反應性關節炎
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反應性關節炎(reactive arthritis，ReA)這一名詞由Aho等於1974年首次提出。此後，人們對本病進行了一系列的臨床及實驗室研究，其名稱逐漸被認可。目前，反應性關節炎是指繼發於身體其他部位感染的急性非化膿性關節炎。腸道或泌尿生殖道感染後的反應性關節炎最為常見。近年來，對於鏈球菌感染及呼吸道衣原體感染後反應性關節炎已有不少報導，並被認為是反應性關節炎的兩種不同類型。
目錄 |
反應性關節炎的病因
(一)發病原因
引起反應性關節炎的常見微生物包括腸道、泌尿生殖道、咽部及呼吸道感染菌群，甚至病毒、衣原體及原蟲等(表2)。
這些微生物大多數為革蘭染色陰性，具有粘附黏膜表面侵入宿主細胞的特性。
研究發現，許多反應性關節炎患者的滑膜和滑膜白細胞內可檢測到沙眼衣原體的DNA和RNA，以及志賀桿菌的抗原成分。而衣原體熱休克蛋白(HSP)、耶爾森菌HSP60及其多肽片段均可誘導反應性關節炎患者T細胞增殖。這些發現提示，患者外周血中的T細胞可能受到上述細菌的抗原成分的誘導。最近，有研究認為，骨骼上的肌腱附著點可能是反應性關節炎最初的免疫及病理反應發生的部位之一，並且是肌腱端炎發生的病理基礎。
近年來，大量研究證明乙型溶血性鏈球菌感染與反應性關節炎的發病密切相關。除腸道及泌尿生殖道感染而致的反應性關節炎外，乙型溶血性鏈球菌感染是反應性關節炎的另一個常見原因。目前，討論最多的問題是如何區別鏈球菌感染後反應性關節炎(PSReA)和風濕熱。Birdi等在2001年對加拿大16所大學附屬醫院的兒童風濕病、心臟病及感染性疾病專科醫師的調查發現，這些醫師對鏈球菌感染後反應性關節炎的診斷標準、治療方法及預防措施的應用各不相同。有些診斷鏈球菌感染後反應性關節炎的患兒在幾個月後出現心臟炎，而且，不少診斷不典型風濕熱者實為鏈球菌感染後反應性關節炎。
最近，Kocak等將乙型溶血性鏈球菌感染後關節炎/關節痛，但不符合修訂的Jones風濕熱診斷標準者診斷為鏈球菌感染後反應性關節炎(PSReA)。臨床上，除關節炎外，這些患者尚可出現皮膚紅斑、肌腱端炎、睾丸炎等。有研究提示，約6%的鏈球菌感染後反應性關節炎患者可在病程中出現心臟炎。一般認為，對這些鏈球菌感染後反應性關節炎患者仍應給予預防性抗生素治療，以避免鏈球菌感染的進一步關節損害或者心臟炎的出現。
(二)發病機制
已經證明，腸道及泌尿生殖道感染引起的反應性關節炎多與易感基因HLA-B27有關，而鏈球菌、病毒、螺旋體導致的反應性關節炎一般無HLA-B27因素參與。但是，是否與其他基因有關尚無定論。
近幾年的研究發現，反應性關節炎患者的HLA-B27陽性率達65%～96%。HLA-B27攜帶者發生反應性關節炎的機會增加50倍。但是，HLA-B27基因既不是反應性關節炎的惟一致病原因，也不是其必需的條件，該基因陰性者同樣罹患反應性關節炎。家系研究發現，感染痢疾的HLA-B27陽性家族成員中並未全部發生反應性關節炎，而出現反應性關節炎者也並非均為HLA-B27陽性。但HLA-B27陽性患者的臨床症状明顯重於該基因陰性者。而且，HLA-B27陽性者容易發展成慢性反應性關節炎。研究提示，HLA-B27陽性者的反應性關節炎易感性與致病菌的種類有關。如在沙門菌引起者的HLA-B27陽性率為20%～33%，在支原體引起者為40%～50%，耶爾森菌引起者為70%～80%，而在志賀菌引起者則達80%～97%。
對HLA-B27在反應性關節炎發病中作用的研究發現，該基因陽性患者的中性粒細胞活性增強，並可能由此增強對致病細菌的免疫反應。同時，HLA-B27可延長細胞內病原菌的存活時間，從而增加T細胞對該病原菌及其抗原肽的反應性。
近幾年來，HLA-B27通過分子模擬致病的假說受到質疑。因為，儘管克雷白肺炎桿菌與HLA-B27具有共同胺基酸序列，但是，這種序列並不僅限於致病菌。而且，利用特異性細菌抗原肽並未誘導出特異性T細胞或B細胞。因此，難以證實這些細菌是通過分子模擬機制在反應性關節炎的致病中發揮作用。
除HLA-B27之外，其他基因與反應性關節炎的關係已有不少研究。已經證明，HLA-B51、B60、B39及B7均可能增加反應性關節炎的易感性。HLA-B60和HLA-B27在反應性關節炎致病中有協同作用，而HLA-B39和HLA-B7則可見於HLA-B27陰性的患者，可能直接參与反應性關節炎的致病過程。另有研究發現，鏈球菌感染後反應性關節炎患者攜帶HLA-DRB1*01基因的頻率增加，而相比之下，鏈球菌感染後發生典型急性風濕熱的患者多為HLA-DRB1*16陽性。這些發現均為近幾年試驗研究的結果。但是，進一步的結論尚需更多的研究證實。
反應性關節炎的症状
反應性關節炎是一種全身性疾病。一般發病較急，臨床表現輕重不一，可為一過性單關節受累，也可出現嚴重的多關節炎，甚至伴有明顯的全身症状或眼炎及心臟受累等關節外表現(圖1)。
在多數病例，關節炎之前幾天至數周有腸道、泌尿生殖道或呼吸道感染史，以及這些感染的細菌學證據。但是少數患者並無明確的病史。臨床上，反應性關節炎可因致病菌種類而表現出各自不同的臨床及實驗室特徵(表3)。
1.一般症状 常見的全身症状有疲乏、全身不適、肌痛及低熱。少數患者可有中度發熱。
2.關節症状 反應性關節炎的主要表現為關節受累，其程度輕重不一。輕者可僅感關節疼痛，重者則出現明顯的多關節炎，甚至活動受限。典型的表現為漸進性加重的非對稱性單關節或少關節炎，以下肢關節受累最為常見，如膝、踝和髖關節。肩、肘、腕及手足小關節也可受累。出現關節局部紅腫、疼痛、皮溫增高，或伴有皮膚紅斑。足小關節的臘腸趾比較常見。在部分患者，可出現下腰背及骶髂關節疼痛。
3.肌腱端炎 肌腱端炎是反應性關節炎的常見症状之一。表現為肌腱在骨骼附著點局部的疼痛及壓痛。以跟腱、足底肌腱、髕腱附著點及脊柱旁最易受累。重症患者可因局部疼痛使活動受限或出現肌肉失用性萎縮。
4.皮膚黏膜 皮膚黏膜病變在反應性關節炎比較常見。最具特徵性的表現為手掌及足底的皮膚溢膿性角化症。這種皮膚損害以及在部分患者出現的指甲粗糙、增厚等可類似於銀屑病的皮膚表現。主要見於淋球菌感染等性交後反應性關節炎，其他類型的反應性關節炎則很少出現，其原因尚不清楚。
部分反應性關節炎患者可出現漩渦狀龜頭炎、膀胱炎及前列腺炎，表現為尿頻、尿急、尿痛及血尿等相應症状和體征。在女性患者尚可有宮頸炎及輸卵管炎。
結節性紅斑僅見於部分患者，以耶爾森菌感染者為主。臨床研究發現，HLA-B27的表達可能與結節性紅斑的發生無關。
口腔潰瘍是反應性關節炎的另一常見表現，多為淺表無痛性小潰瘍，可發生於齶部、舌緣、口唇及頰黏膜。
5.腸道病變 腸道感染為反應性關節炎的誘發因素之一。患者於發病前數天至數周可有腹瀉史，部分病例在出現關節炎時仍有腸道症状。腸鏡檢查可見腸黏膜充血、糜爛或類似潰瘍性結腸炎及克羅恩病樣外觀。此期患者的便培養多無細菌生長。
6.泌尿道表現 患者可有尿頻、尿急、尿痛等泌尿系感染的症状，且多發生於關節炎之前。但是，許多患者可無明顯自覺症状。
7.眼損害 眼損害在反應性關節炎常見。而且，可以是本病的首發症狀。患者可出現結膜炎、鞏膜炎、角膜炎，甚至角膜潰瘍。此外，可有內眼炎如虹膜炎及虹膜睫狀體炎。因此，可表現有畏光、流淚、眼痛、內眼受累則可視力下降。出現眼損害的患者應常規行眼科檢查，並予以相應的局部治療，如可的松滴眼液點眼、散瞳等，以免出現永久性眼損害。
8.內臟受累 反應性關節炎偶可引起心臟傳導阻滯，主動脈關閉不全，中樞神經系統受累及滲出性胸膜炎。曾有反應性關節炎患者出現心臟傳導阻滯，並安裝心臟起搏器的個案報導。個別患者可在病程中出現蛋白尿及鏡下血尿。但一般無嚴重腎損害。
1.典型反應性關節炎 反應性關節炎的診斷主要靠病史及臨床特點。實驗室及影像學異常，對診斷有參考意義，但不具特異性。對於起病較急的非對稱性下肢關節炎應首先考慮反應性關節炎的可能，若結合患者前驅感染史，並排除其他關節炎，一般可確定診斷。臨床上，除關節炎的特點外，需注意患者有無黏膜皮膚損害、指甲病變、眼炎及內臟受累。Kingsley和Sieper在1996年提出的反應性關節炎分類標準對本病的診斷有一定意義(表4)。
HLA-B27陽性、關節外表現(如結膜炎、虹膜炎、皮膚、心臟炎與NS病變等)或典型脊柱關節病的臨床表現(腰痛、肌腱端炎等)不是反應性關節炎的必備條件。
1999年，Sieper和Braun發表了他們在第三次國際反應性關節炎研討會上建議的診斷標準，並提議進行多中心協作研究。該標準強調了前驅感染的實驗室檢查(表5)。
2.不典型反應性關節炎 典型反應性關節炎的診斷一般不難。但對不典型的病例則需仔細詢問病史及查體。一過性或輕症患者的腸道及泌尿道感染史或不潔性接觸史往往對診斷很有幫助，需仔細詢問。筆者發現不少患者無明顯膝關節疼痛，但體檢卻有膝關節積液。說明仔細體格檢查對發現體征及提示診斷很有意義。
3.鏈球菌感染後反應性關節炎 乙型溶血性鏈球菌感染後反應性關節炎(PSReA)已逐漸被多數人認可，它不等同於急性風濕熱。本病的特點包括：①乙型溶血性鏈球菌感染史;②非遊走性關節炎/關節痛;③結節性紅斑或多形性紅斑;④部分患者有一過性肝損害;⑤無心臟炎表現;⑥抗鏈球菌溶血素「O」及抗脫氧核糖核酸酶B增高;⑦咽拭子培養陽性;⑧HLA-DRB1*01陽性率增加。表6列舉了30例PSReA的常見臨床表現。
此外，曾有鏈球菌感染後反應性關節炎患者在病程中出現心臟炎的個案報導。
4.實驗室檢查 尿、便、咽拭子及生殖道分泌物培養對診斷及鑒定致病菌類型有重要意義。血沉、C-反應蛋白、關節液及自身抗體檢查對反應性關節炎的診斷無特異性，但是，有助於對病情估計及與其他關節病的鑒別診斷。典型病例的診斷無需HLA-B27測定，在不典型患者，HLA-B27陽性提示反應性關節炎的可能性，但其陰性並不能除外本病的診斷。
反應性關節炎的診斷
反應性關節炎的檢查化驗
實驗室檢查對反應性關節炎的診斷並無特異性。但是，對判斷其病情程度，估計預後及指導用藥有一定意義。主要的實驗室檢查項目包括：
1.血液學 血沉和C-反應蛋白在急性期反應性關節炎可明顯增高，在進入慢性期者則可降至正常。血常規檢查可見白細胞、淋巴細胞計數增高或出現輕度貧血。在部分患者可見尿中白細胞增高或鏡下血尿，很少出現蛋白尿。
2.細菌學檢查 中段尿、便及咽拭子培養有助於發現反應性關節炎相關致病菌。但是，由於培養方法、細菌特性及取材時機的不同，常出現陰性培養結果。因此，測定血清中抗細菌及菌體蛋白質抗體對鑒定細菌類型十分重要。目前，反應性關節炎診斷中，可進行常規抗體檢測的微生物包括沙門菌、耶爾森菌、彎麴菌、衣原體、淋球菌、伯氏疏螺旋體、乙型溶血性鏈球菌。此外，以PCR檢測衣原體及病毒的方法在反應性關節炎診斷中亦很有意義。
3.HLA-B27測定 HLA-B27陽性對反應性關節炎的診斷、病情判斷乃至預後估計有一定參考意義。但是，HLA-B27測定陰性不能除外反應性關節炎。最近，有幾項研究對HLA-B27亞型與病情的關係進行了分析，但尚無一致性結論。
4.自身抗體及免疫球蛋白 反應性關節炎患者的類風濕因子、抗核周因子及抗核抗體均陰性，而血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM可增高。這些指標測定有助於反應性關節炎的診斷及鑒別診斷。
關節液檢查：關節液檢查對反應性關節炎診斷及與其他類型關節炎的鑒別具重要意義。反應性關節炎的滑液中可有白細胞及淋巴細胞增高，黏蛋白陰性。關節液培養陰性。利用PCR、間接免疫熒光及電鏡技術可在部分患者的滑膜及滑液中檢測到菌體蛋白成分。
反應性關節炎的鑒別診斷
依據病史及臨床特點，反應性關節炎的診斷多無困難，但對不典型及慢性經過的病例，需注意與其他關節病的鑒別。
1.強直性脊柱炎 本病多為緩慢起病，以下腰背部疼痛為主，可呈上行性。患者可伴有非對稱性下肢大關節疼痛或腫脹，以髖、膝、踝常見，亦可累及上肢關節。強直性脊柱炎的腰背疼痛及關節炎病程緩慢，與反應性關節炎的急性過程不同。此外，強直性脊柱炎的骶髂關節炎多呈對稱性，脊柱受累為上行性。儘管本病亦可出現眼炎、皮膚黏膜損害及HLA-B27陽性等，但根據病程、臨床表現及骶髂關節炎的特點不難與反應性關節炎鑒別。
2.分類未定的脊柱關節病 分類未定的脊柱關節病具有脊柱關節病的臨床或實驗室特徵，但不符合某一種疾病的診斷。本病可能為某種脊柱關節病的早期或其頓挫型，也可能是獨立的疾病。患者可有腰背部疼痛，或有髖、膝、踝等個別關節的腫痛。X線檢查可示輕度骶髂關節改變。患者的HLA-B27測定可呈陽性。但根據病史、臨床特點不符合反應性關節炎及強直性脊柱炎等脊柱關節病的診斷。對此類患者應注意隨訪，觀察其病情演變過程，以給予及時的治療。
3.化膿性關節炎 化膿性關節炎為關節腔本身的感染所致。一般發病較急，往往為單關節受累，表現為關節局部紅、腫、熱、痛，可類似反應性關節炎。但是，本病多有身體其他部位感染(如敗血症)的表現。關節穿刺為膿性關節液，血常規示明顯白細胞、中性粒細胞增高等。無眼炎、皮膚黏膜損害及骶髂關節炎等。抗感染治療有效。若注意病史及關節炎特點，並結合關節穿刺等輔助檢查，一般不難診斷。
4.結核風濕症 結核病為本病的病理基礎。發病與腸道、泌尿生殖道前驅感染無關。患者可有午後低熱、盜汗、乏力等全身症状。結核菌素試驗、抗結核抗體測定可呈陽性。膝、踝、肩、肘等全身關節均可受累，且常伴有結節性紅斑。本病經抗結核治療有效。
5.痛風性關節炎 急性痛風性關節炎發作可類似反應性關節炎。但是，前者的發作常與飲食及勞累等有關，受累關節疼痛劇烈，皮膚呈暗紅色，數月內可自行緩解。本病與腸道或泌尿系感染無關，無眼炎、骶髂關節炎、HLA-B27陽性等特點。血尿酸水平增高見於大多數患者。降尿酸治療有效。根據病史、臨床及實驗室特點不難與反應性關節炎鑒別。
反應性關節炎的併發症
1.部分反應性關節炎患者可出現漩渦狀龜頭炎、膀胱炎及前列腺炎，在女性患者尚可有宮頸炎及輸卵管炎。
2.可出現結膜炎、鞏膜炎、角膜炎，甚至角膜潰瘍。此外，可有內眼炎如虹膜炎及虹膜睫狀體炎。
3.反應性關節炎偶可引起心臟傳導阻滯，主動脈關閉不全，中樞神經系統受累及滲出性胸膜炎。
反應性關節炎的預防和治療方法
(一)治療
反應性關節炎的發病誘因、病情程度及複發傾向因人而異。因此，治療上應強調個體化及規範化的治療。
1.一般治療 反應性關節炎患者應適當休息，減少受累關節的活動，但又不應當完全制動，以避免失用性肌肉萎縮。外用消炎鎮痛乳劑及溶液等對緩解關節腫痛有一定作用。
2.非類固醇抗炎藥 非類固醇抗炎藥(NSAIDs)為反應性關節炎的首選藥物。根據關節炎的程度不同，可選擇性給予雙氯芬酸25～50mg，3次/d，或萘丁美酮(瑞力芬)1.0g，1次/d，或羅非昔布25mg，1次/d，或塞來昔布(西樂葆)100mg，2次/d。其他NSAIDs如美洛昔康(莫比可)、舒林酸(奇諾力)、布洛芬(芬必得)等也可選用。但是，用藥過程中應定期複查血常規及肝轉氨酶，避免藥物引起的不良反應。
3.糖皮質激素 一般不主張全身應用糖皮質激素(簡稱激素)治療反應性關節炎。國外應用激素的適應證相對較松，但是，國內掌握較嚴的傾向可能更為恰當。關節炎本身不是應用激素的指征。對應用NSAIDs無明顯效果，而且症状嚴重的關節炎患者，可給予小劑量潑尼松10～20mg/d，短期應用，症状緩解後儘快減量。在潑尼松減量過程中加用NSAIDs，有利於症状的控制。
關節腔穿刺抽取關節液後，腔內注射倍他米松(得寶松)或醋酸去炎松，對緩解關節腫痛十分有效。但注射間隔不應少於3個月。
在合併虹膜炎或虹膜睫狀體炎的反應性關節炎患者應及時口服潑尼松30～50mg/d，並給予鹽酸環丙沙星滴眼液(悉復明)、可的松眼液滴眼。必要時球後或結膜下注射倍他米松等。同時，應進行眼科檢查，以得到及時的專科治療。
4.慢作用抗風濕藥及免疫抑制劑 近幾年的研究表明，慢作用抗風濕藥(SAARDs)對反應性關節炎有較好的治療作用。柳氮磺吡啶2～3g/d，分三次服用，對慢性關節炎或伴有腸道症状者均有較好的療效。羥氯喹、沙利度胺(反應停)等對本病的治療尚無成熟經驗。
對於柳氮磺吡啶治療無明顯療效及慢性期的患者，可給予甲氨蝶呤7.5～10mg，每周1次。有研究發現，甲氨蝶呤對黏膜損害尤為有效，但應避免使用於HIV感染後反應性關節炎患者。
有報導提示，對於慢性反應性關節炎的患者，環孢素A及硫唑嘌呤有效，但均為小樣本的觀察。對其治療效果及不良反應的評價尚需進一步研究。可否將其他慢作用抗風濕藥用於重症或慢性反應性關節炎仍無定論。
5.抗生素 對於從尿、便及生殖道分離或培養出細菌的患者，應給予對革蘭陰性菌敏感的抗生素或根據藥敏試驗進行治療。最近的一項多中心、隨機、雙盲對照研究發現，環丙沙星對衣原體誘導的反應性關節炎有較好的治療作用。對溶血性鏈球菌感染引起的反應性關節炎則採用青黴素或紅霉素治療。但是，反應性關節炎患者是否應長期應用抗生素尚無定論。
研究證明，一旦出現反應性關節炎，抗生素並不能阻止關節內病理過程。因此，反應性關節炎患者的抗生素治療的目的在於控制感染，而不是治療關節炎本身。
(二)預後
大多數反應性關節炎患者的預後較好。病程多在數周至數月。經及時治療，患者一般可完全恢復正常。但是，本病有複發的傾向。腸道、泌尿生殖道及呼吸道感染是複發的直接誘因。部分患者可在病情緩解後仍間斷性腹瀉或腹部不適長達數月，甚至更久。肌腱炎及肌腱端病較嚴重者可引起局部的骨質疏鬆或骨質增生。但本病很少導致破壞性關節病變。有人對100例志賀氏痢疾桿菌後反應性關節炎隨訪20年，無1例繼發類風濕關節炎。而另一項，對60例反應性關節炎的隨訪觀察，卻發現最後診斷為類風濕關節炎1例。目前，對於反應性關節炎與類風濕關節炎之間關係的研究尚少。此外，臨床研究發現，個別反應性關節炎可演變為強直性脊柱炎。
反應性關節炎的護理
1.消除和減少或避免發病因素，改善生活環境空間，改善養成良好的生活習慣，防止感染，注意飲食衛生，合理膳食調配。
2.注意鍛煉身體，增加機體抗病能力，不要過度疲勞、過度消耗，戒煙戒酒。
3.早發現早診斷早治療，樹立戰勝疾病的信心，堅持治療。
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