無功能垂體腺瘤
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絕大多數垂體腺瘤具有較高的分泌功能,使血中激素水平升高,併產生相應的臨床症状。但也有一些垂體腺瘤並不使血中激素水平升高,也無激素過多症状,稱為臨床無功能垂體腺瘤,簡稱無功能垂體腺瘤(nonfunctioning pituitary adenoma),亦稱臨床無活性垂體腺瘤(clinically inactive pituitary adenoma,CIPA)、無內分泌活性腺瘤(endocrineinactive adenoma)或非分泌性垂體腺瘤(nonsecretory pituitary adenoma)。無功能腺瘤占所有垂體腺瘤的25%~30%。
目錄 |
無功能垂體腺瘤的病因
(一)發病原因
無功能垂體腺瘤實際上是一組異質性腫瘤,它們中的大多數具有分裂功能(多為促性腺激素),只是其分泌功能較低,不引起血激素水平的升高,這類腫瘤稱為沉寂性腺瘤(silent adenoma)。有些無功能腺瘤可能確實沒有分泌功能,其細胞來源不清,稱為裸細胞瘤或無特徵細胞腺瘤(null cell adenoma)。
(二)發病機制
垂體瘤發病機制的研究曾出現過兩種學說,即垂體細胞自身缺陷學說和下丘腦調控失常學說。現基本統一起來,認為垂體瘤的發展可分為兩個階段——起始階段和促進階段。在起始階段垂體細胞自身缺陷是起病的主要原因,在促進階段下丘腦調控失常等因素髮揮主要作用。即某一垂體細胞發生突變,導致癌基因激活和(或)抑癌基因的失活,然後在內外因素的促進下單克隆的突變細胞不斷增殖,逐漸發展為垂體瘤。
1.垂體瘤細胞自身內在缺陷 現在運用分子生物學技術已弄清大多數有功能的及無功能腺瘤是單克隆源性的,源於某一單個突變細胞的無限制增殖。發生變異的原因為癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活。已查明的主要癌基因有gsp、gip、ras、hst及PTTG等,抑癌基因有MEN-1、p53、Nm23及CDKN2A等。其中gsp基因在40%的GH瘤、10%的無功能腺瘤、6% ACTH瘤中發現。gsp基因及gip2基因的激活使內源性GTP酶活性受到抑制,於是Gs蛋白及Gi2蛋白的α-亞基持續活化,後兩者可分別看成是gsp癌基因和gip2癌基因的產物。這兩種癌基因產物可直接引起核轉錄因子如AP-1、CREB和Pit-l的活化,使激素分泌增多並啟動腫瘤生長。此外,癌基因的激活會導致胞內cAMP水平增加,cAMP可刺激cyclin(細胞周期蛋白)DL和3產生cdk2和cdk4,後兩者可促進細胞由G1期進入S期。cAMP水平增加還可以誘導ras癌基因激活,ras癌基因與cmyc基因協同作用阻止pRb與F 2F結合,因為後兩者結合將會使細胞循環周期受阻,阻止兩者的結合則加快細胞由G1期進入到S期。
抑癌基因如MEN-1失活的原因為位於11號染色體長臂13位點(11q13)等位基因的缺失。多種腺垂體腫瘤的發病機制均涉及到抑癌基因P16/CDKN 2A的失活,該基因的CpG島發生頻繁甲基化是導致失活的原因。因此,將來有可能發展一種治療方法使抑癌基因的CpG島去甲基化,恢復其抑癌作用而達到治療目的。
2.旁分泌與自分泌功能紊亂 下丘腦的促垂體激素和垂體內的旁分泌或自分泌激素可能在垂體瘤形成的促進階段起一定作用。GHRH有促進GH分泌和GH細胞有絲分裂的作用。分泌GHRH的異位腫瘤可引起垂體GH瘤。植入GHRH基因的動物可導致GH細胞增生,進而誘發垂體瘤。以上均表明GHRH增多可以誘導垂體瘤的形成。某些生長因子如FTH相關肽(PTHrP)、血小板衍化生長因子(PDGF)、轉化生長因子α和β(TGF-α和TGF-β)、IL、IGF-1等在不同垂體瘤中都有較高水平的表達,它們可能以旁分泌或自分泌的方式促進垂體瘤細胞的生長和分化。神經生長因子(NGF)的缺乏對於PRL瘤的發生和發展起一定促進作用,在正常腺垂體的發育階段,NGF具有促進泌乳素細胞分化和增殖的作用。在PRL瘤的治療過程中,對多巴胺受體激動劑不敏感患者在給予外源性NGF後,由於NGF促進腫瘤細胞進一步分化成為表達D2受體蛋白更多的類似正常泌乳素細胞的細胞,這樣就可以改善藥物抵抗的程度。
3.下丘腦調節功能紊亂 下丘腦抑制因子的作用減弱對腫瘤的發生可能也有促進作用。腎上腺性Cushing症候群患者在作腎上腺切除術後,皮質醇對下丘腦CRH分泌的負反饋抑制減弱,CRH分泌增多,患者很快就發生ACTH腺瘤。慢性原發性甲狀腺功能減退症患者也常發生垂體TSH瘤。這些都足以說明缺乏正常的靶腺激素負反饋機制及隨後的下丘腦調節功能紊亂對垂體腺瘤的發生可以起促發作用。
無功能垂體腺瘤的症状
無生物活性激素分泌功能的垂體腺瘤主要包括兩方面的臨床表現:①腫瘤向鞍外擴展壓迫鄰近組織結構的表現,這類症状最為多見,往往為病人就醫的主要原因;②因腫瘤周圍的正常垂體組織受壓和破壞引起不同程度的腺垂體功能減退的表現。有生物活性激素分泌功能的垂體瘤尚有1種或幾種垂體激素分泌亢進的臨床表現。
1.壓迫症状
(1)頭痛:見於1/3~2/3的病人,初期不甚劇烈,以脹痛為主,可有間歇性加重。頭痛部位多在兩顳部、額部、眼球後或鼻根部。引起頭痛的主要原因是鞍膈與周圍硬腦膜因腫瘤向上生長而受到牽拉所致。當腫瘤穿破鞍膈後,疼痛可減輕或消失。如鞍膈孔較大,腫瘤生長受到的阻力較小,頭痛可不明顯。
腫瘤壓迫鄰近的痛覺敏感組織如硬腦膜、大血管壁等,可引起劇烈頭痛,呈瀰漫性,常伴有嘔吐。腫瘤侵入下丘腦、第三腦室,阻塞室間孔可引起顱內壓增高,使頭痛加劇。
(2)視神經通路受壓:垂體腺瘤向鞍上擴展,壓迫視交叉等可引起不同類型的視野缺損伴或不伴視力減退。這是由於腫瘤生長方向不同和(或)視交叉與腦垂體解剖關係變異所致。垂體腫瘤可引起以下5種類型視野缺損及視力減退:①雙顳側偏盲。為最常見的視野缺損類型,約佔80%。因垂體腫瘤壓迫視交叉的前緣,損害了來自視網膜鼻側下方、繼而鼻側上方的神經纖維所致。開始為外上象限的一個楔形區域的視野發生障礙,繼而視野缺損逐漸擴大到整個外上象限,以後再擴展到外下象限,形成雙顳側偏盲。在早期先出現對紅色的視覺喪失,用紅色視標作檢查易早期發現視野缺損的存在。患者視力一般不受影響;②雙顳側中心視野暗點(暗點型視野缺損)。此類型視野缺損佔10%~15%,由於垂體腫瘤壓迫視交叉後部,損害了黃斑神經纖維。遇到這種情況時應同時檢查周邊和中心視野,以免漏診。此類型視野缺損也不影響視力;③同向性偏盲。較少見(約5%),因腫瘤向後上方擴展或由於患者為前置型視交叉(約佔15%)導致一側視束受到壓迫所致。患者視力正常。此型和前一類型視野缺損還可見於下丘腦腫瘤如顱咽管瘤、下丘腦神經蝕質瘤及生殖細胞瘤;④單眼失明。此種情況見於垂體腫瘤向前上方擴展或者患者為後置型視交叉變異者(約佔5%),擴展的腫瘤壓迫一側視神經引起該側中心視力下降甚至失明,對側視野、視力均正常;⑤一側視力下降對側顳側上部視野缺損。此型和前一型均很少見,其原因是向上擴展的腫瘤壓迫一側視神經近端與視交叉結合的部位。在該部位有來自對側的鼻側下部視網膜神經纖維,這些神經纖維在此處形成一個襻(解剖學稱為Wilbrand膝)後進入視交叉內。
因視神經受壓,血液循環障礙,視神經逐漸萎縮,導致視力減退。視力減退和視野缺損的出現時間及嚴重程度不一定平行。少數病人發生阻塞性腦積水及視盤水腫系由於顱內壓增高,視網膜靜脈迴流障礙所致。
(3)其他症状:當腫瘤向蝶鞍兩側擴展壓迫海綿竇時可引起所謂海綿竇症候群(第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ對腦神經損害)。損害位於其內的眼球運動神經時,可出現復視。一般單側眼球運動神經麻痹較為少見,如發生則提示有浸潤性腫瘤侵犯海綿竇可能。第Ⅵ對腦神經因受頸內動脈的保護,受損的機會較第Ⅲ對及第Ⅳ對腦神經為少。三叉神經眼支和上頜支支配區域皮膚感覺喪失也是由於海綿竇受侵犯所致。部分病人尚可因嗅神經受損出現嗅覺喪失。巨大的腺瘤可侵犯下丘腦。腫瘤壓迫下丘腦而未侵入其內,可無顯著的下丘腦功能紊亂表現。若侵入其內,則可出現尿崩症、嗜睡、體溫調節紊亂等一系列症状。如腫瘤壓迫第三腦室,阻塞室間孔,則引起腦積水和顱內壓增高,頭痛加劇。腫瘤可偶爾擴展至額葉、顳葉引起癲癇樣抽搐、偏癱、錐體束征及精神症状等。當腫瘤侵蝕鞍底及蝶竇時,可造成腦脊液鼻漏。部分垂體瘤患者在作腰穿檢查時發現腦脊液壓力增高、蛋白質增多而細胞數不增多,腦脊液含糖量增加。
2.激素分泌異常征群
(1)垂體激素分泌減少:垂體瘤病人的垂體激素分泌減少的表現一般較輕,進展較慢,直到腺體有3/4被毀壞後,臨床上才出現明顯的腺垂體功能減退症状。即使腫瘤體積較大,激素缺乏的症状也很少能達到垂體切除術後的嚴重程度。故一般情況下,垂體瘤較少出現垂體激素分泌減少的症状,尤其是功能性腺瘤。但是,有時垂體激素分泌減少也可成為本病的突出表現,在兒童期尤為明顯,表現為身材矮小和性發育不全。有時腫瘤還可影響到下丘腦及神經垂體,血管加壓素的合成和排泌障礙引起尿崩症。
在出現腺垂體功能減退症的垂體瘤患者中,性腺功能減退約見於3/4的病人。甲狀腺功能減退不如性腺功能減退常見,但亞臨床型甲狀腺功能減退(僅有甲狀腺功能減退的實驗室依據而無臨床症状)仍較為多見。如不出現嚴重的應激狀態,腎上腺皮質功能通常可以維持正常,但由於垂體ACTH儲備不足,在應激時可出現急性腎上腺皮質功能減退(腎上腺危象)。出現腺垂體功能減退症的垂體瘤病人面容蒼白,皮膚色素較淺,可能與黑色素細胞刺激素的分泌減少有關。男性病人稍肥胖,其脂肪分布類似女性體型。腋毛、陰毛稀少,毛髮稀疏、細柔,男性病人的陰毛呈女性分布。體重可減輕,有時體重不減甚或增加,此與下丘腦功能紊亂有關。女性病人有閉經或月經稀少,性慾減退;男性除性慾減退、性功能障礙外,尚可出現生殖器萎縮,睾丸較軟、較小。患者智力一般不受影響。在發生應激(如感染、手術)時,病人抵抗力甚低,易於發生危象甚至昏迷。
垂體腺瘤有時可因出血、梗死而發生垂體急性出血征群(垂體卒中),其發生率為5%~10%。垂體卒中起病急驟,表現為額部或一側眶後劇痛,可放射至面部,並迅速出現不同程度的視力減退,嚴重者可在數小時內雙目失明,常伴眼球外肌麻痹,尤以第Ⅲ對腦神經受累最為多見,也可累及第Ⅳ、Ⅵ對腦神經。嚴重者可出現神志模糊、定向力障礙、頸項強直甚至昏迷。有的病人出現急性腎上腺皮質功能衰竭的表現。大多數病人的腦脊液清亮,部分可為血性。CT示蝶鞍擴大。垂體腺瘤易發生瘤內出血,特別是瘤體較大者。誘發因素多為外傷、放射治療等,亦可無明顯誘因。出現急性視力障礙者,應在糖皮質激素保護下儘快進行手術治療。對曾經發生過垂體卒中的病人是否可進行放射治療,意見尚未統一。
(2)垂體激素分泌增多:由於不同的功能腺瘤分泌的垂體激素不同,臨床表現各異。
無功能垂體腺瘤的診斷要點為:
1.存在垂體瘤的影像學證據。
2.有頭痛、視野缺損等垂體佔位的表現。
3.無垂體激素過多的臨床表現和實驗室證據(PRL除外)。
4.有腺垂體功能減退的表現。
5.由於大多數無功能腺瘤患者有血PRL水平的升高,故PRL測定具有重要意義。多數患者血促性腺激素水平降低或在正常範圍,但少數患者可有血促性腺激素和(或)其亞單位的升高。性激素的水平一般下降。血TSH、GH及ACTH水平一般正常或輕度降低,其儲備功能及靶腺激素水平也多降低,但顯著降低者不多見。偶爾,無功能腺瘤作為亞臨床GH瘤或ACTH瘤,則24h尿皮質醇或血IGF-1水平可輕度升高。無功能垂體腺瘤對下丘腦激素的反應具有一定的特點,這在診斷上具有重要意義。常見的利用下丘腦激素的診斷試驗有:
(1)TRH試驗:正常促性腺激素細胞並無TRH受體,故給正常人注射TRH並不引起血LH和FSH水平的升高。大多數無功能腺瘤起源於促性腺激素細胞,約1/3的瘤性促性腺激素細胞含有TRH受體,它們對TRH有反應。約40%的無功能腺瘤病人於注射TRH後血促性腺激素和(或)其亞單位水平升高。
(2)GnRH試驗:無功能垂體腺瘤多起源於促性腺激素細胞,這些瘤性促性腺激素細胞含有GnRH受體,故對內源性GnRH、GnRH激動劑性類似物及GnRH拮抗劑都有反應。正常情況下,GnRH對促性腺激素細胞的刺激作用依賴於其特徵性脈衝分泌,如連續給予GnRH或長效GnRH類似物則出現失敏現象,促性腺激素分泌反而減少。無功能腺瘤不存在這種失敏現象,這是其特徵之一。據Klibanski等(1989)報導,持續給予無功能腺瘤患者長效GnRH類似物DTrp6-Pro9-NEt-
LHRH後,血LH、FSH及α亞單位水平都升高。
6.由於無功能垂體腺瘤缺乏特異的血清激素標誌,故確診常很困難,有時需依賴手術標本的病理檢查及免疫細胞化學檢查。
無功能垂體腺瘤的診斷
無功能垂體腺瘤的檢查化驗
腺垂體主要合成、分泌6種垂體激素,分別作用於不同的靶腺或靶器官、組織,並受相應的下丘腦激素雙重調節或促分泌調節及靶腺激素的負反饋調節。因此完整地判斷腺垂體的功能狀態,必須同時了解靶腺激素水平及下丘腦激素水平。但由於後者多為小分子量的多肽物質,抗原性差因而對檢測技術的要求較高,且在血循環中含量均很少(主要原因),故臨床上一般不直接檢測循環血液中的下丘腦激素水平。
1.血漿ACTH測定 ACTH由腺垂體的ACTH細胞(corticotroph)合成。其前體為POMC。POMC在腺垂體內裂解為β-LPH、ACTH(1~39)、連接肽以及1個氨基末端多肽。在人類胚胎期和女性妊娠末期ACTH(1~39)可進一步在神經垂體中間部裂解為ACTH(1~13),即α-黑色素細胞刺激素(α-MSH)和ACTH(18~39),後者又稱為ACTH樣多肽;β-LPH也進一步裂解為LPH和β-內啡肽。它們均以等摩爾比例排泌入血循環。
ACTH主要作用於腎上腺皮質的束狀帶和網狀帶,促進糖皮質激素和性激素生成,也可有較小程度促進鹽皮質激素生成。垂體疾病和腎上腺皮質疾病均可引起血漿ACTH水平變化。以前因技術條件限制不能檢測ACTH水平時主要依靠血漿皮質醇水平的變化以及動態試驗(如大劑量地塞米松抑制試驗)間接反映ACTH的變化。隨著激素檢測技術的不斷提高,現已可用標記單株抗體檢測血漿中ACTH的不同組分。正常人血漿中ACTH濃度較低(ACTH 24h產量在6種腺垂體激素中最少,僅25~50µg/24h)。在其不同組分中ACTH(1~18)最具生物學活性,其他組分有ACTH(1~39)、氨基末端多肽、ACTH樣多肽等(後兩者無生物學活性)。POMC(又稱為大分子ACTH物質)在血循環中含量極少。一般正常人血漿ACTH濃度高峰在上午6:00~10:00,呈明顯晝夜節律性,正常參考值為2.64~13.2pmol/L(12~60pg/ml)。各檢測單位的正常參考值範圍有差異。
ACTH分泌紊亂在排除腎上腺疾病的基礎上多由下丘腦-垂體疾病引起,僅少數見於異位ACTH症候群。如檢測發現ACTH明顯增高,但臨床無皮質醇增多症表現,應考慮存在ACTH組分不均一性問題,有條件可作ACTH組分分析加以證實。
ACTH增高主要見於ACTH瘤(Cushing病)、異位ACTH症候群、Nelson症候群、下丘腦性閉經、原發性腎上腺皮質功能減退症及ACTH不敏感症候群。下丘腦性閉經引起ACTH升高的原因可能與CRH受體的敏感性下降有關。亞臨床型ACTH瘤的ACTH水平可輕度升高或正常,但地塞米松抑制試驗有異常。此外,妊娠時ACTH呈生理性分泌增多,在妊娠期間及產後12周內一般不宜進行下丘腦-垂體-腎上腺軸的動態功能檢查。應激時由於CRH和AVP(具有較弱的促ACTH分泌作用,常和CRH協同作用)增多,導致ACTH水平升高。ACTH降低主要見於腺垂體功能不全、非ACTH垂體瘤、垂體柄離斷症候群、腎上腺性Cushing症候群以及長期應用糖皮質激素患者,後兩者是由於靶腺激素負反饋增強所致。
ACTH的血漿半衰期短,僅為3~9min。因此在抽取血漿標本時最好用冷注射器,標本放置於含EDTA的試管中快速在4℃下分離血漿,並立即冷藏留待檢測。另外為排除應激影響,標本最好是從已留置2h以上的靜脈導管中取得,並同時留取標本檢測血漿皮質醇水平。
2.血清GH測定 GH由腺垂體的GH細胞(somatotroph)生成,24h產量1000~2000µg。循環血中GH包括22kD(76%)、20kD(16%)及酸性GH(8%)等主要組分。主要起生物學作用的是22kD組分,其單體佔總數的55%,二聚體佔27%,低聚體(包括三、四、五聚體)佔18%。45%的22kD組分與其結合蛋白結合,20kD組分結合的佔25%。據推測血循環中不同組分的GH均是按等摩爾數比例由腺垂體分泌的,除妊娠中晚期外,其他各種生理及病理因素均不影響它們在血循環中的比例。必須注意的是,儘管二聚體及低聚體的生物學活性低,但占血漿免疫活性的10%~30%。GH廣泛作用於肝臟、骨骺生長板、脂肪及肌肉組織等部位並通過IGF-1介導其促進骨骼生長及代謝調節的作用。
CH基礎分泌量受多種生理因素的影響較大,這些因素主要有進食情況、睡眠、運動、應激及生長發育階段。CH脈衝式分泌較為獨特,其脈衝幅度較大,且分泌峰值的間隔並不固定,在脈衝式分泌的間歇期GH幾乎測不到(一般<3µg/L),而其分泌峰值最高可達40µg/L以上。因此隨機檢測血清GH水平沒有多大價值,尤其是在生長發育階段的兒童及青少年。腺垂體GH儲備功能檢查就顯得尤為重要。如懷疑為GH缺乏,可作GH興奮試驗;如懷疑為GH分泌過多,則選擇GH抑制試驗。血清IGF-1水平檢測也有助於全面反映腺垂體GH儲備功能狀態,並可作為肢端肥大症的篩查診斷方法。
3.血清PRL測定 PRL由腺垂體PRL細胞(lactoroph)合成和分泌。人類PRL與GH及hPL(胎盤膜生長泌乳素)一起被認為來源於共同的「祖先」基因,三者胺基酸序列具有同源性,常稱為泌乳素-生長激素家族。血循環中以PRL單體形式(23kD)為主,部分以二聚體和多聚體形式存在,後兩者的生物活性較低。單體形式尚可被裂解成8kD和16kD兩部分。因此,在PRL放免測定時應注意其組分不均一性。PRL生理作用廣泛,在人類及大多數哺乳動物PRL主要作用於乳腺,與雌、孕激素等協同作用促進乳腺發育,使妊娠婦女具備泌乳能力,在產後發揮啟動並維持泌乳。正常非妊娠、哺乳女性及正常男性的基礎PRL分泌一般小於20µg/L。由於PRL分泌的脈衝頻率較固定且幅度不大,因此與GH不同,檢測隨機血清PRL水平有診斷價值。病人進食與否及抽取標本的時間對檢測結果影響較小,一般不予考慮,但要考慮盡量排除脈衝和應激對檢測結果的影響。如果常規抽血標本測得血清PRL水平輕微升高,為排除應激及脈衝影響,最好放置靜脈導管讓病人休息2h後再抽血重新檢測,宜多次留取標本,每次間隔約20min以上,共6次左右取其平均值。如為上述生理因素影響所致,則重新檢測結果會<20µg/L。
可引起高PRL血症的疾病很多,最常見的疾病為PRL瘤。分析結果時首先要排除生理性及藥物性PRL升高。如PRL水平在20µg/L以下可排除高PRL血症,如大於200µg/L時結合臨床及垂體影像學檢查一般可肯定為PRL瘤。生理性PRL增加不會超過60µg/L。大於60µg/L就要考慮為藥物性或病理性高PRL血症,必須進一步檢查以明確高PRL血症的病因。
4.血清TSH測定 TSH和LH、FSH均屬糖蛋白激素,由兩個糖蛋白亞基-α和β亞基以非共價鍵形式結合而成。三者α-亞基相同而β-亞基不同,後者具有各自的生物學活性。α-亞基和各自的β-亞基分別由不同的基因產生。分泌TSH的腺垂體細胞為TSH細胞(thyrotroph)。腺垂體每天產生50~200µg的TSH,其半衰期為53.4min。以往用RIA檢測技術僅能區分TSH的正常上限和高水平的TSH,由於血清TSH正常下限值水平很低,RIA難以檢測到。現在高靈敏度檢測技術IRMAs(immuno radiometric assay,又稱為雙抗體免疫放射法)可以區分TSH下降和正常下限。血清TSH正常參考值範圍為0.3~5mU/L(IRMAs)。IRMAs的最低檢出值為0.04mU/L,其檢測的靈敏度及特異度明顯提高,稱為高敏TSH(sensitive TSH,sTSH),一般可取代TRH興奮試驗用於診斷甲亢。免疫化學發光法(immuno-chemi-luminometric assay,ICMA)檢測TSH的靈敏度可達0.01mU/L,不但敏感性進一步提高,且方法簡便,快速可靠,無需擔心放射污染。時間分辨免疫熒光法(time-resolved immune of luorometric assay,TRIFA)克服了酶標記物不穩定,化學發光標記僅能1次發光及熒游標記受干擾因素多等缺點,將非特異性信號降到了可忽略的程度,其分析檢測限和功能檢測限分別為0.001mU/L和0.016 mU/L。ICMA和TRIFA較IRMAs的靈敏度又提高了很多倍,故又稱為超敏TSH(ultra sensitive TSH,uTSH)。
血清TSH升高主要見於TSH瘤、原發性甲狀腺功能減退症,少見的有TSH不敏感症候群及異位TSH症候群。血清TSH下降常見於Craves病及其他甲狀腺性甲亢(如自主性高功能甲狀腺結節或腺瘤、碘源性甲亢、甲狀腺癌等)、繼發性甲狀腺功能減退症,少見的有卵巢甲狀腺腫和醫源性甲亢。除繼發性甲狀腺功能減退外,這些疾病引起TSH下降的原因均是由於甲狀腺激素分泌過多,負反饋作用增強,抑制了腺垂體TSH的分泌。有些下丘腦-垂體疾病引起的垂體TSH儲備功能減退患者其血清TSH水平可在正常範圍的低限,但甲狀腺激素水平已有減低,此時應作TRH興奮試驗以明確診斷。
5.血清LH和FSH測定 LH和FSH由腺垂體促性腺激素細胞(gonadotroph)產生和分泌,兩者均為糖蛋白激素。其分泌主要受下丘腦激素GnRH的促分泌調節以及性腺激素、inhibin和follistatin的負反饋抑制調節。LH作用於睾丸間質細胞和卵巢濾泡,調節性腺類固醇激素的產生。在女性排卵前LH大量分泌有助於促進排卵和濾泡的黃體化。FSH的生理作用主要是作用於性腺的滋養細胞,促進精子生成和卵巢濾泡的發育。另外,FSH也可調控睾丸間質細胞上的LH受體數目。
FSH的測定最早使用生物法,即觀察未成熟小鼠子宮重量變化,以小鼠子宮單位來表示尿液中FSH的活性,由於其結果不準確,現已淘汰。目前應用標記免疫法分別測定血清或尿中FSH和LH含量。正常男性和女性在青春期兩者濃度並不恆定,在青春期以前兩性的FSH和LH水平差別不大,女性在性成熟後伴隨規律的月經周期,兩者濃度呈顯著周期性變化,男性在性成熟後FSH和LH水平變化不大,一般相對穩定在一個較窄的範圍內。
對於男性以及性成熟前的女性,檢測血清LH和FSH水平有診斷意義。由於LH和FSH呈脈衝式分泌,故抽血標本時最好每間隔20min抽取1次,共3次,取其混合血清標本測定LH和FSH水平。同時結合臨床表現、睾酮或雌激素水平進行綜合分析,男性患者必要時還可作精液分析。對於性成熟後的女性如果月經正常且未服避孕藥物,單次檢測血清LH及FSH水平通常對診斷幫助不大。如果月經正常並且黃體期血清孕酮水平也正常,則不必檢測LH及FSH水平就可判斷腺垂體分泌促性腺激素的功能正常。兒童真性性早熟患者LH和FSH升高,常見於松果體瘤、間腦錯構瘤、腦外傷等疾病。假性性早熟者LH和FSH下降。青春期延遲常有LH、FSH及性腺激素水平的降低。原發性性腺功能減退引起的性幼稚症患者促性腺激素水平增高而性腺激素降低,繼發於下丘腦-垂體疾病的性幼稚症患者促性腺激素水平降低,性腺激素也降低。
繼發性閉經應測定血清FSH/LH同時,雌激素、泌乳素和HCG水平也必須檢測,必要時需作雌、孕激素序貫試驗和LHRH興奮試驗協助鑒別診斷。
6.腺垂體功能的動態試驗
(1)聯合興奮試驗:
①原理:腺垂體激素的產生和排泌受到下丘腦激素的雙重或促分泌調節,維持下丘腦-垂體-靶腺軸的功能正常。當下丘腦-垂體本身疾病引起腺垂體功能減退時,可通過給予外源性下丘腦促垂體激素來興奮腺垂體細胞,觀察其反應程度來判斷腺垂體的儲備功能狀態。此外,在一定程度上尚可鑒別下丘腦性或是垂體本身原因引起的腺垂體功能減退。這種聯合興奮試驗常用於垂體外科手術治療和放療後腺垂體功能狀態的評估,以決定是否需要替代治療。
②方法:相繼靜脈注射(GnRH、TRH、CRH和GHRH)每種激素均溶於5ml生理鹽水中,依次在20~30s內推完。其劑量分別為:GnRH 100µg,TRH 200µg,CRH以及GHRH均為每公斤體重1µg。分別在前30、0、15、30、60、90以及120min抽血檢測ACTH、皮質醇、TSH、LH、FSH及GH水平。此前應檢測靶腺激素的基礎水平,如上午8:00皮質醇,T3、T4水平,雌激素或睾酮水平以及IGF-1水平。
③臨床意義:TRH興奮的結果是正常人注射TRH後30min血清TSH出現高峰值,可達10~30mU/L。如靜注TRH後TSH無明顯升高,稱為無反應;若血清TSH峰值在60min或以後出現稱為延遲反應。前者常見於Graves病及繼發於垂體疾病的甲狀腺功能減退症,後者見於繼發於下丘腦疾病的甲狀腺功能減退症。
GnRH興奮試驗的結果:青春期前正常人LH分泌的興奮反應程度很小,而FSH的分泌則可增加1/2~2倍。正常男性成人LH可增加4~10倍,FSH僅增加1/2~2倍。正常女性成人LH在卵泡期增加3~4倍,排卵前期增加3~5倍,黃體期增加8~10倍;FSH可增加1/2~2倍,與月經周期無關。如垂體的LH/FSH儲備功能減退,則興奮反應程度達不到以上的正常倍數。因長期GnRH缺乏可引起垂體對GnRH的敏感性下降(垂體惰性),故單劑GnRH興奮試驗常不能鑒別下丘腦性或垂體性性腺功能減退,必須作靜脈滴注GnRH興奮試驗(250µg靜脈滴注8h),其正常反應為:滴注後30~45min LH上升(第1次上升反應),60~90min下降,在2~4h內LH出現第2次上升,可維持4h。結果判斷:垂體本身疾病引起LH/FSH儲備功能完全缺乏者無反應;LH/FSH儲備功能部分缺陷者則第1次上升反應存在,第2次上升反應消失;下丘腦病變者無第1次上升反應,可見有第2次上升反應(稱為延遲反應);有些因長期下丘腦病變而致垂體嚴重惰性病例,對GnRH靜滴8h也不出現延遲反應。如不進行延長GnRH興奮試驗則會誤診為垂體疾病引起的LH/FSH儲備功能減退。延長GnRH興奮試驗方法為:每天肌注GnRH 400µg共5天,或每天靜滴GnRH 250µg(8h滴完)連續3天。如給藥後出現LH分泌反應,則提示下丘腦病變。建議在單獨進行垂體LH/FSH儲備功能檢查時,最好進行延長GnRH興奮試驗結果較為可靠。
CRH興奮的結果:正常人血漿ACTH峰值比基值增加2~4倍,峰值一般出現於注藥後10~15min,可達4.4~22pmol/L(20~100pg/ml),皮質醇於注藥後30~60min可升至550~690nmol/L(20~25µg/dl)。如無ACTH和皮質醇的興奮性反應或反應很弱,提示垂體ACTH儲備功能不足,見於病變在垂體的腺垂體功能減退症。另外大部分異位ACTH症候群和腎上腺腫瘤所致的Cushing症候群患者由於增多的皮質醇負反饋抑制ACTH分泌的作用增強也可見無反應或興奮反應較弱。如ACTH反應呈持續性升高,正常峰值消失,見於病變在下丘腦的腺垂體功能減退症。Nelson症候群患者對於CRH刺激可有顯著增強的ACTH分泌反應。垂體ACTH瘤患者可出現過度反應也可為正常反應。因此,CRH興奮試驗對Cushing症候群的病因診斷價值有限,Cushing症候群的病因診斷有賴於ACTH檢測技術的提高和細緻的垂體或腎上腺的影像學檢查。如單獨進行CRH興奮試驗主要用來鑒別繼發性腎上腺皮質功能減退症的病因是垂體性或是下丘腦性。
GRH興奮的結果:正常人注射GHRH後GH分泌的峰值大於7µg/L。如試驗結果峰值<5µg/L,則需排除垂體惰性後方可診斷為垂體本身病變導致的GH缺乏。方法為每晚7~8時皮下注射GHRH(1µg/kg),連續7天,第8天晚深睡時(即入睡後半小時)抽血測GH。如其值大於7µg/L,稱為延遲反應,提示病變在下丘腦,否則考慮為垂體疾患引起的GH缺乏。
聯合興奮試驗用於評估垂體手術或放射治療後垂體內分泌功能恢復或破壞的程度。各種下丘腦激素興奮試驗也可單獨作用,用於鑒別下丘腦性或垂體性某一靶腺功能減退。注意單獨作CRH興奮試驗時應在下午4時以後進行,試驗前至少4h不能進食。注藥後,有些病人可有輕度面部發紅,腸鳴音亢進及血壓輕度下降,一般不會有其他嚴重副反應發生。
(2)生長激素分泌的動態試驗:
①GH興奮試驗:除前述的GHRH興奮試驗外,尚有胰島素耐量試驗、精氨酸興奮試驗及左旋多巴興奮試驗。這些試驗可判斷病人是否存在GH缺乏,但不能像GHRH興奮試驗一樣能夠鑒別下丘腦病變或垂體病變。三者均分別通過應激和神經遞質作用於下丘腦,促進GH的合成和釋放。其中胰島素耐量試驗尚可判斷ACTH的儲備功能。
a.胰島素耐量試驗:必須事先告知患者低血糖有哪些反應並取得其配合。試驗在隔夜禁食(不禁水),清晨空腹狀態下進行。放置含肝素抗凝的靜脈導管1h後開始試驗,靜脈注射胰島素(0.15U/kg)前30、0min以及注射後30、45、60、90、120min分別抽血測血糖、皮質醇(或ACTH)和GH。在整個過程中應嚴密觀察患者脈搏及血壓變化。一般注射後30~45min之間出現低血糖症狀。如未出現低血糖症状或血糖水平未下降到2.2mmol/L或以下,則表示胰島素劑量不夠,應再次試驗,胰島素劑量可增加到0.3U/kg。如試驗成功,正常人血漿皮質醇水平應上升到580nmol/L以上,血清GH水平應上升到10µg/L以上。達不到以上標準者即為ACTH或GH分泌不足。注意在作此試驗前必須通過詢問病史、體格檢查、心電圖及上午8:00血漿皮質醇水平檢測排除以下4種情況:上午8:0皮質醇水平低於140nmol/L(5µg/dL)者;有癲癇病史者;精神狀態改變者;患缺血性心臟病者。如因以上禁忌證不能做此試驗而又懷疑有ACTH缺乏者,可作CRH興奮試驗,無條件作CRH興奮試驗也可選擇甲吡酮試驗。
b.左旋多巴興奮試驗:口服左旋多巴0.5g,於前30、0、60、90、120min抽血測GH。正常峰值在90min出現。
c.精氨酸興奮試驗:於半小時內靜脈滴注精氨酸(0.5g/kg,最多不超過30g),在前30、0、30、60、90、120min分別抽血測GH。正常峰值在60min出現。以上兩種試驗在正常兒童GH峰值一般超過7µg/L,低於3µg/L則提示GH缺乏,介於3~7µg/L之間表示有垂體GH儲備功能減退。
②GH抑制試驗(葡萄糖耐量試驗):GH的分泌可以受到急性高血糖狀態的抑制,而在垂體GH瘤患者由於GH瘤細胞分泌功能具有自主性,不受急性高血糖狀態抑制。因此可用於診斷肢端肥大症或巨人症。其方法如下:前1天晚餐後即開始禁食(不禁水),當天禁早餐在空腹狀態下進行試驗。事先放置含肝素抗凝的靜脈導管1h後開始試驗。在口服葡萄糖75g(可溶於冰橙或檸檬水中)前30、0以及口服葡萄糖後30、60、90和120min分別抽血測血糖和血清GH水平。正常人在服葡萄糖後1~2h內GH被抑制到2~3µg/L以下。應用IRMA檢測GH值正常者可被抑制到1µg/L以下,如用超敏檢測技術(如化學發光法)檢測正常人可被抑制到0.71µg/L(女性)或0.06µg/L(男性)以下。GH瘤患者則不被抑制(偶可被輕度抑制)或反而增加。
③TRH興奮試驗 因GH腺瘤細胞膜上有異常的TRH受體,故注射TRH後GH即顯著升高。靜注TRH 500µg(溶於5ml生理鹽水中),30s內推完於-30、0、30、60、120min分別抽血測GH。正常人結果無GH的興奮反應,GH瘤患者至少增加50%,峰值可超過10µg/L。
(3)診斷泌乳素瘤的動態試驗:大多數生理情況下PRL的分泌受到下丘腦的張力性抑制,因此PRL分泌紊亂僅見於PRL分泌增多。在下丘腦垂體疾患中高泌乳素血症最常見,其鑒別診斷很重要。PRL瘤是最常見的高泌乳素血症的病因,以往多用PRL的動態試驗來協助診斷。其原理為:PRL瘤分泌功能具有自主性,不受下丘腦等因素的調節,進行興奮試驗或抑制試驗時PRL分泌無變化或變化較小,而非PRL瘤者則有明顯變化。PRL興奮試驗主要有TRH興奮試驗、氯丙嗪興奮試驗、甲氧氯普胺(胃復安)興奮試驗等。PRL抑制試驗有左旋多巴抑制試驗、溴隱亭抑制試驗等。
(4)用於下丘腦-垂體-性腺軸功能評價的動態試驗:主要有GnRH興奮試驗、氯米芬試驗、孕激素試驗和雌激素試驗。
7.神經垂體又稱神經垂體,是由神經膠質細胞分化而成的細胞以及下丘腦的無髓鞘神經末梢形成的垂體束構成,不含有腺體細胞。其功能是貯存並釋放由下丘腦視上核和室旁核肽能神經元分泌的AVP和催產素。
(1)血漿AVP測定:AVP能增強腎遠曲小管和集合管對水的重吸收,阻止自由水的排泄,維持血滲透壓恆定。臨床上如果AVP合成減少或排泌障礙,則會產生尿崩症,病人出現脫水、多尿、口乾等症状。血漿AVP的放免測定結果不是很準確,其正常參考值範圍為0.5~1.5ng/L。中樞性尿崩症患者血漿AVP水平下降,抗利尿激素分泌不適當症候群患者血漿AVP水平增加。
(2)AVP動態試驗:AVP分泌的興奮試驗有禁水加壓素試驗、高滲鹽水滴注試驗、簡易鹽水滴注試驗、AVP分泌的抑制試驗和水負荷試驗等。
1.頭顱X線正側位片 當懷疑有無功能瘤時,無功能瘤往往已較大,頭顱X線正側位片也有意義。有人研究統計:20%病人有蝶鞍完全破壞,40%有較廣泛的骨質改變,35%有蝶鞍擴大,僅5%的病人只見雙鞍底、局部突出等輕微病變。在CT發明之前,除大腺瘤外,常規X線攝片微腺瘤往往不易明確診斷。X線分層片有一定診斷作用。
2.CT及MRI 診斷垂體腫瘤靈敏度較高,CT橫向或冠狀切面上,可以清楚顯示鞍內及鞍上的病變情況。腫瘤在增強CT下可見均勻密度加深,若不見均勻密度加深,則有腫瘤內壞死、出血、囊性變等。有時也能見到鈣化點。MRI顯示垂體腫瘤更加清晰,而且能清楚顯示腫瘤的三維形態,及其與周圍組織的關係。
當懷疑下丘腦-垂體疾病時,首選的影像學檢查是MRI檢查,次為高解析度多薄層(1.5mm)冠狀位重建CT掃描檢查。與CT相比,MRI檢查能清楚顯示垂體及其周圍軟組織結構,可以區分視交叉和蝶鞍膈膜,清楚顯示腦血管及垂體腫瘤是否侵犯海綿竇和蝶竇、垂體柄是否受壓等情況,MRI比CT檢查更容易發現小的病損。MRI檢查惟一不足是它不能像CT一樣能顯示鞍底骨質破壞徵象以及軟組織鈣化影。
常規5mm分層的CT掃描僅能發現較大的蝶鞍區佔位病變。高解析度多薄層(1.5mm)冠狀位重建CT在增強掃描檢查時可發現較小的病損。如果患者平臥時可以將頭抬起90度,則可直接做多薄層冠狀位CT掃描。冠狀位CT檢查顯示正常人垂體高度從3mm到9mm不等,平均為6~7mm。其上緣凸出度在年輕女性(18~36歲)比年長女性(37~70歲)要大。大多數正常女性的腺垂體密度不均勻,呈斑點狀,低密度點於高密度點。18%的正常女性尚可有空泡蝶鞍或部分性空泡蝶鞍存在。
MRI常用Gd-DTPA(釓-二亞乙基三胺五乙酸)作增強顯影檢查。正常垂體組織在約30min後可出現增強顯影,腺瘤出現增強顯影的時間不但很慢,而且較持久。MRI檢查顯示正常人腺垂體(佔75%)與大腦白質密度相近,其密度可以不均勻。神經垂體則為高密度影,這是由於分泌AVP神經元內的脂質所致。中樞性尿崩症患者神經垂體可不呈高密度影。正常人視交叉80%位於垂體窩的正上方且MRI顯示較為清楚。下丘腦漏斗部位於視交叉後面。海綿竇位於垂體兩側並與腺垂體密度相近。其內有第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ對腦神經及第Ⅴ對腦神經的第1支和第2支,它們的密度均低於腺垂體。海綿竇內的類圓形信號缺失區即是位於其內的頸內動脈。
下丘腦及腺垂體內出血徵象在MRI檢查時可因出血時間長久和血腦屏障的破壞程度顯示不同特點。1周以內的急性出血灶由於含有脫氧血紅蛋白在T1加權像其密度和腺垂體一致,在T2加權像呈現低密度影。由於從周邊往中心逐漸形成高鐵血紅蛋白,1~4周內的亞急性出血灶在T1加權像和T2加權像均為高密度影。4周以上的慢性出血灶在T1加權像和T2加權像均為均勻一致的高密度影,其周圍有1圈由含鐵血黃素形成的低密度環影。
垂體微腺瘤在T1加權像表現為1圓形低密度影,而在T2加權像則為高密度影,垂體柄一般偏離腫瘤側。大腺瘤常和正常腺組織的密度相近,其內多含有出血灶或囊腫,用Gd-DTPA作增強顯影可被清楚顯示。除垂體瘤外,MRI也可以很好地識別非垂體鞍內腫塊如腦膜瘤、頸內動脈瘤等
3.視野及視力檢查 早期病人要仔細檢查視野及視力的改變,前後對照檢查發現的可能性更大。最好用Goldmann視野計,最近已發明了計算機化的視野計,測定視野比較精確可信,大約有70%的病人有視野縮小。眼底檢查可見視盤蒼白,萎縮及視盤水腫。
4.下丘腦-垂體疾病的影像學檢查方法 最早有頭顱X線平片、蝶鞍薄分層攝片、腦動脈造影以及氣腦造影等檢查。其中後兩種檢查屬有創性檢查。這些方法不但診斷價值有限,而且會給患者帶來不適和危險。隨著CT和MRI檢查的廣泛開展,已經被淘汰。僅有時在準備垂體外科手術前需要作腦血管造影以慎重排除手術禁忌證如頸內動脈瘤的存在,因為頸內動脈瘤被誤診為垂體瘤而作手術切除,其後果非常嚴重。
無功能垂體腺瘤的鑒別診斷
無功能垂體腺瘤需與其他垂體腺瘤及多種蝶鞍部病變相鑒別,由於無功能腺瘤常伴有血PRL水平的升高,故易與PRL瘤混淆。無功能腺瘤患者的血PRL水平多為輕至中度升高,一般低於6.825nmol/L(150ng/ml),而PRL瘤的血PRL水平一般超過9.1nmol/L(200ng/ml)。部分無功能腺瘤血促性腺激素或其亞單位水平升高,亦有助於鑒別。沉寂性ACTH細胞瘤與PRL瘤極為相似,其鑒別有賴於病理檢查及免疫細胞化學檢查。
無功能垂體腺瘤的併發症
1.尿崩症 ①大量低比重尿,尿量超過3L/d;②因鞍區腫瘤過大或向外擴展者,常有蝶鞍周圍神經組織受壓表現,如視力減退、視野缺失;③有渴覺障礙者,可出現脫水、高鈉血症、高滲狀態、發熱、抽搐等,甚至腦血管意外。
(1)實驗室檢查:
①尿滲透壓:為50~200mOsm/kgH2O,明顯低於血漿滲透壓,血漿滲透壓可高於300mmol/L(正常參考值為280~295mmol/L)。
②血漿抗利尿激素值:降低(正常基礎值為1~1.5pg/ml),尤其是禁
水和滴注高滲鹽水時仍不能升高,提示垂體抗利尿激素儲備能力降低。
③禁水試驗:是最常用的有助於診斷垂體性尿崩症的功能試驗。方法:試驗前測體重、血壓、尿量、尿比重、尿滲透壓。以後每小時排尿,測尿量、尿比重、尿滲透壓、體重、血壓等,至尿量無變化、尿比重及尿滲透壓持續兩次不再上升為止。抽血測定血漿滲透壓,並皮下注射抗利尿激素(水劑)5U,每小時再收集尿量,測尿比重、尿滲透壓1~2次。一般需禁水8~12h以上。如血壓有下降、體重減輕3kg以上時,應終止試驗。正常人或精神性煩渴者,禁水後尿量減少,尿比重、尿滲透壓升高,故血壓、體重常無明顯變化,血漿滲透壓也不會超過300mmol/L,注射抗利尿激素後尿量不會繼續減少,尿比重、尿滲透壓不再繼續增加。垂體性尿崩症禁水後尿量減少不明顯,尿比重、尿滲透壓無明顯升高,尤其是完全性垂體性尿崩症,可出現體重和血壓明顯下降,血漿滲透壓升高(大於300mmol/L),注射抗利尿激素後尿量明顯減少,尿比重、尿滲透壓成倍增高。部分性垂體性尿崩症變化不如完全性垂體性尿崩症顯著,有時與精神性煩渴不易鑒別。腎性尿崩症患者禁水和肌注抗利尿激素,均不能使尿量減少及尿液濃縮。
④顱部及鞍區CT、磁共振檢查:有助於該區域器質性病變的診斷和鑒別斷。
(2)治療:部分性垂體性尿崩症可給予氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)25~50mg,口服,3次/d。同時忌飲咖啡等。氯貝丁酯(安妥明)0.25~0.5g,口服,3次/d。卡馬西平0.1g,口服,3次/d,可有白細胞降低、肝損傷、嗜睡、眩暈、皮疹等不良反應。完全性垂體性尿崩症應補充抗利尿激素,常用有油劑鞣酸加壓素(長效尿崩停)(5U/ml),從0.1ml開始,深部肌注,一般用0.3~0.5ml,以維持5天左右為宜。不良反應有頭痛、血壓升高、腹痛等。粉劑垂體後葉粉(50U/ml)5~10U,鼻吸,每4~6小時1次,可引起慢性鼻炎而影響療效。1-半胱氨酸-8-右旋精氨酸加壓素增加抗利尿活性,減少不良反應。從0.1mg/d開始,根據尿量逐漸增加劑量,調整至尿量在2000ml/d左右的劑量為維持量,一般為0.1~0.2mg,口服,2~3次/d,或4mg/ml,肌注,2~3次/d,警惕過量引起水中毒,如面色蒼白、腹痛、血壓升高。因腫瘤引起者,宜手術或放射治療。腎性尿崩症也可試用氫氯噻嗪,劑量同前。
2.腺垂體功能減退症
腺垂體功能減退症臨床表現的多樣性,有的同時具有多種激素缺乏的表現,有的只有1種或2種激素的缺乏,因此診斷方面和治療方面需注意以下問題:
(1)診斷方面:
①腺垂體功能減退症的識別:臨床表現多樣,症状逐漸出現,一般先出現泌乳素、促性腺激素、生長激素不足的症状,然後促甲狀腺激素,最後促腎上腺皮質激素,有時腎上腺皮質功能不足的出現可早於甲狀腺功能減退。可有如下臨床表現,在診斷時應予注意:
A.以中樞神經系統表現為主:如頭痛、視力減退,體征有視野缺損、視盤蒼白、視盤水腫、眼外肌麻痹、嗅覺缺乏等。
B.以性腺表現為主:女性病人表現為月經不調或閉經、性慾減退或消失、乳腺及生殖器萎縮;男性表現為陰莖短小、睾丸不發育或萎縮、無精或少精、性慾減退、陽痿、第二性徵退化如體毛稀少、聲音變得柔和、肌肉不發達等。
C.以消瘦、食欲不振為主:可伴有虛弱、頭昏乏力、貧血、心悸、噁心、偶有嘔吐,機體抵抗力差。
D.以昏迷為主:可為低血糖、低血鈉、水中毒、低溫性昏迷或感染、鎮靜劑、麻醉劑誘發昏迷,可為以上多因素共同引起,也可以某一因素為主。
E.以精神症状為主:可由於甲狀腺激素缺乏,也可因危象搶救時使用大劑量糖皮質激素引起過度興奮所致,有的病人被誤診為精神分裂症。
F.不明原因低血糖:要考慮到有生長激素不足,因為生長激素有升血糖的作用。IGF-I的測定值比GH更有意義。
G.以其他表現為主:水腫、膚色變淺、貧血、低血壓、畏寒、低體溫、嗜睡、抽搐、膽汁淤積等。
H.兒童生長發育遲緩應考慮本病的可能性。
I.由感染誘發的腺垂體功能減退危象常使臨床醫師只注意感染,而忽略腺垂體功能減退本身,因嚴重感染也可出現高熱、血壓降低、意識障礙,因此容易漏診或誤診。關鍵應注意其病史和體征上的特點,對於感染本身不太重,而出現不好解釋的休克或意識障礙,尤其應該重視有無本症的存在。
②查找病因注意事項:
A.女性以席漢症候群多見,為繼發於產後大出血或產後感染,因此對生育期閉經婦女,除詳細詢問一般病史外,特別要收集月經史及分娩史,詢問起病與分娩的關係,進行全面細緻的體格檢查,以發現靶腺功能減退的表現。凡遇有產後大出血昏迷的病人應進行追蹤隨訪。若有產後無乳、疲乏、月經不調或閉經、體衰不能用其他原因解釋者,應疑及本病。
B.男性垂體瘤為最常見病因,其次是垂體手術、放射性損傷引起,注意詢問相應病史。
C.外傷性腺垂體功能減退臨床上較少見,較易漏診和誤診。對腦外傷病人特別是有腦脊液鼻漏者,要警惕垂體損傷所致的全身症状。
D.其他較少見的病因有鞍旁腫瘤、空泡蝶鞍,浸潤性或感染性疾病如白血病、血色病、肉芽腫、結節病、自身免疫性垂體炎等浸潤下丘腦或垂體引起,糖尿病血管病變、動脈硬化等也可引起垂體缺血壞死產生功能減退,均各有其特殊病史,也有不明原因的特發性。
(2)治療方面:
①應告知患者及家屬,確診後要堅持終身用藥,激素替代治療前禁用鎮靜安眠藥。
②病因治療:如腫瘤引起的腺垂體功能減退則應採取手術或放療等措施。注意在圍術期不能停用激素替代治療,應加大激素用量,特別是腎上腺皮質激素。
③腎上腺皮質激素替代療法:是治療腺垂體功能減退的首要措施,應先於甲狀腺激素和性激素替代。以氫化可的松為首選,劑量應視病情輕重個體化,潑尼松或潑尼松龍次之。如有感染、手術等應激狀態或病情較重時,應加大劑量至原2~3倍或氫化可的松100~200mg/d,靜滴避免危象發生。激素替代需長期使用。因糖皮質激素有拮抗抗利尿激素的作用,補充足夠的糖皮質激素後尿崩症可能會更明顯。
④甲狀腺激素替代治療:對低體溫的病人應用該藥有為重要,但應在用腎上腺皮質激素之後使用或兩種藥物同時使用,以免加重腎上腺皮質負擔而誘發危象。若單用甲狀腺激素,可加重腎上腺皮質功能不全,甚至誘發垂體危象。一般用甲狀腺粉(片)或左甲狀腺素鈉(L-T4),應從小劑量開始,初始劑量左甲狀腺素鈉(L-T4)12.5~25µg/d,每2周增加25µg,直至每天用量為100~150µg且使甲狀腺激素水平正常,劑量較大時分3次服用。年齡較大或有冠心病、心肌缺血的患者在替代過程中劑量增加時應更緩慢,並注意心率。當遇有嚴寒或病情加重時,可適當增加甲狀腺激素用量,同時也要相應調整糖皮質激素用量,以免加重腎上腺皮質功能不全。
⑤性腺激素替代療法:育齡女性患者應建立人工月經周期,使第二性徵和性功能恢復,防止骨質疏鬆。輕症病人如能再次妊娠可使垂體功能有所恢復,但由於它的功能已有衰退,流產可能性較大。
⑥除非同時合併男性性腺功能低下,一般雄激素不宜在兒童過早應用,以防骨骺過早癒合影響生長。甲睾酮因有肝功能損害的副作用,不宜作為長程替代。
⑦可疑危象病例嚴禁使用嗎啡、氯丙嗪、巴比妥等中樞抑製藥及麻醉劑,盡量限制胰島素及其他降糖藥的使用。垂體危象的搶救要及時,一旦臨床診斷後就要使用足量糖皮質激素,然後適量甲狀腺激素,同時要特別注意糾正低血糖,維持水、電解質平衡,治療其他誘因或併發症。危象患者的預後與搶救是否及時、治療是否正確有關。腎上腺皮質激素常用氫化可的松100~200mg靜滴,每天2次。如存在嚴重感染、休克、血鈉明顯降低者,每天劑量可增加至300~500mg。如為低體溫型者,在用甲狀腺激素的同時也要用適量氫化可的松,以免發生腎上腺皮質功能不足,但劑量應減少至每天200mg左右即可,否則可能會抑制甲狀腺功能,使昏迷加重。同時給予保溫,可用熱水浴(24~35℃),緩慢加溫,升溫不宜太快,每小時升溫速度不宜超過0.5℃,升溫過快可造成循環衰竭。當體溫已達35℃時,可停止加溫,擦乾保暖。
⑧垂體性侏儒症用GH替代治療時每年生長不到5cm應停藥。成人垂體功能低下伴GH缺乏一直未引起重視,近年國外研究多認為此類患者亦有必要行GH替代治療,可進一步增強體力,改善患者生活質量,但由於hGH價格昂貴,目前在國內廣泛使用尚有一定困難。
無功能垂體腺瘤的西醫治療
(一)治療
同其他垂體腺瘤一樣,無功能腺瘤的治療方法有:外科治療、放射治療和內科治療。目前,仍以外科治療為首選,手術效果不佳或術後複發者可加用放射治療,腫瘤壓迫症状不著者可試用內科治療,如內科治療效果不佳仍應採取手術治療。
1.外科治療 是否採用外科治療常取決於腫瘤的大小及臨床表現。對於壓迫症状較明顯且瘤體較大者一般推薦外科治療,成功的手術可有效地解除因腫瘤佔位效應而產生的一系列症状,而且手術標本可做免疫細胞化學等檢查,這對明確診斷具有極為重要的意義。對於無症状的微腺瘤則並不推薦手術治療。一般認為,對於存在視野缺損及神經症狀者應儘早手術,以防止視交叉和腦神經出現不可逆性損害。目前,多採取經蝶術式,此種術式約可使90%的病例視野缺損獲得改善,約60%的病例視力可完全恢復。經蝶手術最主要的併發症是垂體功能減退。據Arafah報導,術後GH缺乏、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質功能減退及性腺功能減退的發生率分別為85%、35%、46%和65%。顯然,術後垂體功能減退的發生率顯著低於術前,說明經蝶手術在恢復腺垂體功能方面是有效的。不過,經蝶手術在改善GH 缺乏方面並無很好的效果,原因可能是GH細胞一經損傷就很難恢復。
2.放射治療 手術切除不完全或術後複發者可作術後放射治療。有研究表明,術後採用放射治療者其複發率並不較術後不予放射治療者低,造成這種結果的原因可能是病例選擇上的不同。目前多數學者認為,術後放射治療對於提高無功能腺瘤的預後具有一定的意義。Katznelson等提出,經蝶手術後的第1年內應每6個月隨訪1次,以後的5年里應每年隨訪1次,再以後每2年隨訪1次,每次隨訪應做MRI及視野檢查,如有腫瘤生長的證據應立即開始放射治療(或考慮再次經蝶手術)。常規放射治療的總劑量約為45Gy,每天劑量1.8Gy。放射治療主要的副作用為垂體功能減退。據Snyder等(1986)報導,放射治療4~5年後繼發性腎上腺、甲狀腺和性腺功能減退的發生率分別為62%、39%和62%。因此,放射治療後應定期測定垂體激素及靶腺激素的水平。
3.內科治療 無功能垂體腺瘤的內科治療近年取得不少進展,但仍然不能令人滿意。目前用以治療的藥物主要有生長抑素類似物和多巴胺增強劑,GnRH激動劑及GnRH拮抗劑也曾試用於臨床,但因效果不佳而未能廣泛應用。
(1)奧曲肽:研究表明,很多無功能垂體腺瘤含有生長抑素受體,這是長效生長抑素類似物奧曲肽治療無功能垂體腺瘤的基礎。Katznelson等(1992年)用奧曲肽治療6例α亞單位腺瘤(100µg/次,皮下注射,2次/d),結果3例血清α亞單位水下降,平均下降50%,且其中2例瘤體有縮小。值得注意的是,部分病人瘤體雖有縮小但血清α亞單位水平並無顯著下降,提示奧曲肽具有獨立的抗增生效應,這一效應不依賴於它對激素分泌的影響。奧曲肽的療效與腫瘤的生長抑素受體密度有關,生長抑素受體密度越高則療效越好。應該承認,對大多數無功能垂體腺瘤來說,奧曲肽並不能使其縮小,但這並不意味著奧曲肽對無功能垂體腺瘤無效,因為如不用奧曲肽治療這些腫瘤將進一步增大。對於極少數起源於GH細胞的無功能腺瘤(即所謂亞臨床GH細胞瘤)來說,奧曲肽則具有較好的治療效果。Liuzzi等總結了文獻中92例用奧曲肽治療無功能垂體腺瘤的報導,其中大多數腫瘤體積無變化,只有10例(11%)顯示瘤體縮小。極少數病人在奧曲肽治療後腫瘤反而增大,目前認為,這主要是腫瘤的自然病程決定的,生長抑素受體-G蛋白-效應器偶聯異常可能也是原因之一,受體-G蛋白-效應器耦聯異常使得奧曲肽不僅不降低瘤細胞內Ca2 濃度,反而使其升高,從而促進瘤細胞的增生。奧曲肽常用的劑量為150~600µg/d,但也有用至1200µg/d的,其療程從數月到1年。
Bruin等(1992年)用1200µg/d的奧曲肽治療4例無功能腺瘤,結果發現,雖然這些病人的瘤體都沒有縮小但卻有3例的視野缺損得到改善,而這3例中有1例並不能檢出生長抑素受體。這提示,奧曲肽對視網膜、視神經可能具有直接的作用。有研究表明,奧曲肽可調節腦血管舒張功能,因而能使病人的視野缺損得到改善。
(2)多巴胺激動藥:有少數無功能腺瘤起源於PRL細胞,從理論上說,多巴胺激動藥對這類腫瘤具有較好的療效。事實上,對於絕大多數起源於促性腺激素細胞的無功能腺瘤來說,多巴胺激動藥也具有治療作用,因為這類腫瘤中相當一部分也含有多巴胺受體。多巴胺激動藥中目前應用較廣的是溴隱亭。20世紀80年代初的早期報導稱,大劑量治療可使絕大多數無功能腺瘤縮小,平均縮小34%。然而,以後的研究未能證實溴隱亭對無功能腺瘤有如此好的效果。Liuzzi等(1996年)對溴隱亭治療無功能腺瘤的文獻作了研究,發現大多數病人腫瘤體積並無變化,只有約20%的病人瘤體有縮小。應該指出的是,即使對於那些治療後腫瘤大小無變化的病人來說溴隱亭實際上也發揮了抑制腫瘤生長的作用,因為假如沒有使用溴隱亭這些病人的腫瘤將進一步增大。溴隱亭的療效與多巴胺受體的數目有關,多巴胺受體越多則療效越好。溴隱亭的療效還與療程有關,但與劑量關係不大。大劑量溴隱亭(20mg/d甚至更高)並不能提高瘤體縮小的機會,但療程長者(超過1年)瘤體縮小的比率則增加。溴隱亭也可降低血促性腺激素及其亞單位的水平,這一作用也表現出時間依賴性。溴隱亭還能降低無功能腺瘤患者血PRL水平,同PRL瘤相比溴隱亭對無功能腺瘤的這一作用具有一定的特點:PRL瘤患者血PRL水平下降的同時伴隨著瘤體的顯著縮小,而無功能腺瘤患者少有瘤體的縮小。溴隱亭的給藥方法和不良反應同PRL瘤,如病人可以耐受,可較長時間給藥。不過,如治療1年仍然無效則不必繼續用藥。
既然無功能腺瘤也存在多巴胺受體,何以溴隱亭在縮小瘤體方面不像PRL瘤那樣有效呢?原因可能是無功能腺瘤中具有分泌功能的細胞很少(常少於5%),而研究表明,分泌功能強的瘤細胞其多巴胺受體較多,因此無功能腺瘤中絕大多數瘤細胞對溴隱亭是不敏感的,溴隱亭雖然能使少數具有一定分泌功能的瘤細胞萎縮,但這並不能使整個腫瘤的體積明顯縮小。其次,據Lania等(1995)研究,無功能腺瘤和PRL瘤在受體-G蛋白-效應器耦聯方面是不同的,這種耦聯異常也使得溴隱亭對無功能腺瘤的抑腫瘤生長作用較弱。
溴隱亭治療可明顯改善病人的視覺功能。由於在腫瘤無明顯縮小的病人溴隱亭仍然有改善視野、視力的作用,故有人認為溴隱亭可能對視覺功能具有不依賴於其垂體效應的作用。
(3)GnRH激動藥:由於絕大多數無功能腺瘤起源於促性腺激素細胞,而促性腺激素細胞對GnRH的反應存在所謂失敏現象,即長期連續給予GnRH反可抑制促性腺激素細胞,故從理論上說,長效GnRH激動藥對無功能腺瘤可能具有治療作用。自20世紀80年代中期以來,有若干學者將一些長效GnRH激動藥用於無功能腺瘤的治療中。總體上說,長效GnRH激動藥只對少數患者有效,而且相當一部分患者在使用長效GnRH激動藥後血促性腺激素水平持續升高(原因可能是瘤性促性腺激素細胞某種因內在異常而不表現出失敏現象),加之長效GnRH激動藥價格昂貴,故目前並不推薦使用。
(4)GnRH拮抗藥:短期使用GnRH拮抗藥可降低無功能腺瘤患者的血促性腺激素和亞單位水平,但長期應用效果不佳。McGrath等(1993年)用GnRH拮抗藥Nal GluGnRH治療5例無功能腺瘤,他們每12小時給患者皮下注射5mg,共12個月,結果用各種精密的技術都未能證明腫瘤有縮小。故目前不主張用GnRH拮抗藥治療無功能腺瘤。
此外,對於無功能腺瘤伴有的腺垂體功能減退也應給予有效的治療,少數病人合併尿崩症,亦需給予必要的治療。
(二)預後
無功能垂體腺瘤的護理
在一些體積特別大的垂體無功能瘤,手術前有時需要做血管造影檢查,以判明腫瘤與血管之間的關係,避免在手術中損傷血管,發生意外。
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