肝腎症候群
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肝腎症候群(hepatorenal syndrome，HRS)是指在嚴重肝病時發生的功能性急性腎功能衰竭(functional acute renal failure，FARF)，臨床上病情呈進行性發展。HRS是一種嚴重肝病伴有的特異性的急性腎功能衰竭，其最大的特點是這種急性腎功能衰竭為功能性，一般認為此種FARF在病理學方面無急性腎小管壞死或其他明顯的形態學異常。
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簡介
循環血容量不足及腎內血流分布等因素，可發生肝腎症候群(hep-atorenal syndrome)，又稱功能性腎功能衰竭。其特徵為自發性少尿或無尿、氮質血症、稀釋性低鈉血症和低尿鈉，但腎卻無重要病理改變。它是重症肝病的嚴重併發症，其發生率占失代償期肝硬化的50％～70％，一旦發生，治療困難，存活率很低(<5％)。
肝腎症候群的發生機制複雜，目前尚未完全闡明。多年來的研究表明，本病的發生與周圍動脈血管擴張及選擇性腎血管收縮關係密切。
該病常繼發於應用利尿、止血藥物、感染、大量放腹水。手術等之後，以慢性失代償性肝硬化及功能性腎衰為特點。該病病情頑固，預後險惡，但腎臟組織學和功能方面都是正常的。
病因
肝癌晚期常因嚴重的肝功能衰竭而並發特發性。進行性、腎前性腎功能衰竭，其腎臟組織學可無明顯或僅有輕度非特異性改變，稱為肝腎症候群，指無腎臟疾病史的晚期肝癌患者突然出現無法解釋的少尿和氮質血症。1、腎交感神經張力增高在嚴重肝硬化或肝癌晚期肝細胞廣泛
受損，致肝功能嚴重損害時，腹水、脫水、上消化道出血及放腹水等均可導致有效循環血容量減少，反射性引起交感——腎上腺髓質系統興奮性增高，使人球小動脈收縮，腎素的合成和分泌增多，血中山茶酚胺濃度升高，致腎小球濾過率下降，誘發功能性腎功能衰竭。
2、假性神經遞質增多肝功能衰竭，血中代謝產物不能被清除，假性神經遞質替代了正常末梢交感神經遞質，使末梢血管張力減低，引起小動脈擴張，血壓下降，腎血流灌注減少，腎小球濾過率下降，導致肝腎症候群。
病因和發病機制
多在快速利尿、上消化道出血、外科手術後、低鉀或低鈣血症、感染及肝昏迷等誘因下，腎臟血液動力學發生改變及內毒素血症導致少(無)尿及氮質血症。參與這種功能性改變的因素甚多，主要包括以下幾個方面：
1．交感神經興奮性增高，去甲腎上腺素分泌增加。
2．腎素一血管緊張素系統活動增強，致使。腎血流量與腎小球濾過率降低。
3．腎前列腺素合成減少，血栓素A2增加，前者有擴張腎血管和增加腎血流量的作用，後者作用則相反，肝硬化患者使用非甾體抗炎藥(NSAID)時由於PGs受到抑制可誘發肝腎症候群。
4．失代償期肝硬化常有內毒素血症，內毒素有增加腎血管阻力的作用。
5．白三烯產生增加，因具有強烈的收縮血管的作用，在局部引起腎血管收縮。
病理
多數無明顯的形態學改變，部分並發膽汁性腎病，肝性腎小球硬化偶見腎小管上皮細胞壞死。
臨床表現
肝性腦病（HRS）主要發生於肝硬化，儘管肝硬化並不是唯一的原因。HRS常發生與住院患者。許多報導強調腎功能衰竭發生於減少有效血容量操作之後，包括腹穿放液、
劇烈利尿、消化道出血，但多數HRS的發生並不能找到明顯的誘發因素。腎功能衰竭常發生於中度至重度腹水的患者。本病與黃疸無明顯的相關性，幾乎所有的患者都有不同程度的肝性腦病。HRS發生時患者的血壓常低於平常，患者表現為顯著少尿，尿鈉很低，並常伴有低鈉血症；尿檢查結果與腎前性氮質血症相似，而與急性腎小管壞死相反，常不能自愈。根據HRS的臨床特點可將其兩種類型：Ⅰ型HRS的患者預後很差，80%患者在2周內死亡，只有10%的患者生存至3月以上。腎功能自愈者少見，常伴隨肝功能的改善。死亡由肝腎聯合衰竭或引起該症候群誘發因素引起。Ⅱ型HRS常發生於肝功能相對較好的肝硬化患者中，些患者的主要問題是對利尿劑無反應的腹水。在Ⅱ型HRS中，腎功能衰竭並不快速進展。但這些患者的生存率明顯低於肝硬化腹水患者。該型HRS的主要臨床後果是利尿劑抵抗性腹水。
肝癌合併肝腎症候群的臨床表現主要有肝脾大、肝區痛、黃疸、肝功能障礙及漸出現的氮質血症、少尿、低血鈉、低血鉀。臨床可分為三期：
1、氮質血症前期肝失代償，血BUN、Cr正常或稍高，Na+下降，進行性少尿，對利尿劑不敏感。
2、氮質血症期血BUN顯著升高，Cr中度升高，Na+進一步下降。
3、終末期無尿，血壓下降，甚至處於深昏迷狀態。
診斷
臨床表現
臨床表現可分為以下4期：
1．氮質血症前期指內生肌酐清除率已降低，但血尿素氮和血肌
酐在正常範圍，尿鈉明顯減少。
2．氮質血症期肝功能進一步惡化，黃疸加深，有出血傾向，腹水增多，低鈉血症出現，血尿素氮和血肌酐已增高，表現為煩躁不安：皮膚及舌乾燥、乏力、嗜睡、脈搏細快、血壓偏低、脈壓差小。
3．後期上述症状更趨嚴重，並出現噁心、嘔吐、精神淡漠和昏睡，血尿素氮和血肌酐明顯升高，腎小球濾過顯著降低，出現少尿甚至無尿。
4．末期除肝、腎功能衰竭外，多數患者出現肝性腦病及昏迷。
實驗室檢查
l．尿常規蛋白陰性或微量，尿沉渣正常或可有少量紅細胞、白細胞，透明，顆粒管型或膽染的腎小管細胞管型。
2．尿液檢查 尿比重常>1．020，尿滲透壓>450mmol／L，尿／血滲透壓>1．5，尿鈉通常<10mmol/L。
3．血生化檢查
(1)低鈉血症。
(2)血氯低。
(3)BUN和Scr升高。
(4)肝功能：①ALT升高。②白蛋白降低。③膽紅素升高。④膽固醇降低。⑤血氨升高。
診斷要點
1．有肝臟疾病的證據及肝功能衰竭的表現。
2．24小時尿量<500ml，持續2天以上伴BUN升高。
3．原無腎臟病史(或腎功能正常)。
鑒別診斷
1．單純腎前性氮質血症 有腎前性因素，如嚴重低血壓、大量利尿、放腹水或失血，試驗性補液後腎功能可迅速恢復。
2．急性腎小管壞死
(1)尿鈉>40mmol／L。
(2)尿／血肌酐<10。
(3)尿／血滲透壓之比<1。
(4)尿比重低，<1．015。
(5)尿常規有較多蛋白，細胞管型和顆粒管型。
3．假性肝腎症候群某些重症疾病，如毒物中毒、嚴重敗血症或彌散性血管內凝血，可同時損害肝及腎引起所謂「假性肝腎症候群」，但它並非由重症肝病引起，鑒別不難。
肝腎症候群的臨床特點是同時具有肝功能失代償及功能性腎衰竭兩大類症状，多見於肝癌終末期。伴有嚴重肝硬化，或肝癌細胞廣泛浸潤的患者在肝癌破裂出血、上消化道出血、大量排放腹水、大劑量應用利尿劑、合井嚴重感染、手術等誘因之後，出現進行性少尿、噁心、嘔吐、表情淡漠，甚至嗜睡、氮質血症、低尿鈉等腎衰徵象時，應懷疑並發肝腎症候群，當每日尿量<500ml，血鈉<130mmol/L，尿鈉<7.5mmol/L、血尿素氮及肌苷升高，尿蛋白陽性，且能排除腎臟本身病變時，即可診斷。肝腎症候群的病死率極高，故早期預防是積極和重要的。一旦出現了肝腎症候群可採取針對可能的誘因進行治療。
（一）早期處理
1、逆轉腎灌注壓下降引起的血流動力學變化、興奮的交感神經系統、體液和腎的血管收縮因子合成增加。肝硬化病人中，腎功能不全常繼發於低血容量（利尿或胃腸道出血）、應用非甾體抗炎藥或感染後，應識別並處理這些促發因素，停用腎毒性藥物。給所有病人應用1.5L的人清蛋白液或生理鹽水來評價腎功能的反應，許多亞臨床症状的低血容量病人將對這一簡單的措施產生效應。
2、改善腎臟血流動力學
（1）改善血壓 若平均動脈壓低於70mmHg，要用血管升壓藥提高血壓至85～90mmHg或使尿量增加。可用血管加壓藥、Ornipressin或terlipressin。
（2）擴容治療 對早期肝腎症候群的病人採用低分子右旋糖酐、血漿及代用品或腹水回輸等擴容措施治療，可暫時收效，但不能改善預後。八肽加壓素（Octapressin）有舒張腎血管，降低腎血管阻力，增加腎皮質血流量，提高腎小球濾過率的作用。始用量為0.001U/min，酌情加
量。本藥對低血壓病人效果較好。
（3）腹水穿刺放液術 放腹水能通過減低腎靜脈壓力暫時改善腎血流動力學和改善腎功能。但放腹水後血壓會輕度下降，腎灌注壓也會因血壓下降而下降，抵消其治療作用。
3、藥物治療 治療HRS的藥物是為了提高腎血流量，間接通過收縮內臟血管或直接使腎血管擴張。然而，缺乏專門作用於內臟循環的藥物，「溢入」體循環的藥物可能加重業已存在的腎血管收縮。當前，HRS治療藥物的研究熱點在血管收縮藥，但是研究的病例少，病死率仍很高，且沒有隨機安慰劑對照試驗。這些報導的一個重要方面是需要有對藥物的增壓反應，以及停止血管收縮劑療法後腎功能恢復正常。HRS是肝功能不良的有效指標。這些藥物的應用是為了在禁酒或肝移植後肝功能改善之前提供一個過渡的橋樑。所以給HRS病人應用血管收縮劑之前要明確病人是否能進行肝移植，肝功能是否能好轉。對不符合這些標準的病人應用血管收縮劑僅是一種姑息治療。（1）多巴胺 多巴胺小劑量應用有擴血管作用。該藥常用於病人有腎損害時，但該藥的療效不明顯。偶爾（＜5％＝患者可有尿排出增加，試用12小時後，如果尿液排出無改善則停藥。
（2）Ornipressin 是血管升壓素類似物，選擇性作用於內臟血管，提高腎血流和灌注壓，從而提高腎排泄率和鈉的排出。HRS病人接受Ornipressin和清蛋白2周後，腎功能出現明顯改善；或聯合使用Ornipressin和小劑量多巴胺［2～3μg/(kg.min)］治療27天後，腎功能衰竭可完全逆轉至正常。但Ornipressin的副作用是導致動脈缺血，臨床上已有相關文獻報導。然而，該藥可有嚴重併發症，如缺血性結腸炎、舌梗死、無症状室性早搏、尿路感染引起菌血症等。
（3）Terlipressin 是合成的血管升壓素類似物，比血管升壓素半衰期長。應用Terlipressin可以升高血壓，提高GFR和尿量，沒有明顯副作用。有人對HRS病人（Ⅰ型）接受Terlipressin治療，根據病人體重和機體耐受程度，劑量由1mg，每天2次靜脈注射，至2mg，每天3次靜脈注射，可使病人血清肌酐水平恢復至正常範圍。如果病人用藥後出現腹痛，減少使用劑量後腹痛消失。
（4）Midodrine和奧曲肽 奧曲肽是一種生長抑素類似物，作用時間長，對內臟血流動力學的作用變異不一。Midodrine是一種擬交感藥物。長期應用Midodrine和奧曲肽能提高腎功能，增加腎血流量、GFR和尿鈉排出，同時血漿腎素活性、血管升壓素和胰高血糖素含量下降。沒有明顯副作用。
（5）米索前列醇 是前列腺素E1的合成類似物。應用該藥可產生利尿、排鈉反應和減低肌酐水平。（6）內皮素拮抗劑 內皮素是強效內源性血管收縮劑，在HRS病人中升高。ETA的拮抗劑BQ123能增加菊粉和對氨基馬尿酸的排泄率。
（7）N-乙醯基半胱氨酸 該藥能增加肌酐清除率，提高尿量和尿鈉。有學者研究認為，N-乙醯基半胱氨酸治療HRS病人（Ⅰ型）5天後，血清肌酐水平下降，內源性肌酐清除率增加，尿量和尿鈉明顯增多，1個月和3個月生存率分別達到67％和58％。
4、腎支持療法 支持療法通常採用持續血液過濾，間歇血液透析可使部分病人發生血流動力學紊亂。分子吸收再循環系統（MARS）是一種改進的透析方法，含清蛋白的透析液通過碳和陰離子交換柱再循環和灌注，能選擇性的去除清蛋白結合物質。研究證實MARS能提高生存率。
5、外科療法、TIPS、透析和肝移植改善HRS病人的腎功能。目前臨床上少用。
治療
採取措施
目前無有效治療。在積極改善肝功能的前提下，可採取以下措施：
2．嚴格控制輸液量，量出為入，糾正水、電解質和酸鹼失衡。
3．靜脈滴注右旋糖酐、白蛋白或濃縮腹水回輸，以提高循環血容量，改善腎血流，在擴充血容量的基礎上應用利尿藥。
4．特利加壓素聯合白蛋白治療特利加壓素(terlipressin)系加壓素與甘氨酸的結合物，用量為0．5～2mg/4h靜脈注射，加白蛋白60~80g／d。
5．重在預防，避免強烈利尿、單純大量放腹水及服用損害腎功能的藥物等。
6．在擴充血容量的基礎上聯合應用奧曲肽及一種口服的α腎上腺能藥物米多君(midodrine)有一定效果，然經驗尚不多，有待於進一步積累。
7．透析療法 主要適用於肝功能有可能恢復或等待肝移植的肝腎症候群病人，以糾正氮質血症、酸中毒、高鉀血症等。
8．外科手術包括門腔或脾腎靜脈吻合術、肝移植術及腹腔一頸靜脈分流術、其中肝移植手術是對晚期肝硬化尤其是肝腎症候群的最佳治療，可提高患者的存活率。
其他的療法
（一）原發病的治療：
因為本病腎衰為功能性的，故積極改善患者肝臟功能，對改善腎功能有較好作用，在情況允許的情況下應積極採取手術，放療、化療、介人治療等針對肝內腫瘤及肝硬化的治療。（二）支持療法：停用任何誘發氮質血症及損害肝臟的藥物，給予低蛋白、高糖飲食，減輕氮質血症及肝性腦病的發展，同時使用保肝降酶藥物。
（三）去除誘因：上消化道出血、肝癌破裂出血、大量排放腹水、大劑量應用利尿劑、合併嚴重感染、手術等是肝腎症候群的常見誘因，應予以及時防治。
（四）糾正水電解質及酸鹼平衡：在補充有效血容量的基礎上增加尿量及尿鈉排泄，積極糾正K+、Na+、Cl+、Mg+及酸鹼失衡。
（五）擴容治療：使用血漿、全血、白蛋白或右旋糖配等血漿製劑擴容，同時給予速尿等，減輕血管阻力，改善腎血流量。如肺毛細血管楔壓不，則不宜擴容。
（六）血管活性藥物的應用：應用多巴胺。酚妥拉明可擴張腎臟血管，改善腎血流量，降低腎血管阻力。
（七）前列腺素PI與6542-2：這兩個藥對腎臟均有保護作用。
（九）中醫治療：中藥製劑丹參注射液靜滴，可治療功能性腎衰，降低BUN水平。
中醫如何辨證論治
根據肝腎症候群本虛標實的病機，中醫辨證治療應以調肝、健脾、益腎、祛邪為法，或扶正為主，或祛邪為先，或虛實並治。常分以下5型論治：
(1)肝鬱氣滯，水濕內阻：證見尿少尿閉，噁心嘔吐，納呆腹脹，腹有振水音，下肢或周身水腫，頭痛煩躁，甚則抽搐昏迷，舌苔膩，脈實有力。治宜疏肝解郁，健脾利濕。方選柴胡疏肝散合胃苓湯加減：柴胡、白芍、川芎、制香附、蒼白朮、厚朴、茯苓、澤瀉、砂仁、車前子。(2)脾腎陽虛，水濕泛濫：證見面色晦滯或慘白，畏寒肢冷，神倦便溏，腹脹如鼓，或伴肢體水腫，脘悶納呆，噁心嘔吐，小便短少，舌苔白而潤，脈沉細或濡細。治宜健脾溫腎，化氣行水。方選附子理中湯合五苓散加減：附子、党參、白朮、乾薑、肉桂、澤瀉、茯苓、車前子、大腹皮。若嘔吐甚者，加半夏、吳萸以溫胃止嘔。
(3)肝腎陰虛，濕熱互結：證見腹大脹滿，甚則青筋暴露，煩熱口苦，渴而不欲飲，小便短少赤澀，大便稀薄而熱臭，舌紅，苔黃膩，脈弦數。治宜滋養肝腎，清熱祛濕。方選一貫煎合茵陳蒿湯加減：北沙參、麥冬、生地、枸杞、澤瀉、豬苓、茯苓、茵陳、生大黃、梔子、滑石。若舌絳、少津，加玄參、石斛以清熱生津；齒鼻衄血，加仙鶴草、鮮茅根以涼血止血。
(4)濁毒壅滯，胃氣上逆：證見納呆腹滿，噁心嘔吐，大便秘結或溏，小便短澀，舌苔黃膩而垢濁或白厚膩，脈虛數。治宜扶正降濁，和胃止嘔。方選黃連溫膽湯合溫脾湯加減：人蔘、附子、生大黃、黃連、姜半夏、生薑、茯苓、竹茹。若濁毒壅滯，便溏，苔白厚膩，嘔吐清水，上方生大黃改為制大黃，去黃連，加肉桂、吳萸以增溫中止嘔之功。
(5)邪陷心肝，血熱風動：證見頭痛目眩，或神昏譫語，循衣摸床，唇舌手指震顫，甚則四肢抽搐痙攣，牙宣鼻衄，舌質紅，苔薄，脈弦細而數。治宜涼血清熱，熄風止痙。方選犀角地黃湯合羚羊鉤藤湯加減：水牛角、生地、丹皮、鉤藤、菊花、赤白芍、竹茹、茯神、甘草、羚羊角、地龍。若見大量吐血便血，須配合輸血、輸液及其他止血方法搶救；氣隨血脫汗出肢冷，脈微細欲絕者，急用獨參湯以扶元救脫；病至肝腎陰竭，肝風內動，見口臭神昏、抽搐者，合用紫雪丹或安宮牛黃丸以鎮痙熄風，平肝開竅。
預後
本病預後不佳，多於發生肝腎症候群後的3～10天內死於肝或腎功能衰竭的各種併發症。
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