自然殺傷細胞

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自然殺傷細胞(natural killer cell,NK)是機體重要的免疫細胞,不僅與抗腫瘤、 抗病毒感染免疫調節有關,而且在某些情況下參與超敏反應自身免疫性疾病的發生。  

目錄

NK細胞的來源

NK細胞確切的來源還不十分清楚,一般認為直接從骨髓中衍生,其發育成熟依賴於骨髓的微環境。小鼠和人的體外實驗表明,胸腺細胞在體外IL-2等細胞因子存在條件下培養也可誘導出NK細胞。小鼠脾臟在體內IL-3誘導下可促進NK細胞的分化。NK細胞主要分布於外周血中,佔PBMC 5~10%,淋巴結和骨髓中也有NK活性,但水平較外周血低。

由於NK細胞具有部分T細胞分化抗原,如80~90%NK細胞CD2+,20~30%NK細胞CD3+(表達CD3ζ鏈),30%NK細胞CD8+(α/α)和75~90%NK細胞CD38+,而且NK細胞具有IL-2中親和性受體,在IL-2刺激下可發生增殖反應,活化NK細胞可產生IFN-γ,因此一般認為NK細胞與T細胞在發育上關係更為密切。  

NK細胞的表型

與T細胞、B細胞相比,NK細胞表面標誌的特異性是相對的。人NK細胞mIg-,部分NK細胞CD2、CD3和CD8陽性,表達IL-2受體β鏈 (P75,CD122),CD11b/CD18陽性。目前常用檢測NK細胞的標記有CD16、CD56、CD57、CD59、CD11b、CD94和LAK-1(見表7-10)。

最近發現的一種穩定表達在NK和LAK細胞表面的LAK-1分子,120kDa,NK細胞在IL-2條件下培養20天LAK-1仍為陽性,而HNK-1(CD57)和CD16部分消失。LAK的殺傷活性可被抗LAK-1 McAb所抑制。

表7-10 檢測人NK細胞常用的標誌

表7-11 NK細胞和其它細胞毒效應細胞的表面標誌(%)  

NK細胞的活化

NK細胞可通過多種途徑被活化,包括膜表面的CD2、CD3分子和多種細胞因子。

1. 通過CD3分子的ζ鏈 NK細胞不表達TCR/CD3複合物,但部分NK細胞表達CD3ζ鏈,當用CD16抗體刺激NK細胞活化時,ζ鏈發生酪氨酸磷酸化,引起胞漿內Ca2+ 濃度升高,IP3水平增加,促進細胞因子合成和ADCC作用。

2. 通過CD2分子 CD2與CD58相互作用或用CD2 McAb刺激可活化NK細胞,CD3 ζ鏈發生酪氨酸磷酸化。

3. 自然殺傷細胞刺激因子 自然殺傷細胞刺激因子(natural killer cell stimulatory factor, NKSF) 對NK細胞有刺激作用。

IL-2、IL-12、IFN-α、TNF-α以及白細胞調節素(leukoregulin, LR) 對NK細胞的活化和分化有正調節作用, 體外培養時加入上述細胞因子可明顯提高NK的殺傷活性。 前列腺素 (PG)E1、E2、D2和腎上腺皮質激素等對NK細胞的活性有抑制作用。

NK細胞表面具有IL-2中親和性受體,IL-2誘導NK的殺傷活性約需18~24小時。此外,IL-2還可誘導NK細胞的增殖,一般在刺激後3~4天開始發生增殖,其機理為IL-2可誘導NK細胞表達IL-2Rα鏈,新表達的α鏈與原先細胞表面的β鏈和γ鏈結合形成高親和性受體,在IL-2存在下刺激NK細胞發生增殖。IL-2誘導NK細胞的活性機理尚不清楚,可能與增加細胞粘附分子的表達,提高對NK抵抗靶細胞的殺傷活性有關,還可能增加NK細胞胞漿中的顆粒以及絲氨酸酯酶mRNA的表達,活化和促進殺傷介質的殺傷作用。  

NK細胞的功能

(一)自然殺傷活性

由於NK細胞的殺傷活性無MHC限制,不依賴抗體,因此稱為自然殺傷活性。 NK細胞胞漿豐富,含有較大的嗜天青顆粒,顆粒的含量與NK細胞的殺傷活性呈正相關。NK細胞作用於靶細胞後殺傷作用出現早,在體外1小時、體內4小時即可見到殺傷效應。NK細胞的靶細胞主要有某些腫瘤細胞(包括部分細胞系)、病毒感染細胞、某些自身組織細胞(如血細胞)、寄生蟲等,因此NK細胞是機體抗腫瘤、抗感染的重要免疫因素,也參與第Ⅱ型超敏反應和移植物抗宿主反應

1. 識別靶細胞 NK細胞識別靶細胞是非特異性的,這與CTL識別靶細胞機理不同,但確切的機理尚未明了。現已知淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1) 與靶細胞表面的細胞間粘附分子-1(ICAM-1)的作用參與NK細胞的識別過程,抗LFA-1或抗ICAM-1 McAb可抑制NK細胞的殺傷活性。此外CD2與LFA-3(CD58)結合以及CD56也可能介導NK細胞與靶細胞的結合。有關白細胞分化抗原和粘附分子分別參見第一章和第二章。

2. 殺傷介質 主要有穿孔素、NK細胞毒因子和TNF等。

(1) 穿孔素: 穿孔素是一種由NK、CTL、LAK等殺傷細胞胞漿顆粒釋放的殺傷靶細胞的介質,有關穿孔素的結構和功能參見本章第二節。從胞漿顆粒中純化的穿孔素在體外能溶解多種腫瘤細胞,抗穿孔素抗體可抑制殺傷活性。IL-2可提高穿孔素基因轉錄。IL-6可以促進IL-2對穿孔素基因轉錄的誘導作用。絲氨酸酯酶可能有活化穿孔素的作用。

(2) NK細胞毒因子: NK細胞可釋放可溶性NK細胞毒因子(NK cytotoxic factor, NKCF),靶細胞表面有NKCF受體,NKCF與靶細胞結合後可選擇性殺傷和裂解靶細胞。

(3) TNF: 活化的NK細胞可釋放TNF-α和TNF-β(LT),TNF通過①改變靶細胞溶酶體的穩定性,導致多種水解酶外漏;②影響細胞膜磷脂代謝;③改變靶細胞糖代謝使組織中pH降低;④以及活化靶細胞核酸內切酶,降解基因組DNA從而引起程序性細胞死亡等機理殺傷靶細胞。TNF引起細胞死亡過程要明顯慢於穿孔素溶解細胞的作用過程。

表7-12 人和小鼠NK敏感和不敏感靶細胞

(二)ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)

表7-13 NK細胞產生的細胞因子

NK細胞表面具有FcγRⅢA,主要結合人IgG1和IgG3的Fc段(Cγ2、Cγ3功能區),在針對靶細胞特異性IgG抗體的介導下可殺傷相應靶細胞。 IL-2和IFN-γ明顯增強NK細胞介導的ADCC作用。以前認為在淋巴細胞中由K細胞介導ADCC,但至今仍未發現K細胞特異的表面標記,也不能證實K細胞是否屬於一個獨立的細胞群, 很可能NK是介導ADCC的一個主要淋巴細胞群。具有ADCC功能的細胞群除NK外,還有單核細胞巨噬細胞嗜酸性粒細胞和中性粒細胞

(三)分泌細胞因子

活化的NK細胞可合成和分泌多種細胞因子,發揮調節免疫和造血作用以及直接殺傷靶細胞的作用。

此外,NK細胞可抑制PWM體外誘導B細胞的 分化及抗體應答, 其機理可能通過直接抑制B 細胞或抑制輔佐細胞的抗原提呈作用。 NK細胞通過自然殺傷和ADCC發揮的細胞毒作用,在機體抗病毒感染、免疫監視中起重要作用。(1) 抗病毒感染: NK可選擇性地殺傷病 毒感染的靶細胞。由輔佐細胞或NK細胞所產生 的IFN可協同NK的抗病毒作用, 而對正常細胞 有保護作用。另一方面,病毒感染細胞表面的 病毒抗原和其它表面分子使得其對NK的殺傷細 胞作用變得更加敏感。在體外,NK可溶解皰疹 病毒、牛痘病毒麻疹病毒腮腺炎病毒巨細胞病毒流感病毒感染的靶細胞。體內試驗表明, NK低活性小鼠品系對某些病毒感染更加敏感;注射抑制NK細胞的抗Asialo GM1抗體可加重小鼠流感病毒性肺炎。此外,NK細胞在體外還可殺傷某些細菌真菌原蟲等,可能與NK細胞釋放某些殺傷介質有關。(2)NK細胞在免疫監視、殺傷突變的腫瘤細胞可能比T細胞具有更重要的作用。 某些疾病如Chediak-Higashi或X性聯淋巴增殖症候群患者, 由於NK功能缺陷對惡性淋巴細胞增殖疾病特別易感。(3)參與骨髓移植移植物抗白血病效應 (graft-versus-leukemia effect,GVL): 在體外NK細胞可殺傷某些淋巴樣和髓樣白血病細胞。骨髓移植後數周內,來自供體的NK細胞在PBL中占相當高的比例。 此外,在體內NK細胞還可殺傷某些不成熟細胞如骨髓幹細胞、胸腺細胞亞群等。

自然殺傷細胞是一種細胞質中具有大顆粒的細胞,也稱NK細胞。因為其非專一性的細胞毒殺作用而被命名。沒有T細胞B細胞所具的受體,不會進行受體的基因重組。但仍具有一些特殊受體,可以活化或抑制其作用。占循環中淋巴細胞族群的5-10%。和殺死腫瘤細胞有關,可利用分泌穿孔素及腫瘤壞死因子,摧毀目標細胞。

自然殺傷細胞屬於粒狀淋巴細胞,是人體免疫系統的組成部分。它能迅速溶解某些腫瘤細胞,因此開發它的抗癌功能是近年來癌症研究的重點。

聖祖德兒童研究醫院的坎帕納博士等人在新一期《血液》雜誌網路版上發表論文說,此前用自然殺傷細胞治療白血病的研究進展不快,主要是因為自然殺傷細胞對白血病細胞不敏感,也難以在實驗室大量培養,而他們在這兩個方面都取得了進展。

研究人員首先使用了含有各種免疫細胞的血樣,將其與經過轉基因處理的K562人類白血病細胞混合培養。這種白血病細胞經轉基因處理後,表面帶有「4-1BBL」和「IL-15」兩種蛋白質。研究人員發現,轉基因白血病細胞能刺激血樣中自然殺傷細胞大量生長,其數量很快達到原先的1萬倍,這使得自然殺傷細胞能提純出來。

此後,研究人員對自然殺傷細胞進行轉基因處理,使其表面生成能識別白血病細胞的受體蛋白。這種受體蛋白能與白血病細胞表面的蛋白質「CD19」結合,促使自然殺傷細胞溶解白血病細胞。

坎帕納等人在論文中說,他們的方法能從少量血樣中培養大量自然殺傷細胞,從而使自然殺傷細胞能實際應用於白血病治療,這尤其適用於接受骨髓移植治療的白血病患者。醫生可以用骨髓捐獻者的血樣大量培養轉基因自然殺傷細胞,然後在移植手術後注射到接受骨髓移植的患者體內,消滅殘餘的白血病細胞。

研究人員說,他們將很快對患有急性淋巴性白血病的兒童進行臨床試驗。如果試驗顯示積極效果,這種方法會成為白血病治療的「利器」之一。

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