美羅華
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美羅華®（Mabthera®）
什麼是美羅華®? 美羅華®(利妥昔單抗)是全球第一個被批准用於臨床治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的單株抗體。
經中國食品藥品監督管理局（SFDA）批准，美羅華®可用於：
● 聯合CHOP*方案8個療程治療侵襲性（瀰漫大B細胞）淋巴瘤
● 聯合CVP**方案8個療程一線治療惰性（濾泡性）淋巴瘤
作用機理
● 大約90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B細胞引起的。傳統的非霍奇金淋巴瘤治療方式除了破壞腫瘤細胞，還會損傷身體中的健康組織，而美羅華®只特異性針對B細胞
● 美羅華®與正常的和惡性的B細胞表面粘合，通過這種粘合，來幫助人體的免疫系統識別並殺死癌細胞
● 正常的B細胞取代被殺死的癌細胞，於是免疫系統重新注入了健康的細胞
什麼是單株抗體？
● 單株抗體是一種人造物質，類似於人體自己的抗體，可以識別細胞表面特定目標
● 每種單株抗體只識別一個靶向
● 單株抗體可以用於單一療法，也可用於與化療聯合治療
● 單株抗體可以使腫瘤細胞更加敏感，提高化療效果
療效
● 美羅華®已經成為過去20年里治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤的重要藥物，全面提高患者總生存率，僅伴隨極小的毒副作用1,2。
o 3年總生存率： 62 % (R-CHOP) vs. 51 % (CHOP)
o 5年總生存率 ：58% (R-CHOP) vs. 45% (CHOP)
● 治療惰性非霍奇金淋巴瘤，一項六年患者隨訪數據顯示，美羅華®聯合CHOP (R-CHOP)化療後，55%的患者在4年至7年間仍持續緩解2。患者總緩解率為100%（63%完全緩解，37%部分緩解）
● 治療晚期惰性非霍奇金淋巴瘤，一項比較美羅華®聯合 CVP（R-CVP）與CVP 方案一線治療晚期惰性非霍奇金淋巴瘤的三期隨機對照試驗顯示，在各亞組中所有研究終點R-CVP組均顯著優於CVP組：治療失敗時間(27個月 vs. 7 個月)，到疾病進展時間 (32 個月 vs 15個月)，總緩解率(81% vs 57%) ，完全緩解率(41% vs 10%)。 同時伴隨極小的附加毒性。
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藥品名稱
美羅華
英文名：Mabthera
性狀
本藥除活性成分外，尚含有以下非活性成分：枸櫞酸鈉，聚山梨醇酯80，氯化鈉和注射用水。本藥為無色澄清液體，貯存於無菌，無防腐劑，無致熱原的單劑瓶中。
藥理作用
利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單株抗體，該抗體與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結合。此抗原位於前B和成熟B淋巴細胞，但在造血幹細胞，後B細胞，正常血漿細胞，或其他正常組織中不存在。該抗原表達於95%以上的B淋巴細胞型的非何杰氏淋巴瘤。在與抗體結合後，CD20不被內在化或從細胞膜上脫落。CD20不以游離抗原形式在血漿中循環，因此，也就不會與抗體競爭性結合。利妥昔單抗與B淋巴細胞上的CD20結合，並引發B細胞溶解的免疫反應。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒性(CDC)和抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)。此外，體外研究證明，利妥昔單抗可使藥物抵抗性的人體淋巴細胞對一些化療藥的細胞毒性敏感。
藥代動力學
給病人每平方米體表面積125 mg，250 mg，或375 mg的本藥靜脈滴注，每周1次，共4次，病人的血清抗體濃度隨劑量的增加而增加。在給予每平方米體表面積375 mg的病人中，在第一次滴注後，利妥昔單抗的平均血清半衰期為68.1小時，最大濃度為238.7 ug/mL，平均血漿清除率為0.0459 L/hr。在第四次滴注後，平均血清半衰期，最大濃度和血漿清除率分別是189.9小時，480.7 ug/mL和0.0145 L/hr。此外，利妥昔單抗的血清濃度在緩解病人中的增高具有統計學意義，其典型意義是在3-6個月後仍可測到利妥昔單抗。在第一次給藥後，中位外周B淋巴細胞數明顯降低至正常水平以下，6個月後開始恢復，在治療完成的9-12個月後恢復正常。
適應症:適用於複發或化療抵抗性B淋巴細胞型的非何杰金氏淋巴瘤的病人。
用法用量
成人作為成年病人的單一治療藥，推薦劑量為每平方米體表面積375 mg，靜脈給入，每周1次，共4次，並適合門診用藥。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如醋胺酚)和抗過敏藥(如鹽酸苯海拉明)。
推薦首次滴入速度為50 mg/hr，隨後可每30分鐘增加50 mg/hr，最大可達400 mg/hr。如果發生過敏反應或與輸液有關的反應，應暫時減慢或停止輸入。如病人的症状改善，則可將輸入速度提高一半。隨後的輸入速度開始可為100 mg/hr，每30分鐘增加100 mg/hr，最大可達到400 mg/hr。配置好的輸注液不應靜脈推注或快速滴注。
兒童本藥在兒童中應用的安全性和療效尚未確定。
臨床試驗中觀察到以下副作用。這些病人大多數曾接受過多種治療而且預後較差，這裡所列的副作用不一定與使用本藥治療有關。
滴注相關症候首先表現為發熱和寒顫，主要發生在第一次滴注時，通常在2個小時內。其他隨後的症状包括噁心，蕁麻疹/皮疹，疲勞，頭痛，瘙癢，支氣管痙攣/呼吸困難，舌或喉頭水腫（血管神經性水腫），鼻炎，嘔吐，暫時性低血壓，潮紅，心律失常，腫瘤性疼痛。其次常見的是原有的心臟病，如心絞痛和充血性心力衰竭加重。用藥的不良反應隨著滴注的繼續而減輕。
少數病人發生出血性副作用，常常是輕微和可逆性的。嚴重的血小板減少和中性粒細胞減少的發生率為1.8%，嚴重貧血的發生率為1.4%。
儘管本藥可誘發B淋巴細胞的清除，並與血清免疫蛋白減少有關，但在病人中，感染的發生率並不比預期的高，嚴重感染的發生明顯少於傳統化療。在治療期間及治療後1年內，病人中的感染髮生率分別為17%和12%，這些感染是常見的，非機會致病菌感染，而且是輕微的。
本藥單一治療在臨床上並未引起明顯的肝腎毒性，僅觀察到肝功能參數的輕微、暫時上升。發生1%以上的副反應如下：
全身反應：腹痛，背痛，胸痛，頸部痛，不適，腹脹，滴注部位疼痛。
心血管系統：高血壓，心動過緩，心動過速，體位性低血壓，血管擴張。
代謝和營養紊亂：高血糖，周圍性水腫。LDH增高，水腫，體重減輕，面部水腫，低血鈣，尿酸升高。
神經系統：眩暈，焦慮，抑鬱，感覺異常，躁動，失眠，緊張，嗜睡，神經炎。
其他的少於1%病人發生的嚴重副作用如下：凝血功能紊亂 ；肌酸磷酸激酶增加，高血鈣 ；自發性骨折 ；皮膚腫瘤複發。
禁忌症:禁用於已知對該產品的任何成分及鼠蛋白高敏感的病人。哺乳期婦女、兒童。
注意事項
在與本藥治療的相關症候中，曾發生過暫時性低血壓和支氣管痙攣。以前曾患有肺部疾病的病人發生支氣管痙攣的危險性可能會增高。此時應當暫時停止使用本藥滴注，並給予止痛劑、抗過敏藥，或必要時靜脈輸入生理鹽水或支氣管擴張藥，症状均可減輕。由於在本藥輸入中可能發生暫時性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時及輸入過程中停止抗高血壓藥治療，對有心臟病病史的病人(如心絞痛，心律不齊或心衰)應密切監護。
病人在靜脈給予蛋白製品治療時，可能會發生過敏樣或高敏感性反應。若用本藥時發生過敏反應，應給予抗過敏治療，如腎上腺素、抗組胺藥和皮質類固醇。
對中性白細胞數少於1.5 x 109/L和/或血小板數少於75 x 109/L的病人，使用該藥要謹慎，因為這類病人的臨床用藥經驗有限。在本藥治療期間，應注意定期觀察全血細胞數，包括血小板數。
對駕駛和操作機器能力的影響：現今仍不知道利妥昔單抗是否對駕駛和操作機器能力有影響，但迄今為止有關藥理作用和副作用的報導並未表明有這樣的影響。
孕婦及哺乳期婦女用藥
尚未進行利妥昔單抗的動物生殖毒理學研究，也不知道本藥治療對孕婦的胎兒是否有損害，以及是否會影響孕婦的生育功能。但是已知免疫球蛋白lgG能通過胎盤屏障，故除非其可能的好處超過潛在的危險，本藥不應用於孕婦。育齡婦女在使用本藥治療的12個月內應採取有效的避孕措施。現今仍不知道利妥昔單抗是否會被分泌到乳汁中。但是因母體lgG能被分泌到母乳中，故本藥不應用於哺乳期婦女。
目前尚未見本藥與其他藥物相互作用的報導。當病人存在人抗鼠抗體(HAMA)或人抗嵌合抗體(HACA)滴度時，若使用其他診斷或治療性單株抗體，會產生過敏或高敏反應。
尚無人體過量使用的臨床實驗經驗，尚無實驗單一劑量超過每平方米 mg的用法。
用藥須知
在無菌條件下抽取需要量的本藥，將其稀釋於含無菌、無致熱原的0.9%的生理鹽水或5%葡萄糖溶液中，製成濃度為14 mg/mL的利妥昔單抗液體，輕輕顛倒輸液袋以混合溶液並防止起泡沫。因產品不含抗微生物防腐劑和抑菌劑，故必須採用無菌技術。胃腸外給藥，在給藥前應肉眼檢查有無顆粒或變色。在本藥和聚氯乙烯、聚乙烯袋及輸液裝置間未發現配伍禁忌。
貯藏/有效期
瓶裝製劑應保存於2-8°C，未稀釋的藥瓶應避光。配置好的本藥液體，室溫可存放12小時。如配置好的液體不能立即使用，在未受室溫影響其穩定性時，將其存放於冰箱中(2-8°C)，可保存24小時。
規格:500 mg/50 mL x 1瓶
進口藥品註冊證號：BS20000002
製造商:上海羅氏
保質期：3年
更多關於美羅華的研究資料
淋巴瘤是一種臨床進程緩慢的血液系統腫瘤。在新的WHO分型中,小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、脾邊緣區細胞淋巴瘤及黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤等均屬於惰性淋巴瘤。SLL和FL有相似的特徵,即臨床進程相對較慢,對化療敏感性較差,不能獲得生存的平台期。既往的臨床試驗證實,化療不能改善這類患者的無病生存和總生存。利妥昔單抗(美羅華,CD20)為延長惰性淋巴瘤患者的生存提供了希望。
關於美羅華最早的臨床試驗是在1993年進行的Ⅰ期試驗,這項由美國史丹福大學發起的劑量遞增研究顯示,美羅華具有明顯的療效和輕微的毒性。繼之大量的臨床資料證實,它對於惰性淋巴瘤,尤其是FL具有極好的療效。現將今年ASCO會議上有關美羅華治療惰性非霍奇金淋巴瘤的最新進展予以評述。
概 述
長久以來,FL的治療方法唯有「觀察等待」和烷化劑治療,而在過去的10年中,惰性淋巴瘤的治療目的已從單純的緩解症状轉變為希望治癒,或者至少獲得長期緩解。這是美羅華、大劑量化療或者兩者聯合應用而產生的結果。如何通過系統的臨床研究針對每一個患者選擇最合理化的方案是目前FL治療的最關鍵問題。目前的治療目的為:①獲得最大的反應率和最長的反應持續時間;②減少治療相關併發症和費用;③不影響挽救治療的療效;④避免長期不良反應如第二腫瘤發生。
濾泡性淋巴瘤
複發FL的治療
美羅華單藥治療複發FL的臨床資料見表1。治療複發或難治性惰性淋巴瘤的總有效率接近50%,平均有效時間約1年。一項針對有大包塊(腫瘤直徑≥10 cm)的FL患者的試驗結果顯示,反應率達56%,中位無進展生存時間為8.1個月。研究表明,這些患者可能需要更大劑量的美羅華。另一項試驗對接受美羅華獲得客觀反應的初治者複發後再次使用美羅華,反應至少持續6個月的患者進行了研究,結果顯示,這些患者重新接受美羅華治療的反應率仍可達40%,治療相關毒性沒有明顯增加,而反應持續時間似乎比初次治療更為持久(反應者的中位無進展生存時間為18個月)。這一有趣的結果可能與再治療時腫瘤負荷較低有關。美羅華的作用機制有多方面,少數患者可產生耐藥,對耐藥的患者,可結合白介素-2,以增強抗體依賴的細胞毒反應。
初治FL的治療
美羅華對復治患者的成功治療使其研究方向轉到初治患者的治療上。既往化療的經驗是,初治患者的療效明顯好於復治患者(67%對46%,P = 0.0097)。一系列的研究證實了美羅華在初治淋巴瘤中的療效,但其反應率和反應持續時間均低於化療後複發的患者。4周美羅華治療初治FL療效的一些臨床試驗結果見表2。
在最近的ASCO會議上,Imrie等報告了美羅華聯合CVP化療(R-CVP組)與單一CVP方案治療初治FL的療效。321例患者進入隨機化研究,根據FL國際預後指數(FLIPI),大多數患者為中危和高危(126例FLIPI為2,146例FLIPI≥3)。在兩個預後組中,R-CVP組的無進展生存時間明顯長於單一CVP組。根據國際工作組預後分組、以B症状的和大包塊疾病的有無進行分組,也得出相同的結論(表3)。
應用更大劑量的美羅華
大量前期研究結果表明,更大劑量、持續時間更長或重複劑量的美羅華療效更佳,其原理如下:①療效反應與血清中美羅華中位水平有關;②治療結束2個月後,較多患者(104/161例)血清中存在低水平美羅華,6個月後少數患者(13/161例)存在低水平美羅華;③治療後4個月沒有1例反應患者複發,但1年左右患者開始出現複發。這些結果提示,應用更大劑量的美羅華,或延長抗體的應用時間,或維持治療,可能提高患者的反應率和無進展生存期。
目前,大量的臨床試驗對更大劑量美羅華治療或維持治療的療效進行了評估。 關於美羅華維持治療(先每周1次,共4周,然後間隔一段時間繼續使用)的Ⅲ期臨床研究正在進行中。最大規模的一項試驗為瑞士臨床癌症研究組的研究,納入202例患者,151例獲得反應者隨機接受美羅華維持治療或不治療,前者無病生存期顯著延長(23個月對12個月,P=0.024)。這種差異在初治患者中尤為明顯(36個月對19個月,P=0.009),但總生存期無顯著差異。在另一項研究中,先前接受過每周1次,共4周美羅華治療的緩解或病情穩定的患者被隨機分入定期美羅華維持治療組,或在疾病進展時再使用美羅華治療組。結果表明,前者的無進展生存期較後者顯著延長,但兩組總生存期相同。東部腫瘤協作組(ECOG)也在未經治療的腫瘤負荷小的無症状患者中進行過類似的研究。定期治療組每12周接受一劑美羅華治療,再治療組在疾病進展時接受每周1次,共4次羅華治療。表4總結了更大劑量美羅華的研究方案。
其他惰性淋巴瘤
小淋巴細胞淋巴瘤
進入美羅華試驗的SLL患者的淋巴細胞絕對計數均低於5000/μL,試驗結果見表5。複發SLL患者的療效較差,但初治患者的療效還比較令人滿意。這可能是因為在複發狀態下,腫瘤負荷和抗原負荷都較大,可能需要更大劑量的抗體才能獲得滿意療效。
淋巴漿細胞樣淋巴瘤(LPL)的CD20表達較高,為美羅華的應用提供了有效的靶點。早期研究顯示,美羅華的反應率可達30%~75%,維持治療可獲得更高的反應率和更持久的反應持續時間。美羅華聯合氟達拉濱可獲80%的反應率,這些試驗結果見表6。
黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤
MALT淋巴瘤的臨床行為呈現低度惡性,最常見的胃MALT淋巴瘤可能只需要抗生素治療就能獲得緩解,但很多患者可複發並發展為系統播散性疾病。目前,美羅華在這類疾病患者中進行的研究較少。一項Ⅱ期試驗納入初治或複發的結外MALT淋巴瘤患者34例,結果顯示,15例獲完全反應,10例獲部分反應,客觀反應率為74%。中位隨訪12個月後,只有5例複發(其中2例為治療後迅速複發)。
小 結
美羅華可治療多種惰性淋巴瘤並獲得良好反應,與傳統化療相比能明顯改善療效。一線應用美羅華能獲得較高的反應率,將其整合入維持治療方案能明顯改善無進展生存期,這些結果大大改變了既往「觀望治療」的觀念。今年ASCO會議上的最新研究結果報告以及今後的研究,將會進一步肯定美羅華對於疾病總生存的長期良好影響
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