毛細胞白血病
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毛細胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)是一種少見的B淋巴細胞腫瘤，常以全血細胞減少和脾臟腫大為特點，約佔全部白血病的2%。
目錄 |
毛細胞白血病的病因
(一)發病原因
HCL的病因未明，曾提出人T細胞白血病病毒Ⅱ(HTLV-Ⅱ)、EB病毒感染和HCL有關。接觸射線或有機溶劑者發病率高手相對應的健康人群。上述病因均頗有爭論，未獲認可。因有家族中多例發生HCL的報告，同時部分HCL患者分別有12號染色體克隆性畸變、14q 、 5、del(5q13)等染色體異常，故認為遺傳因素可能與HCL發病有關，但同樣未獲共識。
(二)發病機制
HC存在克隆性IgH基因重排，但從未檢出TCR基因重排，故已確定為B淋巴細胞來源。HC表達B細胞表面分化抗原，如CD19、CD20、CD22及sIg，而不表達早期B細胞標記CD10,提示HC是一種中度成熟水平的B細胞。有作者提出淋巴結邊緣區B細胞是HC的起源細胞,相當於正常循環中的幼稚B淋巴細胞及單核樣B淋巴細胞。同時發現HC還表達早期漿細胞標誌PCA-1，表明其處於前漿細胞階段。HC表面可檢出多種Ig重鏈，更支持邊緣區B細胞可能為惡性HC的正常相應細胞。
癌基因在發病中的作用知之甚少。已發現c-fms編碼的M-CSF受體在HC呈高表達，從而可通過M-CSF的刺激促進HC的增生。另發現HCL的原癌基因c-src產物pp60,即一種酪氨酸激酶的水平及活性增高，導致HC的增生。
HC同時表達IL-2受體α鏈和β鏈，而正常B細胞只表達α鏈，或僅同時極低水平表達β鏈。HCL患者血清中IL-2受體水平升高，且和病情呈正相關，經干擾素α治療後會下降。但HC的IL-2受體不應答IL-2的刺激，故推測其在HCL的發病中不起主要作用。
TNFα能刺激HC生長，HC也能分泌TNFα，患者血清TNFα水平升高，且和腫瘤負荷相關，經干擾素α治療後血清TNFα水平下降。此外，TNFα還抑制骨髓的正常造血功能，故推測TNFα在HCL的發病中有重要地位。
HC也分泌少量IL-6，患者血清IL-6水平也升高。TNFα可刺激HC分泌IL-6，而IL-6具細胞增殖作用，故提出TNFα和IL-6在HCL的發病中可能起協同作用。
毛細胞白血病的症状
HCL的中位發病年齡為50歲，尚無兒童或青少年發病報導。約80%的患者為男性。就診時約1/4的患者主訴為脾臟腫大所致的腹部脹滿或不適;1/4的患者有疲乏無力、體重下降;1/4的患者有血小板減少引起的出血趨勢或繼發於粒細胞和單核細胞減少的易感染傾向;其他患者可能在查體時發現血細胞計數異常或脾臟腫大。
診斷時脾臟腫大可見於85%左右的患者，巨脾多見。淺表淋巴結腫大較少，偶爾可有輕度的肝臟腫大，軟組織浸潤、溶骨性骨損害、脾破裂均見報導。
HCL患者常伴有自身免疫性疾病的一些表現，如關節炎的症状、關節痛、皮膚紅斑、皮膚損害、低熱等，這些症状與腫瘤負荷無關，常為自限性的，皮質激素治療有效。
HCL的診斷一般並不難，多數患者脾大而外周淋巴結不大。不同程度的全血細胞減少，也可僅表現為二系或一系細胞減少，單核細胞明顯減少。外周血塗片可見毛細胞，TRAP實驗陽性。骨髓干抽，骨髓活檢提示骨髓呈瀰漫性、間質性浸潤，細胞核小、間歇大，網狀纖維增多。免疫表型檢查提示HCL特點。少數診斷困難的病例檢查幫助診斷。
診斷評析：臨床遇不明原因的脾明顯腫大，伴血細胞減少者，在排除其他疾病後應列入HCL的鑒別診斷範疇。外周血分類淋巴細胞增多者，應注意從形態學觀察有無毛細胞的特徵，即警惕HCL的存在。屢次骨髓「干抽」或報告「增生低下」的脾大伴血細胞減少者，同樣要想到HCL的可能。
最簡單易行的診斷方法是檢出毛細胞，形態上不典型或難以肯定者應做TRAP染色，陽性者可基本明確診斷。免疫表型檢出一定數量的CD11C、CD25或CD103陽性細胞，具診斷價值。有條件時電鏡檢查也是一種有意義的診斷手段。
HCL變異型是一種少見病，最初的描述是形態學特徵介於毛細胞和幼淋細胞之間。但廣義的HCL變異型還包括HCL和幼淋白血病或CLL的雜合形式，HCL的急變、HCL多小葉型等。HCL變異型可具有典型HCL的許多臨床和實驗室特徵，TRAP實驗結果不定。所有患者均有脾大(脾臟紅髓浸潤)，而淋巴結不大。外周白細胞計數常升高(常超過50×109/L)，單核細胞減少少見。細胞核/漿比更高，核染色質更加固縮、核仁更清楚。骨髓呈間質性浸潤，伴不同程度的纖維化。CD25常陰性。治療反應和典型HCL不同。
毛細胞白血病的診斷
毛細胞白血病的檢查化驗
1.血象 約2/3的患者有中重度全血細胞減少，血細胞比容20%～35%;輕中度血小板減少常見，但診斷時血小板<20×109/L的較少;白細胞計數常<4×109/L，10%～15%的患者白細胞>10×109/L，極少數超過200×109/L;淋巴細胞比例顯著增高，但毛細胞的比例變化較大：低白細胞者可少於淋巴細胞的20%，白細胞>10×109/L的患者毛細胞可以是主要成分。
毛細胞直徑10～25μm，胞質淡藍至灰藍色，常有細小和毛樣突起。核仁明顯或模糊，染色質疏鬆、花邊狀。相差顯微鏡下，新鮮活體標本中的毛細胞有細長毛髮狀的胞質突起;掃描電鏡可證實上述發現，延伸的「毛」有交叉現象;透射電鏡下在胞質內可見到核糖體-板層複合物(RLC)。
2.骨髓象 55%的患者骨髓增生程度較高，38%的患者增生程度正常，另有7%左右的患者增生程度減低。增生程度減低者常無脾大，可能為疾病早期，易誤診為再生障礙性貧血、低增生性骨髓纖維化。99%以上的患者有骨髓浸潤，這種浸潤為瀰漫性的。常表現為蜂房樣，部分表現為局灶性或間質性，單個細胞表現為煎雞蛋樣，和其他慢性淋巴細胞增殖性疾病不同。骨髓銀染證明瀰漫性的網狀纖維增生，而無膠原成分，這可能是骨髓干抽的主要原因。HCL患者網狀纖維增生與毛細胞合成纖維結合素有關;另外，毛細胞含有纖維結合素受體(VAL-5)，可以把纖維結合素組裝成多聚體。
3.細胞化學和免疫表型 毛細胞血管漿內含有酸性磷酸酶的同工酶-5，和其他酸性磷酸酶的同工酶不同，該酶不被酒石酸抑制。95%以上的HCL患者酸性磷酸酶酒石酸實驗(TRAP)陽性(也有少數其他慢性淋巴細胞增殖性疾病可出現該實驗的陽性)。最近，免疫組化技術的應用提高了其特異性。
免疫分型在HCL的診斷和鑒別診斷中起重要作用。
1.病理 脾HC浸潤限於紅髓，白髓不受累，且萎縮。HCL時雖然血單核細胞減少，但紅髓內組織細胞仍增多。此外可見特殊的「紅細胞湖」，系由HC圍成的假竇，中間被紅細胞充滿。 肝HC主要浸潤匯管區及肝竇，可見血管瘤樣假竇形成。
2.影像學 少數HCL患者骨X線檢查顯示溶骨性損害，有時在其周圍伴骨硬化徵象，患者常訴骨痛。肺部感染為HCL的常見併發症，胸部X線或CT檢查可有相應的徵象。
毛細胞白血病的鑒別診斷
HCL常需和下列疾病鑒別。
(1)脾淋巴瘤伴絨毛狀淋巴細胞(splenic lymphoma with villus lymphocytes，SIVL)：它是一種脾邊緣區淋巴瘤;主要腫瘤位於脾，周圍血有絨毛狀淋巴細胞，易被誤認為HCL。鑒別點：①SLVL脾大明顯，部分患者行B超、CT檢查顯示脾有佔位性病灶。HCL至晚期才有明顯的脾大，脾內無佔位性病灶;②DSVL的周圍血淋巴細胞胞質嗜鹼性明顯，絨毛較HC短而細小，且分布不均，常位於細胞的一端。ACP染色陰性或弱陽性，HCL的HC則為強陽性，且不被酒石酸抑制;③免疫表型二者也不同。SLVL的絨毛狀淋巴細胞CD11C、CD103陰性，CD25陽性者僅25%，而HCL的HC上述三者均陽性;④SLVL者骨髓累及少，或呈局灶性浸潤，無纖維組織增多。而HCL骨髓幾乎均被累及，常呈瀰漫性浸潤，纖維組織增多;⑤脾病理改變，SLVL主要侵及白髓，而HCL則病變主要在紅髓;⑥SLVL常有淋巴瘤樣熱型，而HCL除並發感染外，發熱少見。
(2)B細胞幼淋巴細胞白血病(B-PLL)：少見的HCL變異型，其血白細胞常明顯升高，甚至>50×109/L;其HC的細胞核和B-PLL酷似，有明顯的中央核仁;其脾大更顯著;其HC的ACP染色陰性;其免疫表型CD25、CD103陰性;電鏡下板層核糖體複合物缺如，故易和B-PLL混淆。鑒別點：①HCL變異型通常無淋巴結腫大，而B-PLL則常見而明顯;②脾浸潤性病變主要在紅髓，而B-PLL則主要在白髓。有人提出，HCL變異型實為B-PLL和HCL的雜合型，治療上也基本相同。
(3)慢性淋巴細胞白血病(CLL) CLL和HCL均由脾大及周圍血淋巴細胞增多，尤其在HCL血白細胞升高的患者，更易誤診為CLL。鑒別點：①血白細胞數，CLL幾乎無例外地增多，而HCL多數降低。血紅蛋白和(或)血小板降低在HCL多見，而CLL大多至晚期才有;②HCL的血和(或)骨髓塗片中，淋巴細胞有毛狀凸起，而CLL則無;③骨髓穿刺在HCL常遇「干抽」或增生低下，而CLL則很少失敗，增生活躍或明顯活躍;④免疫表型，B細胞CLL呈CD5、CD23陽性，CD11C、CD25、CD103陰性，而HCL則反之;⑤鑒別困難的病例經電鏡檢查，根據HCL特有的改變可區分於CLL。
2.原發性慢性骨髓纖維化(IMF) 二者均由脾大、骨髓「干抽」及纖維組織增多等特點，IMF晚期也有全血細胞減少，故和HCL有相似之處。鑒別點：①IMF因伴髓外造血，常伴幼粒、幼紅細胞血象，而HCL則無;②HCL的周圍血和(或)骨髓有特殊的毛細胞，並可經TRAP染色及免疫表型檢查證實，而IMF則無;③IMF的骨髓中不僅網狀纖維增多，膠原纖維也增多，而HCL僅為前者增多，且程度遠輕於IMF。
3.脾功能亢進 HCL有脾大及全血細胞減少等脾功能亢進徵象，故應和原發性及其他的繼發性脾功能亢進鑒別。血和(或)骨髓中出現毛細胞為主要鑒別點，形態不典型者應經TRAP染色或免疫表型檢查區分。繼發性脾功能亢進者尚有原發病的臨床和實驗室特徵，通常不難和HCL區別。
毛細胞白血病的併發症
1.合併感染 HCL極易發性粒細胞缺乏而合併感染，這可能由於腫瘤細胞浸潤和巨脾功能亢進，也可能是細胞受損或單核細胞缺乏等引起的。
3.合併骨損害 如溶骨表現、病理性骨折。
4.合併結節性多動脈炎，通常在脾切除後發生。
5.合併骨髓纖維化。
毛細胞白血病的西醫治療
(一)治療
脾切除是HCL的傳統治療方法，隨干擾素α和核苷類似物(2』-deoxycofomycin，DCF;2-chlorodeoxyadenosine，CdA)的應用，HCL的治療有了很大進展。DCF或CdA成了目前HCL的標準治療，在大多數患者可取得較持久的完全緩解期。
1.脾切除 直到20世紀80年代中期，脾切除一直是HCL的標準治療方法，不同程度的全血細胞減少是脾切除的重要指征。脾大所致血細胞減少主要有以下機制：①細胞淤滯增加;②細胞破壞增加;③外周血細胞稀釋。另外脾大與高代謝、體重下降、疲乏、上腹部不適等直接有關。脾切除不僅可改善臨床症状，而且約2/3的患者可取得血液學緩解，多數研究證明脾切除可延長生存期。脾切除對生存期的影響主要與手術後骨髓細胞成分的比例和血小板計數有關：細胞面積≥85%，血小板低於60×109/L預示預後差。
目前脾切除已不是HCL的首選治療，但在脾破裂、病灶以脾腫大為主或血小板明顯減少者仍應選擇脾切除。
2.干擾素αα-2a干擾素和α-2b干擾素均有效，詳細機制不清楚。總的有效率達90%(CR佔8%，PR74%)，並可使感染發生率明顯下降。本治療起效快，治療幾周後外周血中毛細胞即可消失，血小板計數、血紅蛋白、中性粒細胞數亦可分別在2個月、4個月、4～6個月內恢復正常。骨髓中毛細胞比例可明顯下降，但很少完全消失，網狀纖維亦仍然存在。CD5 和不典型HCL對干擾素α治療反應較差。
干擾素α常用劑量：(2～4)×106U/m2，每周3～7 次，連用12 個月。增加劑量和延長治療周期並不增加療效，僅增加 副作用。停藥後易複發，多在停藥6～31 個月複發。小劑量(1×106U/m2，每周3 次或3×106U/m2，每周1 次)維持治療可延長緩解期，毒副作用亦較小。停藥複發者再用干擾素α或核苷類似物治療均有效。
3.核苷類似物 應用於HCL治療的核苷類似物主要有噴司他丁(DCF)和2′-氯脫氧腺苷(CdA)，氟達拉濱已證明有效，但尚需更廣泛研究。噴司他丁(DCF)是一種高效的治療HCL藥物，可取得比干擾素α素更高的持續緩解率。CR率可達59%～89%(平均76%)，PR率4%～37%(平均13%)。脾切除後複發、對干擾素α素耐藥者還可有效，CR率仍有33%～42%，PR 42%～45%。常用治療方案：噴司他丁(DCF) 4mg/m2，每2周1次,達CR的平均治療時間是8 (4～15)個周期，即4個月左右。開始治療後外周血淋巴細胞計數迅速下降，治療的第1周毛細胞可下降50%～95%。血小板計數、中性粒細胞數和血紅蛋白很快恢復。同干擾素α不同的是噴司他丁(DCF)可逆轉骨髓纖維化。噴司他丁(DCF)亦無法根除毛細胞群，採用免疫組化方法在CR患者仍可檢測到殘留的毛細胞。噴司他丁(DCF)停藥後也會複發，近半數的患者在停藥30(7～80)個月後複發，但CR持續時間較干擾素α明顯延長。
噴司他丁(DCF)一般耐受性較好，50%左右的患者可出現噁心、嘔吐和嗜睡。治療初期由於藥物相關的中性粒細胞減少可出現發熱。另外，噴司他丁(DCF)可引起T細胞尤其是CD4 細胞數量的減少。
2′-氯脫氧腺苷(CdA)是一種同噴司他丁(DCF)一樣有效的HCL治療藥物，用藥方法有多種：①0.1mg/(m2.d)，連續輸注7天;②0.1mg/(m2.d)，輸注2 h，連用5天;③0.1mg/(m2.d)，皮下注射，連用7天;④0.1mg/m2，每周皮下注射1次。以上方法均取得了較好療效，CR率75%～85%(平均82%)，PR 11%～22%(平均13%)，複發率較低(文獻報導為3%～20%)。CdA和DCF之間無交叉耐藥。2′-氯脫氧腺苷(CdA)的主要副作用是發熱，半數患者治療開始後可即刻出現，抗生素治療無效，可能與腫瘤溶解和細胞因子釋放有關。另外，CD4 和CD8 細胞均明顯減少(CD8 細胞可在3個月內恢復，CD4 細胞需至少3年才能恢復到正常水平)。
4.苯丁酸氮芥(瘤可寧)和其他藥物。
(二)預後
HCL的自然中位生存期為53個月。脾切除者的中位生存期是6.9年。脾切除術後繼續IFNα治療，可明顯延長壽命。核苷類似物問世大大改善了患者的預後，CR率高，持續CR期長，4年時總生存率已達95%。不少文獻報告，青年男性、脾輕度腫大、血象基本正常，提示HC負荷低，即使不予治療也可長期穩定。但90%的病人應積極治療，爭取長期生存。
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