傳染病學/鉤端螺旋體病
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鉤端螺旋體病（leptospirosis）簡稱鉤體病。是由致病性鉤端螺旋體引起的自然疫源性急性傳染病。其臨床特點為高熱、全身酸痛、乏力、球結合膜充血、淋巴結腫大和明顯的腓腸肌疼痛。重者可並發肺出血、黃疸、腦膜腦炎和腎功能衰竭等。
1886年，Weil首次報導本病，稱為外耳病，後證實為黃疸型鉤體病。1914年。稻田用鉤體病患者的血感染動物成功；1916年，井戶從家鼠和溝鼠腎臟中查見具毒力的鉤體；1917～1918年，野口認為從患者、鼠體查到的鉤體與已知的螺旋體不同，故命名為鉤端螺旋體。
我國古代醫書中有「打穀黃」、「稻疫病」記載，與近代鉤體病類似，直到1943年才有正式報導。
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病原學
鉤端螺旋體菌體纖細，常呈C型或S型，長6～20μm，寬0.1～0.2μm，有12～18細密螺旋，一端或兩端彎曲呈鉤狀，無鞭毛。既往用鍍銀染色顯黑色，姬姆薩染色法呈淡紅色。現用免疫熒光和免疫酶染色觀察。在暗視野顯微鏡下可直接觀察其形態，其菌體發亮似串珠，運動活潑，呈特殊的螺旋運動。電鏡下鉤體由柱形菌體、軸絲和外膜組成。原生質之外的外膜有保護性抗原。鉤體是需氧菌，在含兔血清的柯索夫（korghof）培養基、pH7.2～7.4，28℃條件下需1～2周方生長。也可用幼齡豚鼠和金芳地鼠腹腔接種分離。鉤體對外界抵抗力頗強，在冷濕及弱鹼環境中生存較久。在河溝及田水中能存活數日至月余。對乾燥、熱、酸、鹼和清毒劑很敏感。日光直射2h，60℃下10分鐘，余氯超過0.3～0.5ppm3分鐘死亡。
鉤體的抗原結構複雜，主要為型特異性抗原和群特異性抗原。致病性鉤體分為20個血清群，172個血清型。我國已發現18個血清群，70個血清型。以黃疸出血群、波摩那群、犬群、秋季熱群、澳洲群、七日群和流感傷寒群分布較廣。北方地區以波摩那群為主。南方流行群複雜，以黃疸出血群為稻田型流行區的主要菌群。各群鉤體之間多無交叉免疫力。有些菌群如黃疸出血群、流感傷寒群與犬群之間，流感傷寒群與波摩那群之間可有交叉保護作用。
流行病學
（一）傳染源 鉤體的宿主非常廣泛。家畜如豬、犬、牛、羊、馬等。野生動物如鼠、狼、兔、蛇、蛙等均可成為傳染源。但主要傳染源為鼠類、豬和犬。鉤體在動物的腎臟內生長繁殖，菌隨尿排出，污染水及土壤。帶菌期豬排菌可達1年；鼠、犬排菌可長達數月至數年。
人尿為酸性，不適宜鉤體生存，故作為傳染源的意義不大。
（二）傳播途徑 主要間接接觸傳播。人們在下田割稻、接觸生活用水、抗洪、泅渡、開荒生產、飼養家畜、宰割病畜及坑道井下作業接觸被污染的疫水或土壤均可受到感染；病原體通過破損的皮膚或粘膜侵入體內而受染；患鉤體病的孕婦可經胎盤傳給胎兒；進食被鉤體污染的食物，可經消化道感染。實驗室操作、處理含菌物或感染動物也有受染可能。
（三）人群易感性 人們對鉤體病普遍易感。非疫區居民進入疫區，尤易受梁。病後對同型鉤體產生特異免疫，但對其他型鉤體仍可感染。鉤體以體液免疫為主，型特異性抗體可保持多年。
（四）流行特徵：
1．流行形式 主要為稻田型、洪水型及雨水型。我國南方各省以稻田型為主，主要傳染源是鼠類，以黑線姬鼠為主。北方各省呈洪水型暴發流行；平原低洼地也可呈雨水型，主要傳染源為豬。當南方各省發生洪水暴發流行時，豬也是主要傳染源。
2．發病季節 稻田型主要集中於夏季之交水稻收割期間，以7～9月份為高峰。在雙季稻區有兩個高峰。洪水型發病高峰與洪水高峰一致，常在6～9月。
3．發病年齡 青壯年發病多。20～40歲組占病例總數40%左右。疫區兒童常下河洗澡、嬉水、亦易感染。性別與職業的發病情況常取決於與傳染源及疫水接觸的頻度。農民、漁民發病率較高，畜牧業及屠宰工人常與病畜接觸，亦易發病。
發病原理與病理變化
鉤體經皮膚、粘膜侵入人體，經小血管和淋巴管至血循環。在血流中繁殖，形成敗血症，並釋放溶血素、細胞致病作用物質、細胞毒因子及內毒素樣物質等致病物質，引起臨床症状。鉤體大量侵入內臟如肺、肝、腎、心及中樞神經系統，致臟器損害，並出現相應臟器的併發症。病情的輕重與鉤體的菌型、菌量及毒力有關。毒力強的鉤體可引起肺出血或黃疸出血等嚴重表現。免疫低下者病情亦重。
鉤體侵入人體後，血液中粒細胞、單核吞噬細胞增多，呈現對鉤體的吞噬作用。發病一周後，血液中出現特異性IgM抗體，繼之出現IgG抗體。隨著鉤體血症逐漸消除，體液免疫在抗感染中起重要作用。部分患者對鉤體毒素出現超敏反應，至使首次熱退後或於恢復期出現後發症。
鉤體病的病變基礎是全身毛細血管中毒性損傷。輕者除中毒反應外，無明顯的內臟損傷，重者可有不同臟器的病理改變。
1．肺臟 鉤體的毒素作用於肺毛細血管，使內皮細胞損傷及完整性功能受損，影響了肺微循環。主要表現為肺毛細血管廣泛擴張充血、瀰漫性點片狀出血。肺泡含有紅細胞纖維蛋白及少量白細胞。部分肺泡內含有滲出的漿液。肺間質呈現輕重不等的充血、水腫、較輕的炎性反應。電鏡下可見肺泡毛細血管和肺泡上皮細胞缺口、缺口處可見毛細血管修復現象；有的上皮細胞與內皮細胞質內粒線體腫脹變空；嵴突消失。有的細胞質內有變性的鉤體。
2．肝臟 肝小葉顯示輕重不等的充血、水腫及肝細胞退行性變與壞死。肝竇間質水腫、肝索斷裂、炎性細胞浸潤，以單核細胞和中性粒細胞為主；匯管區膽汁淤積。電鏡下肝細胞漿內粒線體腫脹，嵴突減少或消失、變空。毛細膽管的微絨毛減少。在肝細胞和星狀細胞內可見變性鉤體。
3．腎臟 腎組織廣泛充血、水腫。腎小管退行性變與壞死。腎間質水腫、單核和淋巴細胞浸潤，見小出血灶。間質內亦可見鉤體。電鏡下腎小球上皮細胞不規則，呈灶性足突融合和灶性基底膜增厚。近曲管上皮細胞刷毛顯著減少或完全消失。多數腎組織中可查見鉤體。
4．其他 腦膜及腦實質充血、出血，神經細胞變性及炎性細胞浸潤。心肌呈點狀出血，灶性壞死及間質炎。骨骼肌，尤其是腓腸肌腫脹、灶性壞死 。出血傾向與菌體內毒素損傷、血液內凝血酶原降低及微循環障礙有關。
臨床表現
潛伏期2～20日，平均10日。
鉤體臨床表現複雜，輕重差異很大。根據發病原理可將本病分為敗血症期和免疫反應期。據臨床特點又可分為流感傷寒型、肺出血型、黃疸出血型、腦膜腦炎型、腎功能衰竭型及後發症等。
（一）流感傷寒型 約60～80%鉤體病屬於此型，特點為：
1．發熱 急起發熱，多呈稽留熱，部分病人弛張熱。1～2日體溫達39℃以上。伴畏寒或寒戰。熱程1周左右，長者10天。
2．肌肉疼痛 全身肌肉酸痛，尤以頭、腓腸肌、腰肌為著。外觀無任何紅腫跡象。
3．乏力 全身酸軟無力，熱不高或熱退後仍明顯乏力。肢體酸軟，甚至難以下床站立和行動。
4．眼結合膜充血 發病第1日即可出現，隨後迅速加重。整個結膜呈紅色或粉紅色。輕者內，外眥部、穹隆部球結膜血管擴張呈網狀。或全結合膜充血，小血管交織成細網狀。重者結膜下出血，但無疼痛、畏光感覺，也無分泌物。
5．腓腸肌壓痛 發病第1日即可出現，輕者感輕度脹痛，進而壓之疼痛，猶如刀割。一般認為與橫紋肌變性、壞死、間質出血、水腫及炎性浸潤有關。
6．表淺淋巴結腫大與壓痛，於發病第2日即可出現。主要為雙側腹股溝淋巴結，其次為腋窩淋巴結。常如黃豆大小，個別大似鴿卵，疼痛與壓痛，質較軟。局部無紅腫、不化膿。
少數患者可有咽痛，咽充血、扁桃體腫大，齶粘膜有小出血點、鼻衄；食欲不振，噁心、嘔吐、腹痛腹瀉、瀉水樣便或粘液便以及里急後重也可出現。肝脾可有輕度腫大，有壓痛與叩痛。
以上表現持續時間長短不一，短者3～5天，重者達10日左右，但預後多良好。
（二）肺出血型 為本病病情最重、病死率最高的一型。起病初期與流感傷寒型相似，但3～4日後病情加重，可呈現下述類型：
1．普通肺出血型 咳嗽或痰中帶血，為鮮紅色泡沫。肺部可聞及少量濕性羅音，X線見肺紋理增粗或見散在點、片狀陰影。
2．肺瀰漫性出血型 又稱「肺大出血型」。臨床上先有鉤體敗血症早期表現，於2～5病日突然發展成肺瀰漫性出血。病人面色蒼白、煩躁、恐懼不安、心慌、呼吸變頻、心率加速。肺部羅音不斷增多，咳嗽、咳血。進而口唇發紺，面色灰暗，咯出鮮紅色血痰，雙肺布滿濕性羅音。X線示雙肺廣泛點片狀陰影或大片融合。如果病情繼續惡化，則極度煩躁，神志模糊，甚至昏迷。喉部痰嗚、呼吸不規則或減慢，極度紫紺；繼而口鼻湧出不凝的血性泡沫液體。最終以窒息或血壓下降，呼吸循環衰竭而亡。
少數患者呈暴髮型，開始不出現咯血，而在人工呼吸時血才從口鼻大量湧出。
（三）黃疸出血型 早期表現同流感傷寒型。於病程3～5日，退熱前後，出現黃疸；肝臟腫大、壓痛。黃疸於病程10日左右達高峰。深度黃疸者可發展成急性或亞急性肝壞死。出現凝血機制障礙，腔道出血、休克。尿中常見細胞、蛋白、管型；重者尿少、尿閉，以至酸中毒、尿毒症、急性腎功能衰竭。
此型也稱為「Weil』s」病，以往為致死的主要原因。占病死率60～70%。近年國內此型已減少。
（四）腦膜腦炎型 起病後2～3日左右，出現劇烈頭痛、頻繁嘔吐、嗜睡、譫妄、或昏迷，部分患者有抽搐、出現癱瘓等，頸項強直，克氏征與布氏征均陽性。重者可發生腦水腫，腦疝導致呼吸衰竭。腦脊液外觀呈毛玻璃狀，細胞數為5×108/L以下，以淋巴細胞為主，蛋白含量增多，糖正常或稍低，氯化物正常。腦脊液可分離出鉤體。單純腦膜炎者預後較好。腦炎或腦膜炎者病情較重。
（五）腎功能衰竭型 各型鉤體病人都有不同程度腎臟損害的表現，如尿中有蛋白，紅細胞、白細胞與管型，多可恢復正常。僅少數病人因腎功能衰竭，而發生氮質血症。此型常與黃疸出血型合併出現，單獨腎功能衰竭者少見。
一般將發生於病程早中期的症状稱為敗血症或併發症，而將中毒症状消退後又起的症状稱為後發症。此乃系免疫反應所致，常見的有：
1．後發熱 部分鉤體病經治療或自愈後3～4日，再度發熱，重視早期症状，經1～3日自行緩解。此時無鉤體血症，血內嗜酸細胞可增高。無需青黴素治療。
2．反應性腦膜炎 少數患者在後發熱時可出現腦膜炎症状與體征，但腦脊液培養陰性。用青黴素治療無效，預後良好。
3．神經系統後發症 鉤體病急性期熱退後2～5月，個別可在9個月後，發生腦內動脈炎、蛛網膜下腔出血、脊髓炎、周圍神經炎、精神異常等，其中以閉塞性腦動脈炎較嚴重。多由波摩那型引起，好發於兒童及青壯年，多系隱性感染，因而診斷困難。臨床表現為偏癱、失語、可短暫反覆發作。腦脊液蛋白輕度增多，白細胞輕度或中度增加，腦脊液鉤體補體結合試驗陽性。血清鉤體補體結合試驗與鏡凝試驗陽性。腦血管造影顯示腦基底部多發性動脈炎。除與遲發性變態反應有關外，亦有人認為系鉤體直接損害腦血管所致。
4．眼後發症 本病在我國北方流行區常見，南方較少，與波摩那群感染有關。常發生於熱退後一周至1月。表現為虹膜捷狀體炎、脈胳膜炎或葡萄膜炎、球後視神經炎，玻璃體渾濁等。其中葡萄膜炎病情較重，遷延持久。
診斷
（一）流行病學資料 在本病流行地區，夏秋季節，於1～3周內有疫水接觸史或病畜接觸史。
（三）實驗室檢查
1．常規檢查 外周血白細胞總數和中性粒細胞輕度增高或正常。黃疸出血型常增高，白細胞總數常於20×109/L。約70%患者有輕度白尿，可見紅、白細胞及管型。通常血沉增快。
2．病原體檢查與分離 第1周取血，有腦膜炎者取腦脊液，第二周取尿為檢材。取血、腦脊液、尿等檢材離心後取沉澱塗片，以暗視野或鍍銀染色或甲苯胺染色後鏡檢，可查見典型鉤體。但陽性率較低。做熒光抗體檢查，特異性與敏感性均高。也可將上述檢材接種於含兔血清培養基內，陽性率為30～50%，或接種於幼齡豚鼠、金黃地鼠腹腔內，於1周內發病或兩周內死亡，取心血及腹腔液培養，陽性率70%以上。
（1）凝集溶解試驗 以活標準型別鉤體作抗原，與患者血清混合， 如血中有特異抗體，則發生凝集現象，稱顯凝試驗。因血清中溶解素，可使鉤體溶解，此取決於血清稀釋度，稀釋度高時僅顯凝集，稀釋度低時則以溶菌佔優勢，故稱凝集溶解試驗。一次凝集效價達到或超過1/400，或早、晚期雙份血清效價遞增4倍以上可確診。病後1周出現，15～20天達高峰，可持續多年，故多用於流行病學調查。
（2）補體結合試驗 測定屬特異性抗體。效價1：20有診斷價值。本法不能分型，但抗體在病後2～3天即可查出，可協助早期診斷。
（3）間接凝集試驗 測定屬特異性抗體。可用鉤體抗原致敏綿羊紅細胞、炭末、乳膠等載體進行凝集試驗。近年用鉤體抗體致敏乳膠進行反向乳凝試驗，於病初3日內可查出鉤體抗原，3～5分鐘出結果，簡便、快速、敏感，有早期診斷價值。
其次，有酶聯免疫吸附試驗，熒光抗體測定、反向血凝、紅細胞凝集試驗等。
4．X線胸片檢查 雙肺呈毛玻璃狀或雙肺有彌散性點、片狀或融合性片狀陰影。
鑒別診斷
根據臨床表現特點進行鑒別。
1．流感傷寒型應與下列疾病鑒別之。
（1）流感 急起高熱，無疫水接觸史，無腓腸肌疼痛與壓痛，無淋巴結腫痛。發熱一般在3日以內，白細胞不增高。
（2）傷寒 起病緩慢，發熱呈梯形上升，白細胞數減低，血、骨髓培養可有傷寒桿菌生長，肥達氏反應陽性。
2．黃疸出血型應與下列疾病鑒別：
（1）急性黃疸型病毒性肝炎 主要症状為食慾減退，厭油，發熱不高，中毒症状不重。白細胞中性粒細胞正常或稍低。肝功能改變明顯。尿膽紅素，尿肝元陽性。
（2）流行性出血熱 急起發熱、頭痛、腰痛、眼眶痛；顏面、頸與上胸部充血，球結合膜充血水腫，肩背部出血點呈搔抓樣。有明顯的發熱、低血壓休克、少尿等典型的5期經過。外周血白細胞與中性粒細胞增高，異性淋巴細胞增多。尿中有大量的蛋白、紅細胞，白細胞與管型。
（3）急性溶血性貧血 小便呈醬油色，病前有服用某些藥物或蠶豆史，血紅蛋白與紅細胞減低，網織紅細胞增高，無出血傾向。
3．肺出血型應與下列疾病鑒別：
（1）大葉性肺炎 急起發熱、胸痛、咳嗽、咳鐵鏽痰帶膿性。肺部有實變體征。白細胞與中性粒細胞顯著增高。X線顯示大片陰影。
（2）肺結核或支氣管擴張 咳嗽咯血、多無急性發熱等中毒症状。常有肺結核或支氣管擴張咯血史。X線示肺結核或支氣管擴張。
此外腎功能衰竭型需與急性腎炎、出血熱相鑒別。及膜腦炎型應與病毒性腦炎、經核性腦膜炎、中毒型菌痢相區別。
預後
本病預後相差懸殊，與治療的早晚個體差異、疾病類型有關。起病48小時內接受抗生素與相應治療者恢復快，很少死亡。但如遷延至中晚期，則病死率增高。低免疫狀態者易演變為重型，肺瀰漫性出血型病死率為高達10～20%。葡萄膜炎與腦動脈栓塞者可有後遺症。
治療
盡量做到「三早一就」，即早發現，早休息，早治療，就地治療，不宜長途轉送。
（一）一般治療與對症治療 早期臥床休息，給予易消化飲食，保持體液與電解質平衡。體溫過高者，可物理降溫。密切觀察病情，警惕青黴素治療後的赫氏反應與肺瀰漫性出血的徵象。煩躁者可給鎮靜劑，如苯巴比妥鈉0.1～0.2或異丙嗪與氯丙嗪各25mg肌注。
（二）病原治療 鉤體對多種抗菌藥物敏感，如青黴素、鏈黴素、慶大黴素、四環素、氯黴素、頭孢噻吩等以及合成的鹽酸甲唑醇（methimidol）和咪唑酸酯。國內首選青黴素G。常用40萬U肌注，每6～8小時一次，至退熱後3日即可，療程一般5～7日。但其治療首劑後發生赫氏反應者較多（23.1～68.4%或更高）。赫氏反應：部分鉤體病病人在青黴素治療後發生的加重反應。一般在首劑青黴素注射後2～4小時發生。突起發冷、寒戰、高熱，甚至超高熱，持續0.5～2小時，繼後大汗，發熱驟退，重者可發生低血壓或休克。反應後病情恢復較快。但一部分病人在此反應之後，病情加重，促發肺瀰漫出血。赫氏反應的機理可能與抗生素使螺旋體大量裂解，釋放毒素有關。慶大黴素每日～24萬U，分次肌注，5～7天一個療程。鏈黴素0.5g，每日2次，療程5天。
（三）肺瀰漫性出血型的治療 採取抗菌、解毒、鎮靜、止血、強心為主的綜合措施。①抗菌素同（二）。②鎮靜藥物：使病人完全安靜，避免一節不必要的檢查和搬動。同時選用多種鎮靜藥物。如鹽酸哌替定100mg肌注，或加用適量苯巴比妥鈉或異丙嗪肌注。亦可用10%水化氯醛20～30ml灌腸。③解毒：氫化考地松200～300mg加入5%葡萄糖中靜滴，每日可用至400～600mg，或地塞米松10～20mg靜推。危重患者可用琥珀酸鈉氫化考地松，首劑500mg，每日可用至1000mg。用至熱退後或主要症状明顯減輕立即減量。④強心：根據心臟情況可將毒毛旋花子甙K0.25mg加入10%葡萄糖10～20ml靜推；必要時可重複應用0.125～0.25mg/次，24小時內不超過1mg。⑤止血：酌情給雲南白藥、三七、維生素K等。無心血管疾患者可用垂體後葉素5～10U溶於20ml葡萄糖中，緩慢靜推。有播散性血管內凝血者可給肝素治療。亦可輸新鮮全血、血小板等。⑥給氧：保持呼吸通暢，及時吸出呼吸道分泌物和血凝塊。如血管堵塞氣管須氣管插管或氣管切開，清除血塊，加壓或高速給氧。病情嚴重者輸液速度不易過快，一般每分鐘20滴左右。如合併感染中毒休克，可在嚴密觀察下適當加快輸液速度。
（四）黃疸出血型的治療 病原治療同（二）。其他參見病毒性肝炎節。
（五）腎功能衰竭型的治療 參閱流行性出血熱的治療。
（六）腦膜腦炎型的治療 病原治療同（二），余參閱流行性乙型腦炎節。
（七）後發症的治療 後發熱和反應性腦膜炎明確診斷後，一般採取對症治療，短期即可緩解。①眼後發症 虹膜捷狀體炎應及早應用阿托品擴瞳、熱敷、狄奧寧眼藥水滴眼，儘可能使瞳孔擴大至最大限度。將已形成的虹膜後粘連分開。必要時可使用氫化考的松球結膜下注射。口服煙酸、維生素B1、B2，靜滴妥拉蘇林，山莨菪鹼等。②神經系統後發症：早期應用大劑量青黴素，並給與腎上腺皮質激素。如有癱瘓，可給針炙、推拿治療。口服維生素B1、B6、B12及血管擴張藥，亦可選用中藥治療。
預防
開展群眾性綜合性預防措施，滅鼠和預防接種是控制鉤體病暴發流行，減少發病的關鍵。
1．消滅和管理傳染源 開展滅鼠保糧滅鼠防病群眾運動。結合「兩管（水、糞）、五改（水井、廁所、畜圈、爐灶、環境）」工作，尤應提倡圈豬積肥、尿糞管理，從而達到防止污染水源、稻田、池塘、河流的目的。對帶菌者和病畜進行檢查治療。對病人的血、腦脊液等嚴密消毒處理。
2．切斷傳播途徑 結合工農業生產改造疫源地，防洪排澇。保護水源和食物，防止鼠和病畜尿污染。在流行地區和流行季節避免在疫水中游泳、嬉水、涉水。收割水稻前放乾田水，或放農藥處理；加強個人防護、皮膚塗布防護藥。
3．增強個人免疫力 疫區居民、部隊及參加收割、防洪、排澇可能與疫水接觸的人員，儘可能提前1個月接種與本地區流行菌型相同的鉤體多價菌苗。每年2次，間隔7天。劑量成人第1次ml，第二次ml。全程注射後人體產生的免疫力可持續1年左右。以後每年仍需同樣注射。有心、腎疾患、結核病及發熱患者不予注射。
4．藥物預防 對高危易感者如孕婦、兒童青少年、老年人或實驗室工作人員意外接觸鉤體、疑似感染本病但無明顯症状時，可注射青黴素每日～120萬U，連續2～3日。此外，還可因地制宜選用土茯苓30g，魚腥草15～30g，穿心蓮、金銀花等煮水服，或服中藥成方「普濟消毒飲」加減。
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