移植後淋巴增殖性疾病
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移植後淋巴增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD)作為器官和細胞移植後發生的最嚴重的併發症之一，在30多年前已被認識，但是當時提出的有關問題至今仍不能完全回答。
目錄 |
移植後淋巴增殖性疾病的病因
(一)發病原因
儘管各種免疫抑制劑在發病中的具體作用尚不清楚，但總體的免疫抑製程度是決定發生本病的主要因素。EBV特異T細胞介導的免疫功能損傷在發病中起重要的作用。在正常情況下，EBV感染的B細胞受控於細胞毒T細胞，B細胞的生長和死亡處於平衡狀態。一旦T細胞功能損傷，這種平衡即被打破，從而導致PTL的發生。
感染了EBV的骨髓供者機體中約有1/100萬的B細胞為攜帶病毒的轉化B細胞，這些細胞在健康的供者體內如前所述處於平衡狀態。但是，為了減少移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)進行去T細胞移植時，移植物中保留的轉化B細胞將逃逸細胞毒T細胞的監護而迅速增殖。已有資料顯示同時去除移植物中的成熟T和B細胞(如soybean lectin去除法)能明顯減少異基因骨髓移植後EBV相關PTLD的發病率。另一方面，骨髓移植受者在移植前自身免疫功能摧毀也為轉化的B細胞帶來增殖機會，骨髓移植後早期是發生PTLD危險的時期。
PTLD在兒童較常見的原因也與這一人群在移植前EBV血清學陰性比例較高有關。
(二)發病機制
大多數移植後NHL的發病機制是病人在長期的免疫抑制狀態下，感染的EBV誘導B細胞增殖。EBV誘導B細胞增殖的內在機理目前已基本清楚：一個EBV相關蛋白LMP-1觸發了宿主細胞的腫瘤壞死因子家族的一些成員，從而導致細胞轉化和生長。
PTLD有多種組織病理學表現，現分別敘述如下：
1.早期病變 反應性漿細胞增多症和傳染性單核細胞增多症樣病變的共同病理學特徵是受累組織保留一定程度的正常結構如淋巴結竇、扁桃體隱窩和殘留的反應性濾泡。不同的是前者以大量的漿細胞增生為特徵，含極少量免疫母細胞，而後者具有典型的傳染性單核細胞增多症的形態學特徵，表現為副皮質區擴大，在T細胞和漿細胞的背景下含大量的免疫母細胞。
2.多形性PTL 又稱多形性B細胞增生和多形性B細胞淋巴瘤，其病理形態學特徵是，受累組織正常結構完全破壞，代之以多種B細胞分化階段的細胞浸潤，包括免疫母細胞、漿細胞、小和中等大的淋巴細胞以及具有不規則核的中心細胞樣細胞。此外，還可見壞死區和散在的大的不典型免疫母細胞浸潤，有絲分裂象多見。
3.單形性PTL
(1)單形性B細胞PTL：淋巴結或其他受累組織結構消失，代之以大量轉化細胞成片狀腫瘤性生長，腫瘤細胞胞體大、核仁明顯，胞質嗜鹼性。值得注意的是，單形性不是絕對的，僅指大多數細胞為均一性，可含一定數量的怪狀和多核細胞以及漿細胞樣或漿細胞分化的細胞。
大多數單形性B細胞PTL為DLBCL，並且其中多數為免疫母細胞變異型，其次為中心母細胞型和間變細胞型。少部分病例為BL。漿細胞骨髓瘤和漿細胞瘤樣PTL最少見。
(2)單形性T細胞PTL：較少見，佔PTL病例總數的4%～14%，已報導的組織病理學類型多樣，幾乎覆蓋整個T細胞腫瘤譜，包括皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、NK/T細胞淋巴瘤、T細胞大顆粒淋巴細胞白血病和外周T細胞淋巴瘤(非特殊型)等。
4.HL和HL樣PTL 因為R-S樣細胞也可見於一些多形性PTL病例，因此在診斷HL時應該根據典型的形態學和免疫表型特徵。HL樣PTL的EBV總是陽性。 細胞免疫學反應性漿細胞增多症和傳染性單核細胞增多症樣病變的免疫表型分析顯示同時存在多克隆的B細胞、T細胞、漿細胞。免疫母細胞典型地EBV-LMP+。多形性PTL的病灶同時存在B和T細胞，sIg和cIg為多型或單型，大部分病例的免疫母細胞中可測到EBV-LMP1和EBNA2。單形性B細胞PTL的腫瘤細胞表達CD19、CD20、CD79a，其中50%病例表達單克隆IgH，大多數病例EBNA2和LMP1陽性，一些腫瘤細胞也表達T細胞抗原，尤其是CD4和CD45RO，這些抗原在EBV感染的B細胞中表達上調，因此，不能單憑測到這些抗原的表達就認為是T細胞系來源。此外，許多病例尚可表達CD30，不管腫瘤細胞是否為間變性細胞。單形性T細胞PTL的表型為全T抗原陽性，並根據不同的類型可表達CD4或CD8，CD56或CD30，αβTCR或γδTCR。部分病例EBV陽性。經典型HL表達CD15和CD30，HL樣PTL的表型常不典型，往往表達B細胞抗原，幾乎所有病例均為EBV陽性。
移植後淋巴增殖性疾病的症状
50%以上PTL病人表現為結外腫塊，累及器官包括胃腸道、肺、皮膚、肝、CNS和移植物自身，尤其CNS受累，見於20%～25%病人，這在普通人群少見。移植物受累的機率也很高，與CNS的相似。移植物受累可以導致移植臟器的功能異常。
組織活檢是確診的主要依據。但是，目前已經認識到，與其他大多數淋巴瘤不一樣,單憑組織病理學的檢查往往難以診斷本病。在診斷時尚需考慮下列情況：①疾病呈多克隆或單克隆過程的定義;②用於診斷的非組織學特徵如DNA重排、突變和克隆性測定的標準化;③腫瘤組織內EBV陽性的應用;④腫瘤細胞來源的鑒定：供者或宿主。儘管這些問題在臨床上往往難以處理，有關專家最近提出，腫瘤型的EBV陽性PTL的最佳診斷標準如下：①具備由淋巴增殖性疾患引起的內在結構破壞;②存在由細胞或病毒標誌確定的單克隆或寡克隆的細胞群;③存在許多EBV感染的細胞。具備上述3個條件中的任何2個條件即可確診。
移植後淋巴增殖性疾病的診斷
移植後淋巴增殖性疾病的鑒別診斷
PTL在臨床上主要表現為結外的病變，且多為非特異性表現，因此需要高度的警惕性才能發現。並且，各型PTL的生物學特徵和組織病理特點均不一樣，因此需要多種檢查方法加以診斷和鑒別。
移植後淋巴增殖性疾病的預防和治療方法
由於PTL的發生與免疫抑制程度密切相關，預防的措施主要是減少病人應用過多的免疫抑制劑。一組82例腎移植兒童病人的資料顯示，1989～1992年的29例病人在用以FK506為基礎的抗排異方案治療後，其中5例發生了PTL，發病率為17%;1993～1996年的53例病人採取了快速減少FK506和糖皮質激素用量，而僅2例發展為PTL，即發病率降為4%。
目前抗EBV特異的細胞毒T細胞已預防性地用於高危發生EBV誘導的淋巴瘤的異基因骨髓移植受者中。此外，由於供者B細胞似乎是骨髓移植後EBV相關淋巴瘤的起源，去除供者B細胞可能也是一種較簡單的預防措施。
移植後淋巴增殖性疾病的西醫治療
(一)治療
1.減低免疫抑制強度 減低免疫抑制強度後大部分多克隆淋巴增殖性疾病能得到完全控制或明顯改善。
對於嚴重病人可將潑尼松減至維持量7.5～10mg/d，並停用其他免疫抑制劑，如果無療效(指在10～20天內腫瘤腫塊無縮小)則需考慮其他治療。對於病灶局限的病情較輕的病人，停用硫唑嘌呤，潑尼松和環孢素(或他克莫司(FK506))劑量減半，必要時在2周後再減半免疫抑制強度。
2.抗病毒治療 阿昔洛韋有或更昔洛韋與其他方法一起用於治療PTL。
3.化學治療和放射治療 對於單克隆惡性轉化的PTL，首選的治療方法也是減少免疫抑制強度，如果沒有效果再選擇化療或其他方法。新近的資料表明強烈化療如CHOP或ProMACE-CytaBOM等方案對於這些病人具有更好的療效。在化療期間停用所有的免疫抑制治療，在最後一個療程化療結束後再重新開始應用。對有局灶性病變或CNS受累的病人，在受累部位進行放療是有益的。
4.干擾素α 干擾素α具有抗病毒作用，因此也用於本病的治療。干擾素α(500萬U，每周3次)治療3個月為一療程。
5.免疫治療
(1)抗B細胞抗體：應用小鼠單株抗體CD21和CD24治療。此外，抗CD20單株抗體利妥昔單抗(美羅華)也在臨床試驗之中，並已初步取得較好的療效。
(2)過繼免疫治療：LAK細胞治療。另一用於嚴重的多克隆PTL和一些單克隆B細胞淋巴瘤的過繼免疫治療的方法是供者淋巴細胞輸注或EBV特異的T細胞株細胞輸注。
(二)預後
文獻報導本病的總的生存率為25%～35%，預後隨著疾病的克隆性和嚴重程度的不同而變化。單克隆惡性淋巴瘤的死亡率高達80%，其中T細胞淋巴瘤的預後更差。用於普通人群NHL患者的國際預後指數(IPI)在PTL病人預後判斷中的應用價值有限。一組61例病人的多元分析資料表明，一般狀況2級和累及1個以上病灶是2個預後差的指標，中位隨訪22個月時，在有1個和2個預後差指標的兩組病人中，前者和後者的中位生存期分別為34個月和1個月。
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