老年人再生障礙性貧血
| A+醫學百科 >> 老年人再生障礙性貧血 |
再生障礙性貧血(簡稱再障)是一組由於化學、物理、生物因素及不明原因所致的骨髓幹細胞或，及造血微環境損傷，以致紅髓向心性萎縮，被脂肪髓代替，血中全血細胞減少。骨髓中無惡性細胞，無網狀纖維增生。
目錄 |
老年人再生障礙性貧血的病因
(一)發病原因
1.藥物 藥物是最常見的發病因素。藥物性再障有兩種類型：①和劑量有關，系藥物毒性作用，達到一定劑量就會引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各種抗腫瘤藥。細胞周期特異性藥物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用於容易分裂的較成熟的多能幹細胞，因此發生全血細胞減少時，骨髓仍保留一定量的多能幹細胞，停藥後再障可以恢復;白消安和亞硝脲類不僅作用於進入增殖周期的幹細胞，並且也作用於非增殖周期的幹細胞，因此常導致長期骨髓抑制難以恢復。此外，無機砷、雌激素、苯妥英鈉、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯黴素等也可以引起與劑量有關的骨髓抑制。②和劑量關係不大，僅個別患者發生造血障礙，多系藥物的過敏反應，常導致持續性再障。這類藥物種類繁多，常見的有氯(合)黴素、有機砷、米帕林、三甲雙酮、保泰松、金製劑、氨基比林、吡羅昔康(炎痛喜康)、磺胺、甲碸黴素、卡比馬唑(甲亢平)、甲巰咪唑(他巴唑)、氯磺丙脲等。藥物性再障最常見是由氯黴素引起的。據國內調查，半年內有服用氯黴素者發生再障的危險性為對照組的33倍，並且有劑量-反應關係。氯黴素可發生上述2種類型的藥物性再障，氯(合)黴素的化學結構含有一個硝基苯環，其骨髓毒性作用與亞硝基-氯黴素有關，它可抑制骨髓細胞內粒線體DNA聚合酶，導致DNA及蛋白質合成減少，也可抑制血紅素的合成，幼紅細胞質內可出現空泡及鐵粒幼細胞增多。這種抑制作用是可逆性的，一旦藥物停用，血象即恢復。氯黴素也可引起和劑量關係不大的過敏反應，引起骨髓抑制多發生於服用氯黴素後數周或數月，也可在治療過程中突然發生，這類作用往往不可逆。體外研究發現氯黴素和甲碸黴素可抑制CFU-E和CFU-C的生長，因此很可能是通過對幹細胞的毒性作用引起再障。
2.化學毒物 苯及其衍化物和再障關係已為許多實驗研究所肯定，苯進入人體易固定於富含脂肪的組織，慢性苯中毒時苯主要固定於骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代謝產物(苯二酚、鄰苯二酚)有關，酚類為原漿毒，可直接抑制細胞核分裂。改革開放以來，鄉鎮企業興起，由於不注意勞動保護，苯中毒致再障發病率有所上升。苯中毒再障可呈慢性型，也可呈急性嚴重型，以後者居多。
3.電離輻射 X線、γ線或中子可穿過或進入細胞直接損害造血幹細胞和骨髓微環境。長期超允許量放射線照射(如放射源事故)可致再障。
4.病毒感染 病毒性肝炎和再障的關係已較肯定，稱為病毒性肝炎相關性再障，是病毒性肝炎最嚴重的併發症之一，發生率不到1.0%，占再障患者的3.2%。引起再障的肝炎類型至今尚未肯定，約80%由非甲非B型肝炎引起，可能為C型肝炎，其餘由B型肝炎引起。肝炎相關性再障臨床上有2種類型：急性型居多數，起病急，肝炎和再障發病間期平均10周左右，肝炎已處於恢復期，但再障病情重，生存期短，發病年齡輕，大多系在非甲非B型肝炎基礎上發病;慢性型屬少數，大多在慢性B型肝炎基礎上發病，病情輕，肝炎和再障發病間期長，生存期也長。其發病機制仍不清楚。肝炎病毒對造血幹細胞有直接抑制作用，還可致染色體畸變，並可通過病毒介導的自身免疫異常。病毒感染尚可破壞骨髓微循環。
5.免疫因素 再障可繼發於胸腺瘤、系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎等，患者血清中可找到抑製造血幹細胞的抗體。
6.遺傳因素 Fanconi貧血系常染色體隱性遺傳性疾病，有家族性。貧血多發現在5～10歲，多數病例伴有先天性畸形。特別是骨骼系統，如拇指短小或缺如、多指、橈骨縮短、體格矮小、小頭、眼裂小、斜視、耳聾、腎畸形及心血管畸形等，皮膚色素沉著也很常見。本病HbF常增高，染色體異常發生率高，DNA修復機制有缺陷，因此惡性腫瘤，特別是白血病的發生率顯著增高。10%患兒雙親有近親婚配史。
7.陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH) PNH和再障關係相當密切，20%～30%PNH可伴有再障，15%再障可發生顯性PNH，兩者都是造血幹細胞的疾病。明確地從再障轉為PNH，而再障表現已不明顯;或明確地從PNH轉為再障，而PNH表現已不明顯;或PNH伴再障及再障伴PNH紅細胞，都可稱謂再障-PNH症候群。
8.其他因素 罕有病例報導，再障在妊娠期發病，分娩或人工流產後緩解，第2次妊娠時再發，但多數學者認為可能是巧合。此外，再障尚可繼發於慢性腎功能衰竭、嚴重的甲狀腺或前(腺)腦垂體功能減退症等。
(二)發病機制
再障的主要病變包括造血功能障礙、止血機制異常及免疫功能降低3方面。
1.造血功能障礙
(1)造血組織病變：①骨髓增生減低：本病全身紅髓總量減少。按橋本的意見，人初生時全身紅髓腔都充滿紅髓。隨著年齡的增長，紅髓呈向心性脂肪變，至中年，紅髓水平上肢至肱骨的上1/3，下肢至股骨上1/3。而本病的長管狀骨多完全變為脂肪髓而呈蠟黃色油凍狀，嚴重病例扁平骨亦變為脂肪髓。有的在脂肪髓中散在一些造血灶。
曾有人認為有骨髓增生正常或亢進的再障，但在屍檢材料中未發現這種情況。所謂「增生亢進行」再障可能由於骨髓穿刺時抽取增生灶的細胞所造成的錯覺。用核素52Fe、99mTc及111In-C13作骨髓掃描，也證實患者的造血髓總量減少。我們觀察骨髓小粒的切片顯示造血組織減少，脂肪細胞增多，間質水腫，毛細動脈減少肥大細胞增多。最重要的發現為電鏡下間質細胞也呈萎縮病變，此外光鏡下也發現骨小梁減少，成骨細胞與破骨細胞減少。所以再障不僅骨髓造血組織萎縮，骨髓間質及骨皮質也萎縮，是個造血組織及其包繞的骨骼全部萎縮的疾病。②淋巴組織包括脾、淋巴結都萎縮。
(2)無效性紅細胞生成和無效性血紅素合成：慢性再障骨髓雖有代償性增生的部位，此部位可能有無效紅細胞生成，依據是血漿鐵轉換率增加而血中紅細胞鐵利用率減低，糞膽原排泄增加而紅細胞生存時間正常或接近正常，骨髓紅系增生亢進而血中網織紅細胞降低。此外醫科院血研究發現除糞膽原排泄增加外，糞卟啉排泄也增加。糞膽原是血紅素破壞的產物，糞卟啉是血紅素合成的旁產物，這說明再障時血紅素的合成和破壞增多，由於機體紅細胞生成的總量減少，而紅細胞的原卟啉增加，其中所含鐵粒增加，推測紅細胞內有無效性血紅素合成。
(3)鐵代謝的研究：多數患者體內儲鐵增多，血漿鐵含量明顯增高，未飽和鐵結合力顯著降低，部分患者總鐵結合力亦降低;骨髓中細胞外可染鐵含量增多，骨髓中鐵粒幼紅細胞陽性率和幼紅細胞含鐵粒數明顯增高，且可有含鐵粒的成熟紅細胞(正常骨髓中無此發現);屍檢材料示臟器組織鐵含量亦明顯高於其他病種;用59Fe進行鐵動力學研究發現血漿放射性鐵清除時間(T1/2)延長，骨髓鐵摻入降低而肝脾鐵摻入增加，血循環中成熟紅細胞鐵利用率降低，說明鐵利用不良。此外患者的血清銅增加，紅細胞內銅減少，表明骨髓對銅的利用障礙。
(4)其他：屍檢腎上腺皮質萎縮，臨床測定患者尿中17-酮和α-酮醇基排泄量增加，但ACTH負荷後這些腎上腺皮質激素代謝產物不能相應增加，說明患者腎上腺皮質增加，但貯備能力降低。患者血漿及血細胞的cAMP含量降低，屍檢男性患者的睾丸萎縮，血清睾酮降低，雌二醇增加，這更不利於造血。
2.止血機制異常 部分患者凝血時間延長，凝血活酶生成障礙，少數患者血中出現類肝素抗凝物質。蛋白C抗原含量及抗凝血酶Ⅲ活性增高。血小板質量異常。
3.免疫功能降低 患者的粒細胞減少，其鹼性磷酸酶陽性率和陽性指數增加，可能和細胞衰老有關。淋巴細胞絕對值減少，T、B細胞均減少，T8增加，T4/T8減少，甚至倒置，血清總蛋白與白蛋白含量較正常降低，急性型患者IgA降低。此外淋巴因子也有變化.血清中IL2，IL2受體，γ-干擾素及腫瘤壞死因子增加(這些都對骨髓造血有抑制作用)，表明淋巴細胞處於激活狀態，因Tac抗原陽性淋巴細胞增多。此外還有自然殺傷細胞(NK細胞)減少，這些變化的原因表明。患者紅細胞的免疫功能(C3B受體花環產率降低，免疫複合物花環率正常)降低。表明患者的體液及細胞免疫功能都有異常。
老年人再生障礙性貧血的症状
1.急性型再障 起病急，進展迅速，常以出血和感染發熱為首起及主要表現。病初貧血常不明顯，但隨著病程發展，呈進行性進展，幾乎均有出血傾向，60%以上有內臟出血，主要表現在消化道出血、血尿、眼底出血(常伴有視力障礙)和顱內出血。皮膚、黏膜出血廣泛而嚴重，且不易控制，病程中幾乎均有發熱，系伴有感染，常在口咽部和肛門周圍發生壞死性潰瘍，從而導致敗血症、肺炎也很常見。感染和出血互為因果，使病情日益惡化多數在1年內死亡。
2.慢性型再障 起病緩慢，以貧血為首起和主要表現;出血多限於皮膚黏膜，且不嚴重;可並發感染，但常以呼吸道為主，容易控制，若治療得當，堅持不懈，不少患者可獲得長期緩解以至痊癒，但也有部分病人遷延多年不愈，甚至病程長達數10年，少數到後期出現急性再障的臨床表現，稱為慢性再障嚴重型。
1987年第四屆全國再障學術會議修訂的再障診斷標準如下：
2.一般無脾腫大。
3.骨髓檢查顯示至少一部位增生減低或重度減低(如增生活躍，需有巨核細胞明顯減少，骨髓小顆粒成分中應見非造血細胞增多。有條件者應做骨髓活檢等檢查)。
4.能除外其他引起全血細胞減少的疾病，如陣發性睡眠性血紅蛋白尿，骨髓增生異常症候群中的難治性貧血、急性造血功能的停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細胞病等。
5.一般抗貧血藥物治療無效。急性型又稱重型再障Ⅰ型。慢性型病程中如惡化，臨床、血象及骨髓象與急性相同，稱重型再障2型。
老年人再生障礙性貧血的診斷
老年人再生障礙性貧血的檢查化驗
1.急性型
(1)血象：
①血紅蛋白及紅細胞：為正色性正細胞貧血。本型血紅蛋白最低可為10g/L，最高可為50g/L多數在30g/L上下。一些患者經大量輸血雖血紅蛋白有所提高，但維持時間短暫，很快即又降到低水平。
②網織紅細胞：網織紅細胞是年輕的成熟紅細胞在周圍血液中的數值，可反映骨髓紅細胞的生成功能，對再障的診斷和治療反應的觀察均有其重要意義。本型網織紅細胞最少為0，最多為1.4%左右，多數病例在1%以下。
③白細胞及分類：白細胞計數最少0.7×109/L或更低，最多為(2～3)×109/L，多數在(1～2)×109/L;分類計數淋巴細胞的比例相對明顯增高，白細胞大部分為小淋巴細胞，淋巴細胞的比例多在60%以上，最多可達90%以上。
④血小板：最少2×109/L左右，多數在10×109/L以內。
(2)骨髓象：紅髓有較廣泛的病變，多部位骨髓象顯示下列變化：
①增生減低或重度減低，粒、紅細胞系多減少，淋巴細胞相對增多(可達80%左右);或增生活躍但以淋巴細胞為主。
②粒細胞系中以成熟粒細胞為最多見。
③有核紅細胞中以晚幼紅細胞為最多見，成熟紅細胞形態多無明顯變化。
⑤除個別病例，骨髓找不到巨核細胞。
2.慢性型
(1)血紅蛋白和紅細胞;為正色性正細胞貧血或大細胞性貧血，血蛋白最低可達20%～30%，最高可達100g/L，多在30～40g/L。
(2)網織紅細胞：0.8%～2.3%，最多可達3%～5%，多數>1%。
(3)白細胞及分類：白細胞計數最少可在1×109以下，最多可達4×109/L，多數在(2～3)×109/L;分類計數淋巴細胞的比例增高，最高可達60%～70%以上。
(4)血小板：最少可在5×109以下，最多可達4×109/L多數在(10～20)×109/L。
骨髓象：骨髓呈灶性造血，部分骨髓增生不良(肉眼觀察時有很多油滴，塗片後，於玻片上也有很多油滴，不易乾燥)部分骨髓增生良好(增生活躍或明顯活躍)。增生不良部位似急性型的骨髓發現，但一般漿細胞組織嗜鹼細胞和網狀細胞不似急性型之增多。增生良好部位，粒細胞系正常或低於正常，紅細胞系增多，以晚幼細胞為主，成熟紅細胞輕度大小不均，有少量多嗜性紅細胞。淋巴細胞輕度增多。巨核細胞減少，這可與其他增生性貧血的骨髓象鑒別(各種增生性貧血的巨核細胞數均較再障為多)。
3.其他檢查 造血祖細胞培養不僅有助於診斷，而且有助於檢出有無抑制性的淋巴細胞或血清中有無抑制因子。成熟中性粒細胞鹼性磷酸酶活力增高，血清溶菌酶活力減低。抗鹼血紅蛋白量增高。染色體檢查除Fanconi貧血染色體畸變較多外，一般再障屬正常，如有核型異常常提示白血病前期。
骨髓活組織檢查和放射性核素骨髓掃描：由於骨髓塗片易受周圍血液稀釋的影響，有時1～2個塗片檢查是難以正確反映造血情況，而骨髓活組織檢查對估計增生情況優於塗片，可提高診斷正確性。硫化鉬鎝或氯化銦全身骨髓γ照相可反映全身性功能性骨髓的分布，再障時在正常骨髓部位的放射性攝取低下甚至消失，因此可以間接反映造血組織減少的程度和部位。
老年人再生障礙性貧血的鑒別診斷
1.陣發性睡眠性血紅蛋白尿性(PNH) 典型病例有血紅蛋白尿發作，易於再障鑒別。不典型病例，無血紅蛋白尿發作，臨床主要為慢性貧血，外周血液中三系血細胞減少，骨髓也可增生減少，骨髓也可增生降低，就易被誤為再障。但PNH出血，感染均較少較輕，網織紅細胞大於正常，骨髓多增生活躍，幼紅細胞增生較明顯，含鐵血黃尿素試驗(Rous)可陽性，酸化血清溶血試驗(Ham)和蛇毒因子溶血試驗(CoF)多陽性，紅細胞微量補體溶血敏感試驗(mCLST)可檢出PNH紅細胞，N-ALP減少，血漿及紅細胞膽鹼酯酶明顯減少。
2.骨髓增生異常症候群(MDS) 與MDS中的難治性貧血(RA)鑒別較困難，因RA的主要表現為慢性進行性貧血，偶爾有皮膚出血點，血象示全血細胞減少，網織紅細胞有時不增高，甚至降低，這些易於與再障混淆。但RA以病態造血為特徵，外周血顯示紅細胞大小不均、異型，偶見巨大紅細胞及有核紅細胞，單核細胞增多，可見幼稚粒細胞和巨大血小板。骨髓增生多活躍，偶有核漿發育不平衡，可見核異常或分葉過多，巨核細胞不少或增多，偶見淋巴細胞樣小巨核細胞，部分病例組化顯示有核紅細胞糖原(PAS)陽性，環狀鐵粒幼細胞增多，免疫組化檢查可有小巨核細胞。進一步可依據骨髓活檢，可發現不成熟早期細胞異位(ALIP)，細胞培訓可發現白血病組細胞(CFU-L)，染色體核型可異常，姊妹染色單體分染異常(SCD陽性)，癌基因等檢查加以鑒別。
3.急性白血病(AL) 特別是白細胞減少和低增生性AL可呈慢性過程，早期肝、脾、淋巴結未腫大，外周血全細胞減少，骨髓增生減低，易與再障混淆。仔細觀察血象及多部位骨髓象，可發現原始粒、單，或原始淋巴細胞明顯增多，骨髓活檢也有助於與再障的鑒別診斷。
4.惡性組織細胞病(MH) 常伴有非感染性高熱，進行性衰竭，肝、脾、淋巴結腫大，黃疸、出血較重，外周血全血細胞減少，可見異常組織細胞，多部位骨髓檢查可找到異常組織細胞，常有吞噬現象。藉此可與再障區別開來。
5.骨髓纖維化(WF) 慢性病例常有脾腫大，外周血可見幼稚粒細胞和有核紅細胞，骨髓穿刺多次干抽，骨髓活檢顯示膠原纖維和或網狀纖維明顯增生。
6.急性造血功能停滯 所謂造血功能通常主要是指紅細胞系統而言，其他系統也可受累。本病常在溶血性貧血或正常骨髓伴有感染發燒的患者中發生，如遺傳性球形細胞增多症、鐮形細胞性貧血、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、自身免疫性溶血性貧血等，使外周血三系細胞尤其是紅細胞驟然下降，網織紅細胞可下降至0，骨髓紅細胞系統減少，故與再障有類似之處。但病程早期骨髓出現巨大原始紅細胞，其形狀結構均與原始紅細胞相似，且組織化學反應也與原始紅細胞一致，只是其體大而已。本症是一種自限性疾病，經7～10天可自然恢復，故通過了解本病前的病情及有關誘因，和通過控制感染、支持療法與其預後良好的過程，不難與再障區別。
7.腎性貧血 慢性腎小球腎炎的晚期可發生貧血。由於此病進展緩慢，除貧血外白細胞及血小板也輕度減少，有時未注意患者尿的變化，故可與再障相混淆。因腎病貧血發生於腎炎的晚期，患者時有水腫，夜尿增多，腎功能嚴重損害。此時患者有蛋白質，血中尿素氮增多，其他腎功能試驗也有異常，這些均有助於與再障相區別。
8.單純紅細胞再生障礙 單純紅細胞再生障礙和再障在發病機制方面不同，前者主要影響紅系造血祖細胞，後者主要影響多能造血幹細胞，因此前者僅表現為單純紅系統再障。血象常表現為單純嚴重貧血、白細胞及血小板數正常;骨髓紅系統可以缺如，而粒系統、巨核細胞系統正常;後者影響紅、粒、巨核細胞系三系統，故二者不難區別。
9.脾功能亢進症 脾功能亢進症所致的紅細胞過度消耗，如充血性脾腫大(肝硬化最為常見)、結締組織病(系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎)、淋巴網狀系統惡性腫瘤(惡性淋巴瘤)、組織細胞增生症(高血病、勒-血病)及原發性脾性全血細胞減少症等;均有全血細胞減少，易與再障混淆。這類病症脾臟明顯腫大，檢查骨髓可發現異常的細胞，有的明顯骨髓增生，這與再障完全不同。
10.骨髓轉移瘤 骨髓中如有轉移瘤可以導致造血功能降低，血象可顯示全血細胞減少，與再障相似。但此病患者臨床上可表現為嚴重的出血與發熱，血塗片可有核紅細胞，網織紅細胞增多，紅細胞異形，也可出現幼稚粒細胞。仔細檢查骨髓塗片可發現成簇的轉移瘤細胞，有時還伴有骨髓細胞壞死，部分患者可顯示原發病的症状與體征，這些可與再障相區別。
老年人再生障礙性貧血的併發症
老年人再生障礙性貧血的預防和治療方法
再障的病因迄今尚不完全明了，但約半數病例與已知的藥物、化學物質、物理因素及病毒感染等有關，應設法防止這些病例的發生。
1.一級預防 在老年性再生障礙性貧血發生之前，儘可能消除或減少其致病因素，從而防止再生障礙性貧血的發生。
具體如下：
(1)隨著我國醫藥衛生保健工作和原子能事業的迅速發展，從事放射性工作的人員日益增多，已經證實慢性外照射可以引起再障。故從事放射工作的人員，加強防護措施，避免慢性外照射的發生，由此而導致的再障將可能預防。
(2)相當多的再障病因是藥源性，國內外的調查都提示氯(合)黴素是引起藥源性再障的最危險因素，其次是苯類物質和保太松。在日本自1975年以後由於對氯黴素頒布了限用的通知，其後男性再障的發病率與病死率均有所下降。
為預防藥源性再障的發生，應該注意以下幾點：
①嚴格掌握用藥適應證，特別是對氯(合)黴素，能用其他藥代替的盡量不用。
②對用損傷骨髓造血的藥物患者進行嚴密的血液學觀察，必要時做骨髓檢查，一旦發現白細胞有下降趨勢，骨髓幼紅細胞胞質中出現空泡時應及時停藥。
③對就診患者宣傳在醫生的指導下用藥的重要性。
④建議有些藥，如氯(合)黴素不能在門市部隨意銷售。
(3)接觸農藥1605、1059等亦可致再障，對這些農藥短則半年，長則數年的接觸在防護不好的情況下易導致再障，為此使用農藥必須採取必要的防護措施;深入進行防護衛生知識的宣傳教育，以杜絕農藥中毒的發生，以減少再障的發病率。
(4)曾有長期飲用超量糖精水發生再障的報導，故應指出不應隨意大量食入糖精。
(5)預防感染：某些感染性疾病可以繼發再障，如在病毒感染中以傳染性肝炎並發再障最多，常稱為肝炎相關性再障，國外50年代曾報導過這類病例，60年代後病例日益增多，非甲非B型肝炎均可並發再障，青年男子多見，多在肝炎恢復期發病，預後不良。肝炎相關性再障的病因多數認為由於肝炎病毒侵犯骨髓，骨髓微環境發生損害，妨礙了幹細胞增殖和分化而導致再障。鑒於感染可繼發再障，故加強身體鍛煉，規律的生活，舒暢的精神，勞逸結合的工作，適當的營養均可增強體質，可有效地防止感染髮生，一旦發生感染及時有效的治療，儘快控制病情對預防再障至關重要。
2.二級預防 對老年性再生障礙性貧血高危人群進行篩檢，以期發現無症状的臨床前再生障礙性貧血患者。實現早期診斷、早期治療，提高患者的生存率，降低其病死率，定期檢測血常規，必要時進行骨髓穿刺以及骨髓活檢檢查。對已患病的群體採用藥物治療預防複發和加重。
3.三級預防 對臨床再生障礙性貧血患者積極系統的治療，防止併發症，以提高患者的生活質量，並延長其生存期。
4.危險因素
(1)化學因素：引起再障的藥物及化學物質有苯、氯(合)黴素、各種抗癌藥、磺胺藥物。
在各種理化因素引致的再障中，有些致病因素與其劑量有關，即接受了足夠的劑量，一般人群均可發生再障;有些致病因素與其劑量關係不大，而和個體敏感性有關，雖然劑量不大，但個別人發病。
老年人再生障礙性貧血的中醫治療
中醫中藥：我國自1958年開展了再障的中西醫結合的治療。一般當患者以出血發熱為突出症状時，中醫認為屬腎陰虛，治療以滋補腎陰，常用藥物有生地、元參、黃芩、知母、黃柏、炒山枳、生龍骨、生牡蠣、側柏葉、槐花、牛膝及甘草等。當患者的發熱、出血被控制，以貧血為主要症状時，中醫認為屬腎陽虛，治療以補腎陽為主，常用藥物有首烏、生地、熟地、當歸、蓯蓉、故紙、菟絲子、阿膠、桂肉、党參、黃芪、枸杞及甘草等。而由腎陰虛轉為腎陽虛的過程中常有一段腎陰陽兩虛的階段。治療以陰陽雙補。當患者大便溏時診斷為脾腎兩虛可加用健脾藥，如党參、白朮、黃芪，當歸、元肉、山藥、酸棗仁、遠志、木香、訶子肉、芡實、白茅根、生內金炒三仙、炒山楂、生龍骨等。用藥劑量為10g、15g或30g。多年來全國各地都開展了再障的中醫中藥治療，多用補腎中藥，再根據出血發熱而加減。
老年人再生障礙性貧血的西醫治療
(一)治療
1.支持治療 為防止患者血紅蛋白過低出現嚴重症状或危險，需輸血以提高其水平，但應嚴格掌握適應證。因慢性型再障病程漫長，長期多次輸血可使患者對紅細胞亞型發生過敏，使以後輸血發生反應。大量輸血又可導致血色病。因為輸入的血紅蛋白終究要破壞(1g血紅蛋白含鐵3.4mg，100ml血含血紅蛋白12g計算則輸入40.8mg鐵)其分解出的含鐵血黃素沉著於單核-巨噬細胞系統。慢性患者長年遷延不愈，有的輸血高達數萬餘毫升，大量含鐵血黃素沉積在體內，而鐵很難排出體外(每天從尿和糞中排出的量少於1mg)，如影響了心、肝、胰的功能即成為繼發性血色病。輸血的適應證為：
(1)血紅蛋白太低致影響患者的呼吸循環系統功能。
(2)嚴重的出血趨勢以其他方法治療無效，甚至有腦出血危險時可輸血小板懸液。
感染和出血的防治：感染和出血是本病患者常見的死亡原因，應予積極治療。當感染時應注意檢查病變部位及病原，給以適宜的抗生素。平時應注意維持口腔清潔，適當限制探視人員，以減少感染機會。出血多由血小板減少所致，但亦可有其他原因，應予鑒別。治療除以各種止血劑外，為控制嚴重的出血以防止腦出血時須輸血小板或新鮮血，這常是有效的措施。
2.對急慢性型治療方法不同，對慢性型的治療如下：
(1)雄激素：醫科院血研所自1959年開始睾酮治療再障。這種療法近年來才在西方盛行。該所初期多用丙酸睾酮肌注，50～100mg/d，少數病例用甲睾酮(甲基睾丸酮)舌下含化，療程6個月以上。療程較長，劑量較大，療效不好。
近年來已有多種睾酮的衍生物問世，主要為增加蛋白合成作用，減少性激素作用，如：苯丙酸諾龍，司坦唑(康力龍)0.25～4mg/(kg.d)、美雄酮(大力補)(17-去氫甲基睾丸酮，10mg，3次/d)、司坦唑(康力龍)(2～4mg，3次/d)等，皆為口服藥。近10餘年來醫科院血研究所多用司坦唑(康力龍)，此藥也可使某些對丙酸睾酮無效的病例緩解。
國外多用甲氧雄酮羥甲烯龍(Oxymetholone)，1997年Gardner首先使用新的雄激素苯烷醇酮治療骨髓纖維化、慢性再障、陣發性睡眠性血紅蛋白尿症、毛細胞白血病有效，1987他又用此藥及Nondronlone(刺激幹細胞及組細胞)治療SAA43例(其中SAA-111例，SAA-232例)，治療效果為SAA-214例完全緩解，8例部分緩解，有效率70%，SAA-16例有效(54%)。副反應有發熱、無力、肌肉痛、注射局部痛硬。但以後未再見文獻報導此種治療。
雄激素除用於刺激造血外，也用於治療女性患者的月經過多。這些患者除月經量過多，且出血時間過長，甚至威脅生命。醫科院血研所在未用睾酮治療再障前，曾有3例因此死亡，應用睾酮後月經出血量減少甚或停止，控制了這種合併症，也利於骨髓功能的恢復。用藥方法可以持續用藥，使患者停經，也可間斷用藥，於月經前或月經期中用藥，使出血量減少，但仍維持月經周期。
男性患者應用丙酸睾酮的副反應一般不嚴重，最常見的僅為痤瘡，有的患者用藥時間長至1年以上也未見明顯副反應。女性患者應用丙酸睾酮後有毛髮增生，陰蒂肥大，聲音低啞，乳房縮小等男性化現象，有時有水腫及失眠。兒童用藥後除上述男性化現象外，有時精神興奮，不能入睡，或陰莖勃起，造成很大痛苦。此外，可使患兒的骨骼成熟加速，故須和腎上腺皮質激素並用。所有患者長期注射丙酸睾酮可使局部發生纖維化，這種病變阻礙藥物吸收，故注射時應多部位輪換，已纖維化的局部可用熱療、蠟化以利軟化。口服的雄激素如甲睾酮(甲基睾丸酮)、美雄酮(大力補)、羥甲烯龍(康復龍)、司坦唑(康力龍)等，都易發生肝臟損害，用藥時不可不慎。
雄激素刺激造血，可能通過其受體(位於細胞核內)的作用。我們發現骨髓紅系、粒系及淋巴細胞都有雄激素受體，而以紅系受體最多，我們並發現慢性再障造血細胞受體較多者預後較好。
(2)硝酸士的寧：武漢市第五醫院再障科研小組自1971年應用硝酸士的寧治療再障。用藥方法為：
①間斷用藥：每周肌注2～6mg，2天為1個療程，休息數天，再開始用藥。
②連續用藥：每周肌內注射5天，休息2天周而復始。注射劑量按每天1，2，3，3，4mg逐天增加劑量，兒童劑量1，1，2，2，3mg。療程1～16個月，多為個8個月左右。該院報導用此法治療的34例，基本治癒5例，緩解4例，明顯進步9例，有效率53%。副反應：在治療劑量範圍內患者未出現過蓄積中毒現象，但及四肢不自少數患者失眠，肌肉顫動主動作。根據一葉萩鹼與士的寧有類似的興奮脊髓神經的作用，醫科院血研所曾試用，一葉萩鹼為我國野生大科植物，資源豐富，藥志記載有補腎壯陽的作用。一葉萩鹼為從一葉萩鹼提取的生物鹼。劑量為16mg/d肌注，這種藥物對再障的治療原理未明，可能改善骨髓的微循環，進而刺激造血幹細胞。
(4)氯化鈷：1949年Berk首先應用氯化鈷治療5例再障，均為獲效。以後Thomas治療1例，血象完全緩解。醫科院血研所自1957年開始用氯化鈷治療再障，劑量成人為80～160mg/d，多為120mg，分3次飯後口服，兒童每千克體重2～4mg。療程須3個月以上。治療64例，其中基本治癒及緩解者20例，明顯進步者4例，有效率40%。副反應：最常見的為消化道刺激症状，多為噁心，嘔吐，個別患者有腹痛;此外尚有心動過速、心律不齊、甲狀腺腫大、毛髮增多、痤瘡及皮膚色素沉著等。這些表現均可於停藥後消失。氯化鈷的作用機理不明，1989年Schuster等的試驗表明鈷進入大鼠體內後，可刺激其腎臟的間質細胞核，增加EPO基因的轉變，生成mRNA，增加EPO的生成。
(5)腎上腺皮質激素：1951年Wintrobe首先應用促腎上腺皮質激素和可的松治療3例再障，以後陸續有人開展了這類藥物的治療。醫科院血研所自1957年應用潑尼松(強的松)治療再障，劑量為20～30mg/d療程數月。雖使約1/6的患者血象進步，但不能使患者緩解，療效也不能持久，停藥後各例血紅蛋白下降。本藥可使各例的皮膚黏膜出血好轉，卻不能防止腦出血，由此該所不再以腎上腺皮質激素為主藥治療再障。但認為下述情況的再障可應用此激素：
①出血趨勢嚴重以其他方法治療無效時。
②小兒再障應用雌激素，易使患兒骨骼提早骨化，妨礙其生長、發育，此時加用腎上腺皮質激素類藥物，以抗雄激素的副反應。近年來日本以雄激素和腎上腺皮質激素交互應用的方法，使一部分病例緩解。腎上腺皮質激素並無刺激多能幹細胞的作用，動物實驗長期應用這類激素促使紅髓脂肪化。此外這類激素可抑制免疫功能，增加嚴重感染的危險性。
(6)脾切除術：1913年Eppiger首次應用脾切除治療再障，以後即開展了這種手術治療。醫科院血研所、上海瑞金醫院等皆曾以這種手段治療再障。1979年6月中華醫學會武漢分會再生障礙性貧血及其他血液病座談會報導再障以脾切除治療者達308例，治癒及緩解率為22.7%～39.3%。故這種手術療法在我國開展得相當普遍。脾切除的適應證為：
①髂骨骨髓增生活躍，紅系較多，血中網織紅細胞百分數較高者(一般高於2%)。
②出血較重，各種內科止血方法無效且危及生命者，可考慮脾切除術。
③髂骨或多部位骨髓增生不良，經各種內科方法治療無效，病情遷延不愈者，也可試用脾切除術治療。有些病例於脾切除後再重複術前用過的治療方法，取得了緩解，但療效發生較慢。
此外各地報導的慢性再障治療方法還有：大劑量維生素B族長期應用，胎盤注射液、人胚注射液、輸臍血、植物血凝素、針灸等，收到一定效果。
3.急性型及嚴重型Ⅱ型的治療如下：
(1)免疫抑制劑：
①抗淋巴細胞球蛋白(anti-lymphocyte globulin;ALG)或抗胸腺細胞球蛋白(anti-thymocytego-lbulin;ATG)：是用人胸腺導管淋巴細胞(以胸導管插管術獲取)，或胸腺淋巴細胞(獲自兒童胸腺摘除術)免疫兔、馬、豬等動物而製成的一種抗血清，主要為IgG，針對T抑制細胞介導的免疫作用，是目前較多使用的治療急性再障的方法，抗淋巴細胞球蛋白(ALG)或抗胸腺細胞球蛋白(ATG)使用前先做皮試，陰性者方可使用。劑量為兔抗淋巴細胞球蛋白(ALG)(或抗胸腺細胞球蛋白(ATG))5～10mg/(kg.d)，豬抗淋巴細胞球蛋白(ALG)(或抗胸腺細胞球蛋白(ATG))15～20mg/(kg.d)，馬抗淋巴細胞球蛋白(ALG)(或抗胸腺細胞球蛋白(ATG))5～40mg/(kg.d)，加氫化可的松100～200mg，摻入生理鹽水或5%葡萄糖500ml，靜脈滴注，療程為4～5天，亦可連用7天，10天或更久者。無效(用藥後2～3個月)，或有效而複發者可使用第2療程，但須更換另外動物的製劑，以防止發生過敏。治療期間患者應保護性隔離，口服不吸收抗生素，以減少外源性和腸道感染的機會。為補償抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或抗淋巴細胞球蛋白(ALG)所引起的血小板消耗可輸血小板，為預防過敏反應和血清病需使用腎上腺皮質激素2～4周及抗組織胺藥物。本品既可單用，也可和雄激素或其他免疫抑制劑合用。近20餘年歐美主要文獻已報導抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或抗淋巴細胞球蛋白(ALG)治療再障1300餘例，有效率30%～90%。大多為50%左右。一般認為用此藥治療1～3個月出現療效，複發率約10%。
急性再障應用抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或抗淋巴細胞球蛋白(ALG)的晚期血液學合併症：文獻上報導370例用抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或抗淋巴細胞球蛋白(ALG)治療後注意調查了晚期合併症，其中32例發生了陣發性睡眠性血紅蛋白尿症，25例發生了骨髓增生異常症候群或白血病。醫科院血研所治療的32例中3例發生PNH，1例發生了Kaposi肉瘤。
副反應：A.超敏反應：表現為抗胸腺細胞球蛋白(ATG)滴注時患者發熱、畏寒、寒戰，發生率為60%;B.血清病：見於開始抗胸腺細胞球蛋白(ATG)後1～2周，表現為發熱，關節痛，或胸背痛、皮疹、水腫、蛋白尿等，發生率約43%;C.出血：由於血小板消耗之故，發生率約30%;D.少數患者發生低血壓或高血壓或溶血反應等。
②單克隆抗T細胞抗體：單克隆抗T細胞抗體能特異的與T細胞起反應，而對造血幹細胞無毒性作用，因而用來治療急性再障。國外用的抗體有T101、CD、CD10，T101劑量為0.5～5mg，連用9天。國內韓居然及陳澤錦用W338(CD3)或W448(CD8)治療急性再障6例，SAA～2型5例。劑量為5mg(溶於生理鹽水100～200ml)連用7天。結果7例血象進步(約治療後1個月血細胞上升)，2例死亡。副反應初期有寒戰、發熱、皮膚紅斑、蕁麻疹等，偶有輕度呼吸困難者，總的來說，療效不及抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或抗淋巴細胞球蛋白(ALG)。
Schwinger等用抗IL-2受體的單抗治療1例對多種免疫抑制劑無效的SAA-1，劑量為靜注10mg/d，連用4天，以後5mg/d，共6天，以後5mg/d，隔天1次，共12天，4周後患者血象進步，同時並用環孢素。
③環孢素：自1984年開始應用環孢素治療SAA，作用為抑制T淋巴細胞生成IL-2，防止IL2激活細胞毒性T細胞。環孢素也可封閉激活的T細胞表達IL2受體，抑制T細胞生成r-干擾素，但不影響T細胞生成GM-CSF。體外實驗表明，低濃度環孢素能促進CFU-GM、BFU-E生長，而超高濃度則使CFU-GM減少50%，而T淋巴組細胞則隨環孢素濃度增加而減少，一般劑量約4mg/(kg.d)左右口服。療程數周至3～4個月，15%～75%的病例有效，並且發現對多次輸血小板引起的同種抗體，而致大出血者有效。國內報導以環孢素治療再障已達49例，其中SAA-Ⅰ型及Ⅱ型共35例，慢性再障14例，多為合併用藥，有效率在50%左右，少數急性再障患者可以治癒及緩解。副反應主要為肝、腎毒性、多毛症、牙齦增生等。由於肝腎毒性嚴重，作者們推薦3mg/(kg.d)為宜。
④大劑量甲潑尼龍(甲基強的松龍)：劑量為20～30mg/(kg.d)靜脈滴注，連用3天，以後每隔4～7天劑量減少一半，減至1mg/(kg.d)，隨後酌情用維持量，有的作者於用14天後，驟然停藥。有效率約為20%。少數SAA-Ⅰ或Ⅱ型在合併用其他藥物治療時可以緩解或基本治癒。主要的副作用為感染，此外尚有高血壓、低血鉀等。
⑤大劑量免疫球蛋白：其作用為阻斷巨噬細胞的FC受體與帶有抗體的血細胞結合，使血細胞不致被清除，劑量為0.5～0.9g/(kg.d)靜脈輸注，連用5天。可使患者血象改善。
應用免疫抑制劑時多以抗胸腺細胞球蛋白(ATG)/抗淋巴細胞球蛋白(AIG)或環孢素(CSA)為主，再加用雄激素，其他免疫抑制劑多作為抗胸腺細胞球蛋白(ATG)/抗淋巴細胞球蛋白(ALG)或環孢素(CSA)的配伍，到底單用藥好，還是合併用藥好，文獻上還沒有結論。
(2)造血細胞生長因子的治療：此治療急慢性再障皆可應用，但由於價格昂貴，用於急性再障治療比較合適。
①白細胞介素3(IL3)：是糖蛋白，能促進多能幹細胞及多種祖細胞的生長，發育，且能增強成熟粒細胞的功能，故國外已開始用IL3治療再障。Gramser A等治療9例，7例為急性再障，劑量為250～500µg/(m2.d)，皮下注射，療程15天，療效為1例血小板增加，4例網織紅細胞增加，8例白細胞增加，2例骨髓增生程度改善，但療效不能持久。副反應為頭痛、低熱、面頰潮紅等。
②粒單集落刺激因子莫拉司亭(GM-CSF)、粒系集落刺激因子G-CSF;莫拉司亭(GM-CSF)的量為8～64µg/(kg.d)，皮下注射或靜脈點滴，療程為14天，也可增至28天，G-CSF為5～10µg/(kg.d)，皮下注射或靜脈點滴，療程為14天，也可減量後維持數天。部分患者血中粒細胞、單核細胞增加，B淋巴細胞增加，骨髓增生程度改善，但紅細胞及血小板多無改善。副反應為無力、發熱、肌肉痛、頭痛、骨痛、噁心、嘔吐及腹瀉等。療效多不能持久，停藥後血象很快恢復用藥前的水平。
③紅細胞生成素(EPO)：雖再障礙血清紅細胞生成素(EPO)水平增加，仍有些作者試用大劑量紅細胞生成素(EPO)治療再障。
開始劑量為3000U，以後增加，可增至1.2萬U，每周3次，靜脈點滴，應用數周至10周，有的患者血紅蛋白增加。
(3)骨髓移植：國外於1961年初次為再障患者移植同基因骨髓，救活了患者，以後開展了這方面的治療。1972年移植同種異基因骨髓首獲成功，至今以骨髓移植治療再障的病歷見於文獻報導的約有800餘例。其中30%～50%患者輸入的骨髓能夠成長，這些患者已存活2～73個月，5年存活率57%±4%。供髓者為患者的HLA組織配形相同的兄弟姐妹，如為同卵孿生兄弟姐妹則更為理想，但這種機會實際上極少。對急性再障應考慮骨髓移植，年齡<30歲，移植前未輸過血及少輸血者預後較好。
國內1963年北京醫學院附屬人民醫院報導1例再障進行同基因骨髓移植，此例於治療後緩解。
胎肝造血細胞移植和輸註：胚胎髮育期間，肝脾都是造血器官，4～5個月胎齡的胎肝中含有大量造血幹細胞，而T淋巴細胞不足1%，且其免疫功能還未成熟，引起GVHD也較輕。國內外都有胎肝細胞移植治療再障的報導，部分病歷也獲得血象及骨髓的改善，但至今胎肝細胞移植難獲真正成功，有效者多為暫時性植活，而後被排斥，患者自身骨髓恢復造血功能。其失敗的原因：①造血幹細胞移植供、受者之間須HLA型一致方易成功，而胎肝細胞移植為非親緣關係，HLA型難於一致;②1個胎肝提供的有核細胞數量太少，不足以滿足;③胎兒娩出的時間不定，處理不易按計劃進行。
由於胎肝細胞移植不易成功，我國很多作者開展了胎肝細胞輸注治療急慢性再障，55%有效，對久治不愈的慢性再障比單用司坦唑(康力龍)效果好，網織紅細胞上升較快。其療效原理可能為含有刺激造血的因子，如莫拉司亭(GM-CSF)、紅細胞生成素(EPO)等。
2.擇優方案
(1)慢性再障的治療方案：以聯合治療為主。
如：司坦唑(康力龍)2mg，3次/d，口服。
復方皂礬丸：6粒，3次/d，口服。
田可環孢素(CSA)，100mg，2～3天，口服。
堅持1年以上方可評價療效。服環孢素(CSA)時，須測血藥濃度。及時監測肝功、腎功。
(2)急性再生障礙性貧血：
聯合方案：免疫抑製藥+細胞因子+支持療法。對於有HLA相合的供者，可做骨髓移植。
如：抗淋巴細胞球蛋白(ALG)+G-CSF+紅細胞生成素(EPO)+成分輸血，具體方法見一般治療。
急性型以免疫抑製藥、骨髓移植為佳，還要合併用造血細胞生長因子，慢性型以雄激素治療為佳。①合併用藥：無論急性型、慢性型都以合併用藥比單一用藥為佳。②堅持用藥：再障是個骨髓造血細胞、基質細胞及骨皮質皆萎縮的病變，使其恢復正常，絕非短期能夠達到,需較長期的用藥(尤其是慢性型)，半年、1年甚至數年方能奏效。③維持治療：患者緩解後即停藥，約20%的患者複發，維持治療至少2年，複發率降至3.8%。④重視支持療法：⑤先治標後治本：對於慢性型有感染灶如慢性扁桃體炎、慢性牙周炎等，均應早期治療，否則血紅蛋白難以上升。⑥最重要的是早期診斷治療，慢性型病程在半年內即開始治療，治癒加緩解率可達80%，而病程>2年者只有約30%。
(3)慢性再障以聯合治療為主，並且要堅持長期治療，才能收到好的療效。
常用方案有：雄激素+免疫抑制劑+中藥，必要時可間斷輸注成分血。如：司坦唑醇2mg，3次/d口服，田可環孢素(CSA)100mg，2～3次/d口服，復方皂礬丸6粒，3次/d，口服，堅持1年以上方可評價療效，定期檢測肝功，腎功，環孢素(CSA)要檢測血藥濃度。如果肝腎功能有異常，則需要減量或保肝治療。
(4)急性再障(重再)：因病情重，病程短，故需要強有力的聯合治療方案。
如免疫抑製藥+細胞因子+支持療法，對於有合適的供者的患者，可作造血幹細胞移植。
如抗淋巴細胞球蛋白(ALG)+G-CSF，紅細胞生成素(EPO)+支持療法，具體療法見一般治療。
(二)預後
本病目前雖然有較多的治療方法，但總的說來效果還不夠滿意。急性再障仍有1/3～1/2患者於1年內死亡，有的甚至於2～3個月內死亡。死亡原因多為腦出血和敗血症。慢性再障通過治療，雖可使約80%患者治癒和緩解，但仍有的患者遷延不愈，少數患者死亡。死亡原因有的是應為急性變後，死於腦出血和敗血症，有的由於合併繼發性血色病，死於肝功能衰竭，心力衰竭或糖尿病等。本病緩解的過程一般是先有網織紅細胞數上升，以後血紅蛋白上升，再以後是白細胞總數及粒細胞數的上升，血小板的恢復最難，常最後上升，或於血紅蛋白達正常後，仍多年持續處於低值。骨髓象於緩解時有的增生程度有明顯改善，有的於局部未改善，可能其他部位有代償性增生。
參看
| 關於「老年人再生障礙性貧血」的留言： |  訂閱討論RSS
|
|
目前暫無留言 | |
| 添加留言 | |