血管炎和原發性局灶壞死性腎小球腎炎密切相關［6］。以後又有酶聯免疫吸附法(ELISA)，根據應用的抗原不同，又分為總抗原ELISA和抗原特異性ELISA，蛋白酶3和髓過氧化物酶是兩個最為重要的ANCA特異性抗原。
現有7種已知的ANCA靶抗原：PR3，MPO，人白細胞彈力蛋白酶(HLE)、乳鐵蛋白(LF)、組蛋白酶G(CG)、殺菌/通透性增高蛋白(BPI)和天青殺素(AZU)。徐旭東等［7］報導對4例患者進行7種抗原的檢測，發現患者血清識別多種ANCA靶抗原，多數滴度較高，進一步證實PTU引起的ANCA陽性小血管炎，是藥物引起的多克隆自身免疫反應。對於懷疑ANCA相關小血管炎的患者，可首先應用間接免疫熒光法和/或總抗原ELISA法進行篩選，陽性者則應進一步用ELISA法檢測抗蛋白酶3和抗髓過氧化物酶等自身抗體，如間接免疫熒光法檢測ANCA為陽性，而PR3ELISA和MPOELISA均為陰性，則應用ELISA方法，檢測其它已知ANCA的特異性抗原。研究結果顯示，單獨使用間接免疫熒光法對原發性小血管
炎的診斷特異性為76%，如間接免疫熒光法加抗原特異性ELISA，則可使診斷的特異性提高至98%。3PTU所致ANCA相關小血管炎的發生機制：目前認為，PTU所致的ANCA相關小血管炎可能存在遺傳易感因素［15］(HLADR3與其密切相關)。PTU代謝產物與中性粒細胞的大分子結合，作為半抗原而誘導抗體產生［16］。在某種外因（如感染）的刺激下激活中性粒細胞，發生脫顆粒反應，釋放髓過氧化物酶，將藥物轉為反應性氧族而直接造成小血管內皮細胞損傷［16］。MPO與PTU發生相互作用，將PTU轉化為毒性的代謝產物或半抗原，當其與中性粒細胞內多種胞質抗原和核抗原相結合時，具有免疫原性，作為抗原被T細胞識別，進一步活化B細胞產生相應的自身抗體，造成腎、肺及其它器官小血管的免疫損傷，引起血管炎。由於PTU所致的ANCA相關小血管炎多有抗MPO抗體。ChoiHK［1］等認為，PTU誘發的ANCA相關小血管炎是否與甲狀腺本身有關，因為甲狀腺過氧化物酶與髓過氧化物酶在結構上有一定的同源性。但國內外（包括我們的研究）研究顯示未發現兩者關聯的證據［17］。
4PTU所致ANCA相關小血管炎的診斷：服用丙基硫氧嘧啶的患者，本身無腎、肺
疾病或其它自身免疫性疾病，在丙基硫氧嘧啶加量期，如出現血尿、蛋白尿、貧血、發熱，痰中帶血或咯血、肺部陰影、皮疹、肌肉關節疼痛等臨床表現，p-ANCA陽性，且具有高滴度的抗髓過氧化物酶抗體，並可識別多種抗原成分，停用丙基硫氧嘧啶後，抗體滴度很快下降，且未服用過肼苯噠嗪、普魯卡因胺、青黴胺等易致血管炎的藥物，則可診斷為丙基硫氧嘧啶所致的ANCA相關小血管炎。腎穿活檢多表現為局灶節段纖維素樣壞死性和/或新月體性腎小球腎炎。其中，診斷的金標準是有關部位活檢，血清學抗體檢測。
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