單純皰疹病毒性角膜炎

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【概述】

單純皰疹病毒性角膜炎是目前最嚴重的常見角膜病,近幾年來有明顯上升和加劇趨勢。由於反覆發作,重症病例增多,嚴重威脅視功能,故加強對本病的研究,已成為眼科亟待解決的課題。

【診斷】

1.臨床診斷

⑴原發感染的診斷依據 多發生於幼兒時期,成人較少見。出現眼部症状者僅佔1%左右。主要表現為皰疹水泡急性濾泡性結膜炎點狀角膜炎。愈後不留疤痕,偶見樹枝狀角膜炎。其診斷主要依靠血清學檢查

⑵複發感染的診斷依據

①典型的角膜病灶形態(樹枝、地圖及盤狀)。

②多次複發的病史。

③病程緩慢,抗生素治療無效,皮質激素使病情惡化。

角膜感覺遲鈍或消失。

⑤口角、眼瞼鼻翼部出現皮膚皰疹。

⑥特定的複發誘因。

2.實驗室診斷

熒光抗體染色技術 取病變區的感染細胞房水細胞,直接用熒光抗體染色檢查,在被感染的細胞漿細胞核內可以找到特異的顆粒熒光染色,能在1~2小時作出快速診斷。由於標記熒光抗體有型的特異性,故在熒光顯微鏡下還可區分出Ⅰ型或Ⅱ型病毒

⑵病毒分離 是本病最可靠的病因診斷,採用的方法有:

①小鼠腦內接種 最常用:最敏感。小白鼠在2~3天內患皰疹性腦炎死亡。

②雞胚絨毛尿囊接種、Hela、VERO、FL、Hepz等各種傳代細胞培養,均適於皰疹病毒繁殖,24~48小時發生細胞病變,出現明顯的腫脹圓細胞灶。

⑶刮取物接種兔角膜,有一定診斷價值,但經濟代價較高。

細胞學檢查 取角膜、結膜或眼瞼水泡的刮取物作HE染色檢查可發現有多核巨細胞,核內包涵體及風般樣上皮細胞。此法僅能證實病毒感染,而不能區分是否HSV感染。

⑸電鏡檢查 可在感染的細胞內查到病毒顆粒。本法快速簡便,但不能與帶狀皰疹病毒相區別。

⑹血清學檢查 取急性期及恢復期雙份血清中和抗體效價的測定,若上升4倍以上即可確診。本法僅適用於原發感染者,繼發感染者在發病前血中已有較高的中和抗體,故臨床應用價值不大。

免疫功能狀態的檢查 包括體液免疫血清免疫球蛋白)和細胞免疫的檢查,尤其是後者越來越受到重視。採用的方法有:玫瑰花結試驗、淋巴細胞轉化試驗白細胞移動抑制試驗。也有人利用非特異性抗原植物血凝素(PHA)、純化蛋白衍生物(PPD)、鏈激酶-鏈道酶(SK-SD)、念菌素、腮腺素等做皮內注射,觀察其遲發性皮膚過敏反應。此法雖非特異性,但方法簡便,具有一定價值。

⑻其它方法 熒光素通透系統數是一種新的診斷方法,將熒光素電離子導入眼後18小時,用熒光計測量房水內含量,對了解角膜上皮及內皮的功能有一定價值,特別是對變性皰疹更具有診斷意義。

【治療措施】

1.病灶清創術 主要適用於淺層型病例。其原理是通過物理化學的方法來清除感染細胞和病毒。常用的方法有:

⑴機械清創 局部點表面麻醉劑後,用白多鏟、刀片、棉棒、恢復器或異物針,在裂隙燈下,將潰瘍同其周圍0.5毫米健康上皮一同清除後,加壓包括48小時。本法只能將感染的細胞清除,而不能阻止病毒繼續繁殖,所以還必須配合滴用抗病毒藥物治療,才能取得更好的治療效果。

⑵化學清創 點表面麻醉後,用棉簽蘸入乙醚乙醇、碘酒、石炭酸硫酸鋅硝酸銀等化學滅毒劑,然後塗片於潰瘍區,用生理鹽水沖洗。目的在於通過化學冷飲使感染的上皮細胞脫落,本法因有可能損傷角膜上皮基底膜基質層,影響修復,促使病變向深部發展,故必須慎用!

冷凍清創 用直徑2毫米的冷凍頭,以很輕的壓力先冷凍潰瘍邊緣,繼冷凍潰瘍中央,溫度一般-60℃至80℃。每點冷凍6~8秒,然後以生理鹽水解凍,必要時可反覆多次。冷凍對HSV的活力雖無影響,但對角膜上皮細胞的破壞作用較上述二種方法好。Amoil認為角膜上皮細胞破裂而釋放出的病毒顆粒,可為淚液沖走或為淚液聽抗體中和。冷凍角膜病灶,可暫時抑制病毒DNA的活性,也可迅速降低供給病毒複製所需要的能量三磷酸腺苷

⑷光滅活療法 以0.1%中性紅或0.01%普魯黃滴入眼內,然後距患眼15厘米距離接受普通熒光燈照射15分鐘,染米即與病毒DNA結合併使其斷裂,從而達到滅活病毒的作用。

2.抗病毒藥物

碘苷(5-lodo-2´-deoxyuridine,簡稱IDU。國產商品名「皰疹淨」)碘苷與其它抗病毒藥物均非殺病毒藥,它們僅能在限制和組成特殊的核苷酸變為DNA的過程中直到與酶競爭作用。碘苷的作用機理就是利用它與胸腺嘧啶核苷化結構相似的特點,通過部分性抑制胸腺嘧啶核苷的攝取,使自己摻入病毒DNA中產生假的DNA以抑制病毒繁殖。

自Kautman(1962)首先使用碘苷治療本病獲得滿意療效以來,國內外已有較多的報導,對其療效評價可概括如下:①碘苷對上皮型樹枝狀角膜炎90%有效,10%無反應或複發。②平均治癒時間為6~8天,治癒後1~2周原病灶處上皮下殘留一層薄而暫時的「毛玻璃樣幻影」。③單獨使用對單純型盤狀角膜炎效果差,聯合皮質激素使用有效。但如有皮損傷則不應使用皮質激素。④對變性皰疹、深部潰瘍、基質壞死性角膜炎及角膜葡萄膜炎無論是單獨或與皮質激素聯合應用均無效。

碘苷的主要缺點有:①容易產生耐藥性(約有16~32%耐藥),臨床使用若超過10天無效,即應考慮改換其它藥物。②溶解度及角膜透性差。故需用0.1%溶液頻繁點眼才能使組織達到有效濃度(50~100微克/毫升);目前推薦的方法是白天每小時點眼一次,睡前加0.1%眼膏一次或0.1眼膏每天5次點眼。③局部滴用對眼組織有一定毒性,表現為眼瞼過敏反應,上皮性點狀角膜炎、急性濾泡性結膜炎、上瞼下垂淚點狹窄。④在組織內不穩定,迅即脫鹵化基而失效,並能抑制角膜多種酶的活性及蛋白合成,影響角膜上皮修復及延遲潰瘍癒合。⑤0.1%溶液點眼可引起孕兔產生畸胎,人類雖尚未見有報告,值得警惕。

阿糖腺苷(adenine arabinoside,簡稱Ara-A) Ara-A是一種抗癌藥物,其後發現有廣譜抗DNA病毒作用。能有效地拮抗HSV、水痘病毒巨細胞病毒牛痘病毒腺病毒等。它的代謝物三磷酸鹽阻斷3~3.3%Ara-A眼膏每天5次點眼治療淺層HSV角膜炎、療效與0.5%IDU眼膏每天5次點眼相當。Abel報告靜脈滴注(20毫克/公斤/日)對合併色素膜炎的基質型病例505有效。

綜合國外文獻,對其療效評價有:①對碘苷耐藥的無效病例,地碘苷過敏或因霉性不能耐受者,應用Ara-A可能有效。反這亦然。②局部應用毒性低,免疫抑制作用少。③因使用皮質炎固醇加重的病例,碘苷治療無效,改用Ara-A仍然有效。④對深層基質型和角膜葡萄膜炎病例,靜洋(20毫克/公斤/日)有效,療程1~3個月。Ara-A的缺點主要是溶解度低(最大溶解度0.5毫克/毫升)。局部僅能配成眼膏或混懸劑應用。全身注射用藥液體負荷量大,混懸液作肌注或結膜下注射、刺激性大,易產生肉芽腫,口服無效。因此,臨床應用受到很大限制。

⑶三氟胸腺嘧啶核苷(trifluorothymidine,簡稱F3T)是一種新的抗病毒藥物,其結構與作用機理與碘苷近似。不但對淺層病例前效,對深層及角膜葡萄膜炎病例也有一定效果。Wellings與Pavan-Langston報導採用F3T治療淺層病例療效優於碘苷。Jones報導治療地圖狀角膜潰瘍療效優於Ara-A,被認為是目前治療本病最好的藥物。

目前對該藥的評價是:①溶液治療淺層病例與0.1%碘苷溶液和3%Ara-A眼膏相比,具有療效快、治癒率高的優點。②局部點眼無角膜毒性、局部過敏不良反應。③對碘苷耐藥或無效的病例仍然有效。④溶解度大,角膜透過性好,是目前治療深層及角膜葡萄膜炎最有希望的局部用藥之一。

環胞苷(cyclocytidine,簡稱CC) 屬胞嘧啶類抗代謝藥物。環胞苷進入體內轉變為阿糖胞苷才起作用。我所1972年最早發現其細胞培養管內有良好抑制HSV作用。隨後經臨床觀察採用 0.05%溶液和眼膏治療各型病例217例,取得較好效果。其中淺層型58例,與碘苷治療組無明顯區別,深層型159例明顯優於碘苷治療組。本劑與碘苷相比具有溶解度高、毒性小、滲透性好、在組織中能低抗脫氨酶的分離、療效穩定等優點,是目前國內應用最廣泛的抗病毒藥物之一。雖然臨床上也遇到耐藥無效的情況,但其中一些病例增加點眼次數或採用結膜下注射(1~5毫克/0.1~0.5毫升/日)而趨於好轉治癒,這和我所在實驗室所見耐CC毒株在加大藥物濃度時仍能產生顯著換毒作用的結果相符。

無環鳥苷(acycloguanosine,簡稱ACG) ACG系英美最新共同研究製成的含嘌呤核的抗病毒藥物。組織培養中證明對HSV(Ⅰ、Ⅱ型)具有明顯的抑制作用,此外對帶狀皰疹、EB病毒和巨細胞病毒均有抑制作用,對腺病毒、牛痘病毒無效。其對HSV的作用強於其它抗病毒製劑,約為CC的2倍,IDU的10倍,Ara-A的160倍,F3T的15倍。其作用機理還不十分清楚,但據初步研究可概述如下:ACG作用被HSV感染的細胞後,被病毒特異性胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化,變成一磷酸ACG,更進一步變為三磷酸ACG,從而被壞病毒DNA多聚酶,抑制病毒複製,它對病毒DNA多聚酶抑制作用很強,約為對正常細胞DNA多聚酶的10~30倍,故是一種能選擇性地抑制病毒DNA的合成,而毒性又小的抗病毒藥物。

自Tones等首次報導用3%ACG眼膏治療24例樹枝狀角膜炎取得顯著療效以來,Wilhelmus、日隈等(1981年)相繼也有報導,他們採用3%ACG眼膏治療樹枝狀角膜炎,不但療效卓著,平均治癒天數短,而且停藥後複發率也較其它抗病毒藥物低。孫秉基等(1983年)採用不同濃度,不同劑型的ACG治療71例各型病例,其中淺層型42例,即使採用低濃度的眼液(0.1%)其療效也與IDU、CC相仿,並認為通過增加藥物的濃度或到目前為止,ACG治療本病的結果令人鼓舞的,這具有對感染細胞高度的選擇性,對角膜無明顯毒性,停藥後複發率低,和與其它抗病毒藥物無交叉耐藥現象優點,為臨床治療本病提供了一種高效、低毒、既能局部使用又能全身應用的新藥物。

3.皮質類固醇的應用問題

⑴皮質類固醇對本病的有害作用

①損害機體的免疫機制 ⒈抑制B淋巴細胞從區域淋巴結釋放到靶器官,抑制或阻斷小或中淋巴細胞內RNA和NDA或蛋白的合成,使抗體形成減少。⒉抑制巨噬細胞的吞噬功能,使巨噬細胞對HSV抗原的處理能力減弱,HSV能繼續繁殖。⒊毒害未成熟的T淋巴並封閉成熟T淋巴再循環,使血液中成熟T淋巴細胞大為減少,造成對HSV角膜炎治療具有決定意義的細胞免疫更大損害,解除了各種淋巴因子(包括巨噬噬細胞抑制因子、淋巴毒、干擾素等)對細胞內外病毒的坆擊能力,使HSV得以擴散繁殖,加重病情。⒋因局部免疫機制銷蝕可引起真菌細菌的雙重感染。

②損害角膜組織 ⒈局部點眼可使角膜膠原酶的活性增強4~5倍,故加快基質溶解,促使潰瘍向縱深擴大。⒉抑制角膜基質中纖維母細胞的再生,抑制膠原纖維粘多糖的合成,因而妨礙潰瘍的修復。⒊長期局部應用還會成癮。角膜淺層損害後,基質性角膜炎葡萄膜炎發生機會增多,甚至引起角膜軟化穿孔

⑵皮質類固醇對本病的有利作用 ①由於抑制了組織胺和毒性溶液酶的釋放,因而減輕一系列炎症反應及組織損害,也減少了角膜疤痕形成和血管新生,為角膜透明度的恢復創造有利條件。②由於抑制了基質層的抗原體反應,減輕基質水腫浸潤,使基質炎症反應過程明顯萎縮

由此可見,皮質類固醇對本病具有明顯的兩面性,其應用必須嚴格堅持下述原則。

1)有上皮損害或潰瘍的病例禁用。

2)診斷不清的角膜疾病暫時不用。

3)必須同時配合抗病毒藥物應用。

4)以能控制炎症的最低濃度、最少滴眼次數為原則。

5)治療中不能驟然停藥而是在炎症控制後逐漸減量。

6)要隨時警惕因局部免疫機制銷蝕引起的真菌或細菌的雙重感染,酌情配合適當的抗生素及抗黴菌藥物點眼。

4.免疫促進劑的應用 應用免疫促進劑治療本病,是近幾年逐步發展起來的一種新的治療方法,目前尚處於試用階段。文獻報導應用的藥物左旋咪唑擔子菌多糖、干擾素及其誘生劑等。

⑴左旋咪唑(levamisole) 左旋咪唑是四咪唑(tetramisole)的左旋光學異構體,系一種廣譜驅蟲藥,現經證明對細胞免疫有調節作用,其特點是:①能使受抑制的T淋廠細胞和吞噬細胞的的功能恢復至正常水平,但不會使之高於正常水平。②能使低下的細胞免疫指標上升。③恢復和增強遲緩型皮膚超敏反應。④促進多核白細胞,單核細胞的遊走能力。左旋咪唑對抗體的影響很小或無影響。

實驗和臨床均證明對於上皮病例無效,而對慢性基質型的患者,確有較好的療效。加藤富子等採用間歇口服療法(一療程共6個月,前3個月內每周連服3天,每天150毫克,分3次服;後3個月隔周連服3天,用量同上)。治療27例基質型病例(治療前通過遲髮型皮膚試驗,證明細胞免疫狀態明顯低於正常人)。服藥一療程後檢查,不但細胞免疫狀態有了顯著提高,而且臨床上有67%的患者視力提高。92%的患者角膜水腫得到改善,一年內複發率下降至17%(一般為30%左右)。我所自1979年以來,也採用上述方法治療基質患者,發現療效並不理想,一些病例在治療過程中仍有加重或複發現象。其原因可能與下面因素有關:①病例選擇。②其它藥物的干擾,如皮質類固醇及CC點眼都有進一步使局部細胞免疫狀態下降的可能。③治療不正規,未堅持按時服藥,或進一步尋找合理的用藥方法和劑量,是提高療法的關鍵。長期服用本劑,除少數病例在最初服用期間出現蕁麻疹皮疹、低熱或偶見白細胞減少外,無其它合併平。

⑵擔子菌類多糖 從擔子菌類提取出來的多糖和左旋咪唑一樣,具有活化T細胞,激活免疫功能的效能。加藤富子等用雲芝之糖(polysaccharoidk)治療13例基質型患者,方法是每日3克,分3次口服,連服3~14個月,治療3個月後,不但細胞免疫功能有明顯提高,而且有83.3%的患者視力得到改善,87.5%的患者角膜水腫得到改善,1年內的複發率下降到9%,其結果和左旋咪唑相近。近來該氏又採用香菇多糖(lentinan)治療實驗性家兔HSV性角膜基質炎,已收到較好的治療效果。

⑶干擾素及其誘生劑 干擾素是一種蛋白質,是細胞受到病毒或其它微生物或非微生物的刺激後所產生的。國外採用干擾素治療本病已取得較好效果。Fadeeva等用雞胚尿囊干擾素和人白細胞干擾素局部點眼治療126例,結合取得12例治癒的好結果。Furer等用人白細胞干擾素局部點眼治療37例,也取得34例治癒的效果。特別值得注意的IDU治療無效的病人,改用干擾素仍然有效。近來研究干擾素與抗病毒藥物聯合應用取得了更高療效。De Koning採用人白細胞干擾素聯合F3T治療樹枝狀角膜炎,平均治療治癒天數為6.6天,而安慰劑聯合F3T治療組平均為11.3天,二者有顯著性差異。對於干擾素而短暫,加之毒性大,因此預防和治療本病的希望很少,但也有人(Guevra等)採用0.1%聚肌胞點眼治療本病獲得滿意療效的報告。

5.手術療法 重症患者(深部潰瘍、基質壞死性角膜炎合併穿孔者)單獨依靠藥物及保守治療已很難奏效,採用手術的方法不但可縮短療程減少痛苦,還可達到較好的治療效果。手術包括結膜瓣遮蓋術前房穿刺術、板層或穿透角膜移植術

⑴結膜瓣遮蓋術 本法不但對即將穿孔的病例直到預防和治療作用,而且對頑固的深部潰瘍也有一定的極積治療價值。遮蓋的結膜瓣作為一個良性的生物源刺激,不僅有利於創面的修復,還減少了創面與眼瞼的摩擦及外界的刺激。遮蓋的球結膜以越薄越好(不破裂為度),固定要牢靠。對已穿孔前房消失者,術後尚應加壓包括。術後病例對爾後角膜移植不利,故對有條件角膜移植術者應盡量不作結膜瓣遮蓋。

⑵前房穿刺 本法僅適用於深基質型及角膜葡萄膜炎的患者,可清除房水中大量毒性物質和病毒顆粒,利於新的房水形成,賦與更大防禦能力。方法:用Amsler針吸出房水0.2~0.5毫升,然後注入消毒空氣。宜間隔數天反覆穿刺。術後數天即可見角膜基質水腫減輕,透明度增加,角膜內皮及基質壞死灶縮小。

⑶角膜移植術 用角膜移植治療本病,從50年代起相繼有所報導,對其治療價值評價頗高,甚至認為是治療重症病例的最好辦法。如Hogan先後報導27眼有25眼獲得治癒,只有4眼複發。Ormsby報導25眼均獲成功,無一例複發。Fine報告38眼有30眼能控制炎症,只8眼複發。國內杜念祖等報告108眼,總成功率達到76.8%,其中重症或穿孔者27眼,也有59.3%成功。我們近幾年來採用角膜移植的方法也挽救了不少業已陷入失明或處在十分危險情況的眼睛。

關於手術適應症和手術方法,參看治療性角膜移植章節。

6.其它治療方法

⑴親水軟性接觸鏡 主要用於營養障礙性角膜潰瘍和即易將穿孔的病例。可保護潰瘍創面,減少刺激,利於上皮再生。對於早期穿孔的病 例,尚具有閉塞傷口夾板的作用。若同時進行抗病毒藥物點眼,由於它能吸收藥物,又提供了一種新的給藥方法。

膠原酶抑制劑 局部膠原酶抑制劑滴肯,雖不能對病毒直接起作用,但由於抑制了膠原酶的活性,可減少或防止潰瘍的發生或發展。常用的藥物有2%乙醯半胱氨酸、2%依地酸鈉。

⑶粘合劑 對於進行性溶解和可能發生穿孔的病例,早期局部應用粘合劑,可以有效阻止潰瘍的進行,防止穿孔的發生。方法是局麻下清潔潰瘍基底,除去壞死組織後塗上一層薄的粘合劑,待乾燥後,塗抗生素眼膏包紮或戴親水性軟性接觸鏡。粘合劑最好保留6~8周,待角膜癒合後再將其除去。

【發病機理】

HSV對人的傳染性很強。20歲以上的成年人中,血清抗體陽性率達90%,而出現臨床臨床者只佔1~10%。原發感染僅見於對本病毒無免疫力的兒童,多為6個月至5歲的小兒。原發感染後病毒終生潛伏於體內待機再發。繼發感染多見於5歲以上兒童和成人。一些非特異性刺激如感冒發熱瘧疾、感情刺激、月經、日晒、應用皮質類固醇、退翳創傷等都可能成為複發的誘因。按照Nesbarn和Green等的意見本病的發病情況大致如下:

1.顯性隱性感染 HSV從淚液中擴散至角膜、結膜、眼深部組織及附屬器。

2.神經潛伏感染 HSV從三叉神經末梢沿神經索行至三叉神經節細胞核內,並在此潛伏。病毒從周圍組織中消失。

3.神經元內HSV的活化 在各種挑撥動因的作用下,破壞了病人全身穩定狀態,處於潛伏感染過程的病毒發生活化,並沿神經軸索回到周圍組織。

4.在周圍組織繁殖 病毒在周圍組織內繁殖,並擴散到淚液中。

5.角膜炎複發。

6.再次潛伏於神經元。

關於其複發機理還不十分清楚,除了和HSV本身的因素(型和株)及潛伏感染有關外,宿主方面至少還和下列因素有關。

1.細胞免疫 近來較多的資料表明,基質型患者在複發過程中,體液免疫似乎不起什麼作用,因為全身體液滴度IgM、IgG無明顯改變;而細胞免疫卻低於正常水平。Easty報導基質型患者的淋巴細胞轉化試驗明顯低於上皮型患者和正常人群。Centifan報導複發患者的白細胞移動抑制試驗也較正常人群低下。加藤富子(1979)採用五種非特異性抗原作皮下注射,觀察遲發性皮內反應來判斷細胞免疫狀態,結果三種以上抗原陽性者,正常人群為98%,基質型患者為71%,二者有顯著差異。此外,臨床上還常見到長期應用皮質激素、免疫抑制劑的患者或淋巴細胞白血病多發性骨髓瘤患者容易發生嚴重的HSV性角膜炎,從另一個側面證實細胞免疫功能低下,是導致本病複發的一個主要因素。

2.組織相容性抗原(HLA) 最近研究表明本病與HLA抗原存在症一定的關係。Zimmermann等發現複發患者的群體中HLA-B4的出現頻率較正常人顯著升高。是孤寡國際皰討論會指出基質型的群體中DRW3出現率為48%,而對照群體為24%,二者有顯著差異。Foster的報導指出頻率複發的患者HLA-A3顯著增多,B8、B27輕度增多,而非複發者80%為HLA-A2。因此認為A3、B8、B27可能是一病複發的一個因素,而A2是抵抗複發的因素。總之關於這方面的研究還僅僅是開始,病例尚少,有待進一步證明。

3.特應性 特應性是一種與家族血統及反應素(主要是IgE)有關的變態反應。Blndi、Michel、Denis等的統計表明患者中37%具有特應性,而正常人僅有10~15%具有特應性,兩者有顯著差異。患者採用屋尖、壁蝨等提取物進行脫敏療法,經過1~5年觀察,結果臨床症状和複發均有所減輕。

臨床表現

本病臨床表現複雜,除了典型的樹枝、地圖及盤狀角膜病灶形態外,還有一些不典型的臨床改變,因此給診斷和治療帶來很大困難。各型不僅具有獨特的臨床特徵,而其發病機理及治療原則也不盡相同,染色各型之間是可以相互轉化的。決定這種轉化的因素非常複雜,除了與HSV的型和毒株及宿主的免疫功能(主要是細胞免疫)有關外,還與治療方法有關(特別是皮質固醇的應用)。

1.原發感染 原發感染僅發生血清抗體陰性者,多見於兒童。6個月以內嬰兒可通過胎盤從母體獲得抗單皰病毒抗體,因素髮生感染者少見,以後隨著這種抗體逐漸消失。1~3歲最易感染,至5歲時已有60%感染,15歲時有90%以上感染。

原發感染主要表現為全身發熱和耳前淋巴結腫痛,眼部損害極為少見,主要有:

⑴皰疹性眼瞼炎 眼瞼皮疹的族一周後小泡乾涸,結痂脫落不留痛疤。

⑵急性濾泡性結膜炎 結膜充血、腫脹,濾泡增生,甚至出現假膜

⑶點狀或樹枝狀角膜炎 出現上述兩種症状的患者大約有2/3的病例可出現點狀角膜炎或樹枝狀角膜炎的改變。

2.複發感染 既往已有皰疹病毒感染,血清中存在抗體,在挑撥因子作用下,第一次發病或複發病例均屬複發感染。其感染來源多為內源性(即病毒存在於角膜、淚腺、結膜系三叉神經節內),少數亦可為外源性。

⑴淺層型 病變波及上皮及淺基質層,是本病最基本的類型,也是臨床上最常見,最易診斷的類型。包括樹枝狀角膜炎和地圖狀角膜潰瘍。

①樹枝狀角膜炎 本型是HSV直接感染上皮細胞的結果。病毒侵入上皮細胞後,引起細胞增殖變性,隨之壞死脫落形成上皮缺損,病損區邊緣部的上皮細胞顯示病毒增殖活躍(即上皮細胞內浸潤),因此病毒分離率可達90%~100%。

形態呈樹枝狀。病灶大小不一,可單枝也可多支,其末端或分枝處呈結節狀膨大,病灶寬1毫米,中央微凹陷,邊緣部呈灰白色增殖性隆起。裂隙燈後部映照法檢查,該隆起緣是由細小的灰白色顆粒所組成。病灶區熒光素染色陽性,並可由此逐漸彌散到周圍上皮下。作業樹枝狀角膜炎的初期或不典型改變,有小泡性角膜炎、點狀角膜炎、星芒狀角膜炎和卷絲狀角膜炎等改變。

臨床上與本型極相似的是帶狀皰疹病毒引起的樹枝狀角膜炎,其主要鑒別參考第二節。

病程一般長達數周乃至數月,如無其它合併症,26~27%的病例可自然癒合,無瘢痕或遺留少量薄翳。若向深層發展,可演變成地圖狀角膜潰瘍或盤狀角膜炎,治療不當月或慢性遷延不愈時還可發展成變性皰疹。

②地圖狀角膜潰瘍 由樹枝狀角膜炎進一步擴大加深發展而來。潰瘍邊緣部的上皮細胞顯示病毒增殖活躍,病毒分離陽性率僅次於樹枝角膜炎。

呈擴大的樹枝或不規則的地圖狀形成,邊緣不齊,成鋸齒狀,周圍有明顯的灰白色隆起邊緣。潰瘍底部的基質層混濁水腫,常合併有後彈力膜皺褶及前房閃光現象。

需與地圖狀角膜潰瘍鑒別的是流行性結膜角膜炎和其它眼病所引起的上皮糜爛症。裂隙燈後部反射檢查法可見前者邊緣部上皮內浸潤(+),後者為(-)。

治癒後多數遺留斑翳。若繼續向深部發展,可演變成深部潰瘍;上皮癒合,病情遷延可發展成盤狀角膜炎;治療不當可發展成營養障礙性潰瘍。

⑵深層型 病變波及基質深層和內皮層,是本病的複雜類型,包括盤狀角膜炎、基質壞死性角膜炎、深部潰瘍及角膜葡萄膜炎。

①盤狀角膜炎 淺層型病變上皮癒合後,基質層仍有慢性水腫及浸潤,即可發展成盤狀角膜炎。少數也可起病後直接患病。關於其確切的發病機理,至今還不十分清楚,有病毒直接感覺學說,抗原抗體反應學說及內皮損害學說。目前多傾向抗原抗體反應學說。基質及內皮細胞屬中胚組織,對單皰病毒的易感性不如上皮細胞,因此所引起的病理改變不是細胞的增殖和變性,而是對病毒抗原的遲發性超敏反應的結果。盤狀角膜炎表現為基質層的水腫多於浸潤,基質壞死型則由於免疫複合物在基質層的不斷沉積,激活補體,吸引大量中性粒細胞,引起基質浸潤重於水腫,導致組織的損傷和溶解。以上兩型病毒分離很難成功,但電鏡檢查,基質細胞內可發現有病毒顆粒存在。

由於角膜循環的特點,位於角膜中央或旁中央有一近似圓盤狀的灰白色混濁區,春輪廓由於基質層水腫而模糊不清,周圍有一個不完全透明區,混濁區新生血管較少,光切而明顯增厚,幾乎全部病例都伴有後彈力層皺褶。熒光素染色為陰性。活動期可伴有皮皮性浮腫及上皮性角膜炎。除盤狀混濁外,還可表現為多種形態如瀰漫性、局限性、環形、馬蹄形等。

在盤狀角膜炎中,90%為單皰病毒所致,此久10%可能發生於帶狀皰前、牛痘腮腺炎等病毒引起的角膜改變,必須根據病史、病毒分離等加以區別。

盤狀角膜炎預後較好。少數病例基質水腫消退後,可殘留環形可馬蹄形混濁。慢性經過或長期局部使用皮質類固醇可導致變性皰疹的發生。

②基質壞死性角膜炎 臨床較少見。最初在混濁水腫的基質層中,出現緻密的灰白色斑塊及團塊狀混濁,以後逐漸擴大並互相事融合,發生組織的溶解。其臨床及病理改變與角膜移植術後的排斥反應極為相似。

基質壞死性角膜炎是本病最嚴重的類型之一。預後極差,常可造成後彈力膜膨出、穿孔和虹膜脫出

③深部潰瘍 由淺層病變治療不當月,惡化加重演變而來,特別是皮質類固醇的濫用,使原來已經低下的細胞免疫水平更為低下,同時抑制了纖維母細胞、膠原和粘多糖的合成,致使深部潰瘍形成。該型潰瘍邊緣雖然也有活動性病變(上皮細胞內浸潤),但一般病毒分離陽性率較低。免疫功能的檢查多顯示細胞免疫功能低下。

潰瘍位於角膜中央或旁中央,深達1/2基質以後。睫狀充血明顯。其形成已失去樹枝狀或地圖狀的典型外觀,而近似圓形或橢圓形。潰瘍周圍有放射狀皺褶形成。潰瘍底部有灰白色壞死組織,嚴重者合併後彈力膜膨出、前房積膿、穿孔甚至混合感染

本型臨床上極易和細菌性所引起的匐行性角膜潰瘍及真菌性前房積膿性角膜潰瘍相混淆(尤其是混合感染者),必須根據病史、塗片及培養檢查加以區別。

本型預後極差,若任其自然轉歸,則往往有發生廣泛前粘連、繼發青光眼眼內炎等。乃至喪失眼球的危險,即使勉強瘢痕癒合,也將成為盲目。

④角膜葡萄膜炎 上述兩種類型常合併有虹膜睫狀體炎的發生,故稱為角膜葡萄膜炎,可先有淺層損害,而後累及深層組織,亦可開始於深層(虹膜炎或內皮炎),然後波及整個角膜。現已證實部分病例在發作時,可從房水中查到病毒存在。長期局部應用皮質類固醇可能是導致本型增多的一個原因。

除了相應的角膜改變外,裂隙燈檢查,角膜後壁可出現羊脂狀或大塊的色素性KP、前房積膿(偶有積血)及眼壓升高。虹膜瞳孔緣常有結節形成,消退後要殘留灰白色的脫色素斑。

單純的泡疹性虹膜炎是否存在,目前尚有爭議,此型以流感流行時較為多見。

同盤狀角膜炎或深部潰瘍。

⑶變性皰疹型 病變雖可波及全層,但以淺層為主,包括慢性表層角膜炎及營養障礙性潰瘍。

由淺層病變和單純盤狀角膜炎發展而來,呈慢性經過。可能與角膜感覺的減退、淚腺的異常、前彈力膜的損傷、基質層的炎症有關。近來多強調與上皮基底細胞再生過程不穩定、抗病毒藥物的毒性反應以及內皮功能的紊亂更直接有關。因此局部長期濫用皮質激素及抗單皰藥物和反覆使用腐蝕及退翳療法,都是形成本型的直接原因。本型病毒分離很難成功。免疫功能檢查多在正常範圍。

①慢性表層角膜炎 形態多變,表現為多發性上皮糜爛,絲狀角膜炎及小水皰性角膜炎。

②營養障礙性角膜潰瘍 上皮糜爛經久不愈,反覆脫落進一步髮菜成營養障礙性角膜潰瘍。該潰瘍邊緣鮮明,無上皮內浸潤的隆起邊緣。呈圓形或橢圓形,刺激症状輕微,故又有惰性潰瘍(indolent ulcer)之稱。

過去曾把該型稱為晚期變性皰疹,實際上該型不是本病發展的最後結果,只要診斷明確,局部儘可能減少一切刺激(包括各種藥物),促使上皮修復,不少病例還是可望得到較好的轉歸。

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