藥物性肝炎

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藥物性肝病（druginducedliverdisease）簡稱藥肝，是指由於藥物或／及其代謝產物引起的肝臟損害。可以發生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物後發生程度不同的肝臟損害，均稱藥肝。目前至少有600多種藥物可引起藥肝，其表現與人類各種肝病的表現相同，可以表現為肝細胞壞死、膽汁瘀積、細胞內微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的2%，占暴發性肝功能衰竭中的10％～20％。慢性肝炎中的1/4到2/3屬藥肝，其中以老年人為多見。

簡介

藥物性肝病的前驅症状，常有發熱、惡寒、蕁麻症樣或麻疹樣皮疹

人體器官分部圖

、瘙癢、關節痛或淋巴結腫痛。

嚴重者類似急性或亞急性肝壞死，發生出血傾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。

它的肝外表現，可有溶血性貧血，骨髓損傷、腎損傷，胃腸道潰瘍、胰腺炎等以及嗜酸細胞增多、淋巴細胞增多。藥物性肝病病理表現多種多樣，肝內所有細胞均會受到藥物的影響；而所有類型的肝損傷均可由藥物引起。

出現藥物性肝損傷的危險性受到許多獲得和遺傳性因素影響，在診斷時應予以考慮。獲得性因素包括年齡、性別、營養狀態（肥胖促進氟烷引起的肝毒性）、懷孕（大多數四環素誘導的嚴重肝炎出現在靜脈使用四環素的孕婦）、慢性酒精濫用、藥物相互作用、肝外疾病。遺傳性因素包括細胞色素P450酶的缺陷乙醯化作用和磺化氧化作用異常、谷胱甘肽合成酶缺陷、谷胱甘肽S－轉移酶缺陷、免疫系統遺傳變異等。此外已有或共存的肝病也可影響損傷的模型。　　

藥物引起肝臟損傷

①藥物及其中間代謝產物對肝臟的直接毒性作用，這類藥肝可以預知；

②機體對藥物的過敏反應或對藥物特異質反應（idiosyncracy）生成的中

細菌

間代謝產物的過敏反應。是機體對藥物及代謝產物或對藥物及代謝產物與肝內大分子共價結合的複合物產生的免疫反應。這類藥肝是不可預知的。

藥肝的發病機制可通過改變肝細胞膜的物理特性（粘滯度）和化學特性（膽固醇/磷脂化），抑制細胞膜上的k+，na+-atp酶、干擾肝細胞的攝取過程、破壞細胞骨架功能、在膽汁中形成不可溶性的複合物等途徑直接導致肝損傷，也可選擇性破壞細胞成分，與關鍵分子共價結合，干擾特殊代謝途徑或結構過程，間接地引起肝損傷。

臨床症状可有肝區不適，腹脹，食慾減退，噁心，乏力等，實驗室檢查，最早最常見的為血清轉氨酶增高，亦可發生黃疸，血膽紅素增高，其他尚有血鹼性磷酸酶，谷氨醯轉肽酶增高。藥物性肝炎的臨床表現很像急性病毒性肝炎，如果不注意病人用藥情況，誤診為病毒性肝炎住入隔離病房者屢見不鮮。

藥物性肝炎

由此可見，病人在服用藥期間應密切觀察，一旦出現上述肝炎徵候，應考慮藥物性肝炎的可能。如服用對肝有損傷作用的藥物時，服藥期間務必注意兩點：（1）用藥劑量不宜過大，必須嚴格遵守醫囑，不要道聽途說自行買藥服用。（2）注意觀察不良反應，如需長期使用，還應用定期隨訪肝功能試驗，以便及早發現肝損。早期發現肝損害，及時停用有關藥物，極大多數病人可恢復，只有很少的藥物性肝炎，可演變為慢性肝炎。　　

診斷標準

主要依據發病的時間過程特點和臨床診斷標準並排除其它因素。其時間特點包括以下幾個方面： (1)可疑藥物的給藥到發病多數在1周到3個月。但既往已對該種藥物有暴露史或致敏的患者可能在較短的時間內發病（1～2天）。一年以前服用的藥物基本排除是急性肝炎的誘因。

(2)藥物治療停止後肝臟異常消失，常常數周內可完全恢復。如果停藥後臨床表現在幾天內消失而轉氨酶在一周內下降超過50%以上，則對診斷非常有意義。

(3)偶然再次給予損傷藥物引起肝臟異常的複發。但不可故意重新給予可疑損傷藥物，非常危險，特別是免疫致敏性肝炎，重新給一片藥物有時會引起暴發性肝炎。

此外還需要排除其它能夠解釋肝損傷的病因。急性肝炎患者要詢問有無肝膽

細菌

疾病史、酒精濫用史和流行病學上與病毒感染相符合的情況(吸毒、輸血、最近外科手術、流行病地區旅行）。對主要的肝炎病毒應進行血清學分析（A，B，C，D，E、某些情況下巨細胞病毒、EB病毒和皰疹病毒）。需排除與心功能不全有關的潛在的肝缺血，特別是在老年患者。需通過超聲或其它適當的檢查手段排除膽道阻塞。還應排除自身免疫性肝炎或膽管炎、一些酷似急性肝炎過程的細菌感染（如彎麴菌屬、沙門菌屬、李斯特菌屬)，年輕患者應排除Wilson's病。

支持藥物性肝病的診斷依據有：年齡大於50歲；服用許多藥物；服用已知有肝毒性的藥物；出現特殊的血清自身抗體如抗M6，抗LKM2，抗CYP1A2，抗CYP2E1，血液藥物分析陽性；肝活檢有藥物沉積及小囊泡性脂肪肝、嗜伊紅細胞浸潤、小葉中央壞死等肝損傷證據。對於藥物過敏反應所致的肝病則具以下特點：(1)服藥開始後5～90d及離最後一次用藥15d之內出現肝功能障礙。(2)首發症状主要為發熱、皮疹、皮膚搔癢和黃疸等。(3)發病初期外周血嗜酸性細胞上升（達6%以上）或白細胞增加。(4)藥物敏感試驗為陽性，血清中有自身抗體。多數情況下診斷藥物性肝病不需要肝活檢，然而在需要排除其它肝損傷病因和定義至今未知肝毒性藥物的損傷等情況下可進行肝活檢檢查。

藥物性肝病的診斷難點在於某些臨床表現不典型的病例，如藥物用於治療的疾病本身會導致肝臟異常；以及藥物處方難以分析的病例。因此診斷藥物性肝病需仔細了解用藥史，以往有無藥物過敏史或過敏性疾病史，除用藥史外，發現任何有關的過敏反應如皮疹和嗜酸性細胞增多對

細菌

診斷藥物性肝病是十分重要的。

（1)給予藥劑後，大多於1～4周內出現肝損害的表現(睾丸酮類激素例外)。

(2)初發症状可能有發熱、皮疹、瘙癢等過敏表現。

(3)周圍血液內嗜酸粒細胞大於6%。

(4)有肝內膽汁淤積或肝實質細胞損害的病理和臨床徵象。

(5)巨噬細胞或淋巴母細胞轉化試驗陽性。

(6)各種病毒性肝炎血清標誌陽性。

(7)偶然再次給藥又發生肝損害。具備上述第一條，再加上其中任何兩條均可考慮為藥物性肝炎。　　

治療原則

最重要的是停用和防止重新給予引起肝損傷的藥物、屬於同一生化家族的藥物，避免同時使用多種藥物，特別是應謹慎使用那些因對藥物代謝酶有誘導或抑制作用而具有相互作用的藥物，如CYP450抑制劑西咪替丁、酮康唑和誘導劑利福平、巴比妥酸鹽、苯妥英、地塞米松、奧美拉唑等。對營養不良和對藥物解毒能力下降的患者和嗜酒的患者應控制給藥。

治療藥物性肝病的藥物有抗氧化劑、保護性物質的前體（如谷胱甘肽）、阻止損傷發生過程的干預劑或膜損傷的修復劑。N-乙醯半胱氨酸對撲熱息痛過量的患者有特殊療效，可解毒已形成的反應性代謝物，10小時內給藥可獲最大的保護性效果。重症患者導致肝功能衰竭、重度膽汁淤積和慢性肝損傷進展到肝硬化時，可考慮人工肝支持和作肝移植。

(1)立即停用有關或可疑肝損害的藥物。

(2)臥床休息，配合飲食療法(同病毒性肝炎的飲食)，給予維生素B族及維生素C。

(3)深度黃疸應靜滴葡萄糖、維生素C，靜滴中藥茵梔黃，維持電解質平衡。

(4)根據藥物情況給予相應的解毒劑。

(5)明顯膽淤者可試予強的松治療。

(6)並發暴發性肝衰竭，應按暴發性肝炎的原則處理，可採用人工肝或人工腎清除藥物，並應用特殊解毒劑；撲熱息痛引起肝壞死，可用N-乙酸半胱氨酸解毒。　　

注意事項

每個患者在藥物治療期間，特別是用新藥治療時，要注意監視各種藥物的不良反，並定期測定血、尿常規和肝、腎功能。對既往有藥物過敏史或過敏體質的患者，用藥時應特別注意。對肝、腎病患者，新生兒和營養障礙者，藥物的使用劑量應審慎。一旦出現肝功能異常或黃疸，應終止治療。對有藥物性肝損害史者，應避免再服相同或化學結構相似的藥物。　　