微小病變型腎病

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微小病變型腎病(minimal change nephrosis,MCN),既往稱為類脂性腎病(lipoid nephrosis)。本病是一組以光鏡下腎小球基本正常,近端腎小管上皮細胞脂肪變性,電鏡下腎小球上皮足突細胞突起融合和消失。無系膜細胞增生基質增寬和免疫沉積為特點的原發性腎小球疾病

目錄

微小病變型腎病的病因

(一)發病原因

MCN可分為原發性繼發性兩類,原發性病因未明,起病可能與感染變態反應等因素有關,現多認為是由異常T-淋巴細胞克隆介導的一種與免疫反應有關的疾病。繼發性的發病可能與抗原和人類主要組織相容性複合體有關,患者常為特異性高敏體質,如過敏性鼻炎蕁麻疹過敏性疾病的人群發病率明顯增高。繼發性的常見因素有花粉生物毒素、藥物(青黴胺、非甾體類抗炎藥物)等致敏原及淋巴瘤等,放射治療也能引發MCN。

(二)發病機制

MCN的發病機制仍不清楚,一般認為與免疫機制有關,但其他因素亦可能參與。有人認為,異常的T-淋巴細胞群所產生的循環腎小球毒性淋巴因子引起MCN。因為MCN的患者患麻疹後,病情可緩解。患者易於發生鏈球菌感染,對環磷胺和糖皮質激素治療敏感。

1.體液免疫 患者容易感染,部分原因是由於血漿IgGIgA的下降。IgG的下降是由於尿中丟失IgG和CD4-淋巴細胞調節功能發生改變,導致B細胞的產生和成熟障礙所致。複發期間,血漿IgG和IgA下降,IgM升高,而緩解期這些變化恢復正常。MCN緩解後,IgG可持續維持低水平數年。體外研究提示,MCN患者的B淋巴細胞抗原刺激後,抗體形成障礙。而且,MCN患者血液中,抗鏈球菌和抗肺炎球菌抗體滴定度較其他腎小球損害腎病患者的抗體滴定度低。補體激活試驗和免疫複合物在MCN的病理過程中並不起作用,但在MCN患者體內的補體因子B、D和循環免疫複合物下降,激素治療後上升,但仍低於正常人。MCN容易感染與低補體血症有關。

2.細胞免疫 MCN對於普通抗原引起的皮膚遲發性變態反應性下降。當病情緩解後,機體對抗原的反應恢復正常。多數的研究表明,相對於緩解病例,複發期T淋巴細胞有激活現象,伴有白細胞介素2受體(IL-2R)、CD69和轉鐵蛋白受體表達上升,IL-1和IL-2的產物增加。本病時總的T淋巴細胞(Leu4a /DR )及輔助性T淋巴細胞(Leu3a CD4)下降而抑制性T淋巴細胞(Leu2a/DR )上升。在某些患者,可以發現抑制性T淋巴細胞被過度激活。本病活動期血液及尿液中激活的淋巴細胞產物-可溶性IL-2受體濃度均上升,隨著病情的緩解而恢復正常。已知IL-2受體是作用於下調T淋巴細胞的增殖反應,臨床觀察結果也證明在IL-2受體上調的同時,T淋巴細胞對有絲分裂原的反應下降。這說明本病時T淋巴細胞功能有缺陷。在腎間質內,經過複雜的細胞因子網路所激活的T淋巴細胞,使腎小球的通透性增加。在對激素有反應的腎病患者,體內可以發現有抑制作用的可溶性免疫抑制因子(SIRS),而對激素抵抗的腎病患者,體內卻沒有發現這種因子。SIRS由CD8 細胞產生,其分子量為100~150kDa,能抑制T淋巴細胞對抗原的反應和B淋巴細胞介導的免疫球蛋白的產生。激素可以抑制SIRS的產生。有報導認為,尿中Ⅰ型可溶性HLA抗原(sHLA-Ⅰ,一種由促有絲分裂原、抗原和淋巴因子刺激T和B淋巴細胞產生的物質)是預測MCN對激素治療是否有效的指標。

3.其他體液因子 鑒於腎小球炎症組織學改變以及對淋巴瘤進行治療後,蛋白尿自行消失的事實,很多工作的重點放在尋找體液因子方面。人們研究了很多體液因子,如白介素腫瘤壞死因子(TNF)和干擾素。一些報導認為,MCN患者體內,這些因子的含量上升。其他的研究發現了一些新的因子,其抑制作用與疾病的活動相一致。用促有絲分裂原刺激患者的中性粒細胞能產生一種叫做血管通透因子(VPF)的物質。將這種因子注射到豚鼠的皮下,可引起毛細血管通透性增加。在病情緩解期,中性粒細胞產生的VPF量較少。作為腫瘤細胞產生的相關蛋白血管內皮細胞生長因子(VEGF)在體外具有促有絲分裂作用,在體內促進血管生長。在正常腎臟上皮細胞,可檢測到該因子。向動物體內注射VEGF能引起蛋白尿。

在發作期,用促有絲分裂原刺激患者的中性粒細胞產生一種分子量為29kDa的蛋白因子,該因子能增加腎小球基底膜含硫成分的分解。含硫成分如硫酸多糖肝素,在腎小球基底膜含量非常豐富,從而發揮其電荷屏障作用。腎小球基底膜含硫成分的分解,使其陰電荷下降,屏障作用減弱導致腎小球通透性發生改變而出現蛋白尿。MCN緩解期,這種由中性粒細胞產生的介質並不具有活性。故尚未確定這種介質是否會導致動物產生蛋白尿。用MCN患者的淋巴細胞形成的T細胞雜交瘤能產生腎小球通透因子(GPF),能直接增加腎小球基底膜的通透性。將GPF注射到大鼠體內,可誘導出蛋白尿,造成足突細胞的足突消失。GPF能引起上皮細胞來源的腫瘤細胞壞死,其分子量在60~160kDa,與TNF相似,因此推論是腫瘤壞死樣因子。

微小病變型腎病的症状

微小病變型腎病發病多急驟,常以水腫為最初表現,50%的患者有前期感染(以成人多見),部分患者有蜂叮及藥物過敏等病史。患者不管年齡大小,均常表現為腎病症候群,尤其在幼兒,MCN占腎病症候群63%~93%。成人病例約1/3有鏡下血尿血容量過低時可引起急性腎衰

水腫:明顯水腫常為起病第一表現,患兒多為顏面水腫,成人則下肢水腫明顯,且伴甲下水腫(甲床呈白色)、陰囊水腫胸腔積液腹水現象也常見。出現大量腹水或肺水腫時,患者出現呼吸困難呼吸窘迫症状

蛋白尿:高選擇性蛋白尿,以白蛋白為主。尿蛋白每天可多達10g以上,尿圓盤電泳檢查呈選擇性中分子蛋白條帶。

低蛋白血症血漿白蛋白常明顯下降,個別可達10g/L以下,低蛋白血症與蛋白丟失量密切相關。血清蛋白電泳可見白蛋白及γ球蛋白下降,α1球蛋白正常或輕度增高,而α2及β球蛋白增高。免疫球蛋白IgGIgA下降,IgMIgE增加。由於血漿蛋白不同成分量的變化加上血脂的改變,患者血沉明顯加速(大於70mm/h)。另外,低蛋白血症可引起血鈣降低。血白蛋白每降低10g/L,血鈣則降低8mg/L,但很少出現臨床症状,且不伴低磷。

高血脂:MCN患者可出現脂質代謝紊亂,血漿膽固醇及三醯甘油明顯升高,血清可呈乳糜色。伴隨高脂血症的患者往往有脂質尿,另外還可出現假性低鈉。

高血壓低血壓:明顯的低蛋白血症、有效循環血容量降低的患者可出現直立性低血壓脈搏細弱等。同時部分患者由於腎素血管緊張素活性增加,可出現暫時性高血壓。

血尿:部分患者可出現鏡下血尿(為20%~30%),多為一過性,罕見肉眼血尿。

腎臟功能:患者腎功能多正常。起病早期,由於腎血流量增加使血清肌酐清除率呈一過性升高,隨尿量的增加可迅速恢復正常。水腫和嚴重血容量不足者,由於腎內尿素循環的增加及機體蛋白分解代謝的增加,可導致腎小球濾過率下降(為正常的80%~20%),出現少尿和腎前性氮質血症。但這種現象是可逆的,所以不影響預後。個別患者尤其年齡大者,可出現腎功能不全,其主要原因與強制性利尿,嚴重的間質水腫導致腎小管萎陷,以及上皮細胞損害引起腎小球濾過下降有關。由於繼發於低蛋白血症的血液濃縮,患者血紅蛋白血細胞比容正常或增高,腎實質病變引起的腎功能低下常伴貧血

本病主要臨床特點是發病年齡小,起病較急,有典型腎病症候群的臨床表現,即大量尿蛋白(≥3.5g/d),高度水腫,高脂血症,低血漿蛋白血症(≤30g/L)。一般無高血壓、血尿及腎功能損害。蛋白尿具有高度選擇性,對糖皮質激素治療敏感,但容易反覆發作。根據以上特點結合實驗室檢查可以作出診斷。個別病例診斷條件不充足,如有過度低蛋白血症,尿蛋白量可能達不到腎病症候群的診斷標準,應用腎活檢病理檢查可以確診。

微小病變型腎病的診斷

微小病變型腎病的檢查化驗

實驗室檢查異常,主要原因是由於尿中大量的蛋白丟失及蛋白丟失後的代償所致,也是併發症高凝狀態繼發於丟失後的代償機制。

1.低蛋白血症 本病患者血漿白蛋白通常低於25g/L。少數可達10g/L以下,當血漿白蛋白降到20g/L以下時,水腫更明顯。血漿白蛋白的濃度是肝臟合成白蛋白與白蛋白代謝以及從胃腸道中丟失量取得平衡的結果。MCN白蛋白濾出量增加,推測白蛋白漏出後,被近端腎小管重吸收、代謝。正常情況下作為肝竇狀隙膠體滲透壓和黏滯度下降的反應,肝臟合成白蛋白的量可增加300%,大概12g/d,而患者白蛋白的代謝率增加,絕對代謝率卻是下降的。不過,肝臟合成白蛋白的速度趕不上從尿中丟失的蛋白量加上腎臟對白蛋白的代謝量之和。部分是因為蛋白的攝入量不足。

血清蛋白電泳可見α2及β球蛋白增加,α1球蛋白多正常或增高。γ球蛋白降低或取決於原發病。免疫球蛋白IgGIgA水平明顯下降,IgMIgE變化不大或增加。補體C3、C1q、可下降;纖維蛋白原、第Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅹ因子增加,可能與肝內合成增高有關。抗凝血酶Ⅲ(肝素相關因子)下降,可能因尿中排出增加所致。蛋白C及蛋白S水平正常或增高,但活性下降,此與形成高凝狀態有關。第Ⅸ、Ⅺ、Ⅹ Ⅱ因子下降。纖溶酶原、抗纖溶酶及α1抗胰蛋白酶水平亦下降。尿中纖維蛋白降解產物(FDP)主要反應腎小球通透性,不一定反應腎小球內凝血。轉運蛋白的變化:尿中微量金屬結合蛋白——銅藍蛋白、鐵蛋白從尿中丟失,使血中攜帶重要金屬離子(鐵、銅、鋅)的蛋白下降,血銅和鐵濃度下降。紅細胞內鐵含量的減少,產生缺鐵性小細胞低色素貧血。2/3的循環鋅與白蛋白結合,故低白蛋白血症以及從尿中丟失鋅,會導致血漿鋅含量降低。血鋅的減少,妨礙生長,導致免疫功能不全和傷口癒合延遲。與重要內分泌激素(甲狀腺素內皮素前列腺素)相結合的蛋白及活性25-羥維生素D3(25-OH維生素D3)結合蛋白下降。

2.蛋白尿 尿液檢查,可用試紙法檢測粗略估計尿蛋白的量:+相當於30mg/dl,( )相當於100mg/dl,( )相當於300ml/dl,( )相當於1000mg/dl。有人用IgG(分子量為170kD)和鐵蛋白(分子量為88kD)清除比率來判斷其選擇性。比率<0.1為選擇性蛋白尿,提示小分子量的蛋白被優先漏出。比率>0.2,說明腎小球的分子屏障損害明顯,導致大分子的蛋白漏出。高度選擇性蛋白尿是兒童MCN的特徵。成人患者與其他類型的NS有重疊現象,其價值不及兒童。近年來的工作證實,蛋白選擇性並不具有肯定的臨床價值,對治療的反應以及對預後的判斷並無指導意義,故臨床上已少用。對於腎小球通透性來說,雖然尿中的視黃醛結合蛋白和β2微球蛋白無特異性,但在對激素抵抗的NS中,尿中這兩種蛋白的排出量較對激素敏感的NS為高。尿中這兩種蛋白排出量的增多,是近端小管受損害的標誌,提示顯著的腎實質損傷,從而對激素不敏感。23%的兒童MCN會出現鏡下血尿

近年來對蛋白尿,特別是持續性大量蛋白尿能加重腎損害已成共識,可是其致病機制長期未明。既往多強調其加重腎小球高濾過,促進腎小球硬化。目前的研究卻表明,它主要通過造成腎小管-間質病變,加速腎損害進展。近端腎小管上皮細胞能通過胞飲或配受體結合途徑,將腎小球濾過的多種蛋白重吸收入胞內。補體成分進入胞內後被氨激活,產生C3a、C5a及C5b-9。C3a及C5a系趨化因子,C5b-9能嵌入胞膜,刺激近端腎小管上皮細胞釋放炎症介質白細胞介素-1及腫瘤壞死因子-α,併合成細胞基質纖連蛋白,從而引起腎小管-間質損害。濾過的胰島素樣生長因子-1能通過受體介導途徑進入近端腎小管上皮細胞,然後刺激其合成細胞外基質成分膠原Ⅰ及Ⅳ,損害腎小管-間質。與白蛋白結合的脂肪酸濾過後能被近端腎小管上皮細胞重吸收,其後脂質將重新釋出胞外,發揮趨化因子作用,損害腎小管-間質。濾過的轉鐵蛋白-鐵複合物在近端腎小管酸性環境中釋放出鐵,2價鐵離子能使過氧化氫還原生成羥自由基,致脂質過氧化反應,損傷腎小管-間質。在近端腎小管上皮細胞的細胞器胞漿被重吸收的蛋白高度填充後,近端腎小管上皮細胞被活化,進而釋放多種炎症介質,如通過核因子κB生成單核細胞趨蛋白、內皮素,活化的細胞產生整合素αVβ5以及骨膠蛋白等。這些因子刺激近端腎小管上皮細胞合成基質,發揮趨化因子和黏附因子作用,加重腎小管-間質損傷。而且大量濾過蛋白被重吸收後,胞內溶酶體就將釋放多種酶來降解這些蛋白,此過程可能損傷近端腎小管上皮細胞本身,造成細胞破壞及基底膜斷裂,進而使腎小管腔及細胞內容物外滲,引起間質炎症反應。各種減少尿蛋白的措施都將延緩腎損害進展,保護腎功能

3.高脂血症和脂尿 MCN複發期可出現高脂血症。病情緩解並停用激素後,高脂血症仍可持續一段時間。血脂可發生一系列紊亂。尿中丟失高密度脂蛋白和性質未明物質以及肝臟門靜脈膠體滲透壓下降,使肝臟合成β脂蛋白增多,導致高脂血症。MCN總是伴有高膽固醇血症。血漿白蛋白明顯降低時,才會出現高脂血症。腎病患者常常有低密度脂蛋白(LDL)和級低密度脂蛋白(VLDL)的增高,有時中密度脂蛋白(IDLS)也增高。高密度脂蛋白(HDL)水平可正常,但其所含有的脂類載脂蛋白成分也不正常。或由於產生脂尿而降低卵磷脂膽固醇醯基轉移酶(LCAT)的活性,使HDLs成熟障礙。溶血性卵磷脂一般結合在白蛋白上,抑制LCAT。尿中也丟失LCAT,這樣,LCAT活性降低。使HDLs酯化、轉移膽固醇減少,游離膽固醇增多,使脂蛋白脂酶活性降低。HDL/LDL比率下降。LDL和VLDL中脂化和非脂化的膽固醇含量增多。膽固醇合成增加。膽固醇血漿濃度與白蛋白及滲透壓成反比,與腎臟白蛋白的除率成正相關。膽固醇生物合成過程中的限速酶-羥甲基戊二醯COA合成酶被誘導。輸注白蛋白和葡聚糖能一過性增加滲透壓,降低膽固醇水平。MCN緩解時,膽固醇逐漸正常。並不是所有的患者均有高三醯甘油血症。載脂蛋白蛋白A、B和E的合成增加。實驗性腎病中,這些載脂蛋白的mRNA含量增加。乳糜微粒和VLDL中三醯甘油與白蛋白的比率增高。外周組織對乳糜微粒、VLDLs、IDLs和LDLs的清除率下降,VLDLs轉化為LDLs發生障礙。由於抑制因子(自由脂肪酸)的增加和激活因子(糖胺聚糖、ApoCⅡ)的減少,脂蛋白脂酶活性下降。

脂尿時尿中出現雙摺光脂肪體,可能系含有膽固醇成分的上皮細胞或脂肪管型。

4.其他 水瀦留會造成血鈉濃度降低。長期限鈉或獲得性腎上腺功能不全也會導致血鈉濃度降低。高脂血症會造成假性低鈉血症,應用新的實驗方法後,由於高脂血症所造成的假性低鈉血症已不多見。由於血小板能在體外釋放鉀離子,所以,血小板增多時也會造成假性高鉀血症。由於甲狀旁腺功能亢進骨病,有些患者離子 鈣濃度與低白蛋白血症不成比例。轉運25(OH)維生素D3濃度可正常,也可下降。MCN骨病發生與否,與維生素D3-甲狀旁腺(PTH)軸、發病年齡、病程長短、複發頻率及使用激素有關。成人NS患者血漿甲狀腺結合蛋白(FBG)、甲狀腺素(thyroixine,T4)、三碘甲醯原氨酸(T3)、促甲狀腺激素(FSH)一般是正常的。兒童患者較成人丟失更多的TBG和T3,血漿TBG和T4濃度降低,TSH濃度升高,但並不發生甲狀腺功能減退。有1/3的兒童會出現一過性血尿素氮肌酐升高。血管內容量的減少,可造成血細胞比容上升。白細胞及分類正常。血小板輕度增高。腎小球濾過率(GFR)輕度下降,一般較正常下降20%~30%。

腎活檢:

1.光鏡 光鏡下腎小球很少有形態學改變。毛細血管腔可擴大,但無細胞增生。反覆發作病例可有系膜細胞及基質的輕度增加,偶見個別廢用的腎小球,但不伴明顯的腎小管萎縮,間質或血管改變不明顯。腎小管上皮細胞內可見雙摺光的脂肪滴,近曲小管上皮細胞可見空泡樣改變。

2.電鏡 電鏡下臟層廣泛上皮細胞腫脹,足突失去原有的散在柵形,融合成片狀,濾孔閉塞,伴上皮細胞空泡變性、微絨毛形態、蛋白吸收滴及溶酶體增加。這些改變並非本病所特有,且緩解期可以完全恢復正常。研究證實,皮細胞足突消失或突融合,是本病惟一的腎小球病理改變,這種改變是蛋白質大量濾出造成的。如給動物注射大量能通過基底膜的蛋白質,也可產生相同的足突改變。其他類型的腎臟疾病如有大量蛋白尿同樣可見足突消失。

3.免疫熒光 免疫熒光檢查多為陰性,偶見IgG和(或)IgM、IgA、C3沉著。多見於少數系膜擴張,而臨床表明為激素依賴型的患者。

微小病變型腎病的鑒別診斷

1~6歲的兒童首先給予試驗性治療,而不行腎活檢。對足量糖皮質激素不敏感的病例,尤其是成人,考慮為其他腎病時,須腎活檢確診並做出鑒別。尤其要與局灶節段硬化及膜性腎病早期相鑒別,FSGS早期,病變多局限於皮髓交界區,腎活檢檢查常因穿不到該部位而難以鑒別,必要時可重複進行腎活檢,連續切片檢查可提高診斷率。另外,診斷為MCN必須排除繼發病因,要與狼瘡性腎炎紫癜性腎炎糖尿病腎病澱粉樣變及縮窄性心包炎等引起的腎臟損害相鑒別。而中老年人患者應除外淋巴瘤及其他實體腫瘤,在部分病例中MCN甚至是淋巴瘤最早出現的信號,應注意鑒別。

微小病變型腎病的併發症

長期的低蛋白血症,患者多出現營養不良繼發感染等;高凝狀態可導致血栓形成;不適宜的利尿和禁鹽可出現低鈉或低鉀血症

1.感染抗生素問世之前,感染是本病特別是小兒患者的常見死因,病原菌主要為肺炎雙球菌溶血性鏈球菌等引起腹膜炎胸膜炎、皮下感染、呼吸道感染等,也可引起泌尿系統感染。尤其是在接受腎上腺皮質激素和(或)免疫抑製藥治療者,常加重細菌感染,對病毒感染的敏感性亦增加,如對皰疹病毒麻疹病毒易感。本病易於發生感染的機制:①尿中丟失大量IgG;②免疫異常:本病可出現體液免疫細胞免疫功能的異常,淋巴細胞合成IgG下降,T細胞介導IgM轉化合成IgG下降,B因子(補體替代途徑成分)的缺乏伴有免疫調理作用異常,T細胞活性受抑制;③營養不良;④低轉鐵蛋白及低鋅血症:有試驗證明轉鐵蛋白攜帶鋅對於淋巴細胞的功能有重要作用,低鋅血症可引起鋅依賴胸腺激素產生不充分,均可致機體抵抗力下降。

2.血栓栓塞合併症 動脈和靜脈血栓形成常見於腎病症候群患者,如肺動脈血栓栓塞及血栓形成、周圍動脈和靜脈血栓形成。腎靜脈血栓大多數為亞臨床型,但也可發生嚴重的蛋白尿血尿甚至腎功能衰竭股動脈血栓栓塞是本症的急症状態之一,如不及時溶栓治療,可導致肢端壞死。此症的發生與低容量血液濃縮、血黏度增加、強利尿藥及長期應用大量糖皮質激素等加重了高凝狀態有關。

3.高脂血症 長期高脂血症,特別是LDH升高而HDL降低。可能會引起冠心病動脈硬化。研究證實系膜細胞上存在低密度脂蛋白受體,低密度脂蛋白受體可引起系膜細胞增生和系膜基質增加,從而加重腎小球進行性硬化。

4.腎功能損傷

(1)急性腎功能損傷:本症患者出現嚴重血容量下降時臨床表現少尿無尿、尿鈉減少、四肢厥冷、血壓下降脈壓小血細胞比容上升等急性腎功能衰竭的特徵,此屬腎前性少尿,易於用血漿血漿蛋白糾正。

有時在有大量蛋白尿而無血容量減少的患者,也可以發生急性腎功能衰竭,與腎小球濾過率顯著下降、間質水腫壓迫腎小管、蛋白尿管型阻塞腎小管等因素有關。

(2)腎小管功能損害:引起腎病症候群的基礎疾病均可出現腎小管的損傷,大量尿蛋白致腎小管萎縮和間質纖維化,尤以近曲小管功能障礙為主,表現為低鉀血症、腎性糖尿胺基酸尿酸中毒等。

微小病變型腎病的預防和治療方法

本病預防的關鍵是加強鍛煉,增強體質,提高機體免疫力,兒童要注意減少去公共場所,避免交叉感染。如有感染要及時選用有效的、敏感的且腎毒性小的抗生素治療,如有明顯感染灶要抓緊去除,以免感染擴散。同時,要避免接觸各類有毒有害物品,減少變態反應性疾病的發生。

微小病變型腎病的西醫治療

(一)治療

本病治療目的是儘快誘導緩解,減少藥物的不良反應,即用產生最小不良反應的劑量藥物,儘可能使患者的緩解狀態維持較長時間。使用糖皮質激素治療90%以上的病人有效,一般在療程的7~28天內蛋白尿逐漸緩解並消失,臨床症状減輕。發作期患者應住院治療。出院後應進行多次隨訪。對激素的潛在不良反應,如體重增加痤瘡、生長緩慢、毛髮生長、高血壓和行為習慣的改變等,應向患者及家屬解釋清楚。

1.一般治療

(1)休息與活動:發作期應臥床休息為主。臥床可增加腎血流量,有利於利尿,防止交叉感染。應保持適當床上活動,以防止血管血栓形成。病情緩解後,可逐步增加活動,有利於減少併發症,降低血脂。如活動後尿蛋白增加(恢復期常出現活動後蛋白尿),則應減少活動。

(2)飲食治療:患者常伴有胃腸道水腫腹水,影響消化吸收功能。應進食易消化、清淡、半流質飲食。水腫時應進低鹽飲食。每天攝取食鹽2~3g,禁用腌制食品,每天鈉的攝入量應控制在1~2g,以利減輕水腫,降低發生高血壓的危險性。在MCN早期與極期,給予正常量優質蛋白飲食1~1.5g/(kg.d),熱量要保證充分,有助於緩解低蛋白血症及隨之引起的一些合併症。由於高蛋白飲食增加腎小球高濾過,易加重腎臟病變的進展,故目前一般不再主張應用。

慢性患者應攝入優質低蛋白飲食,每天攝入蛋白0.65g/kg。如有氮質血症,應進一步減少蛋白的攝入量。應控制脂肪的攝入量,飲食中膽固醇含量應低,以富含不飽和脂肪酸魚油以及可溶性纖維,如燕麥、米糠等,有利於降低血脂。對於持續蛋白尿和高血脂的患者,應考慮給予3-羥基-3-甲基戊二醯單醯輔酶A(HMG-COA)還原酶抑製藥。

飲食控制和藥物治療可減少心血管併發症發生的危險性,特別是對於那些具有缺血性心臟病危險因素的患者。適當補充微量元素,如銅、鋅、鐵等元素,嚴重食欲不振者,可選擇健脾利濕、消食健胃中藥治療。如果食慾亢進明顯,必須控制熱卡攝入量,以避免過度肥胖。為預防激素對骨骼方面的副作用,每天應攝入1500mg鈣和400~800U維生素D(通過飲食和額外給予)。小兒應按年齡作出適當的調整。另外,對長期應用激素的成人,應該進行骨密度的檢查,必要時給予激素替代治療(如降鈣素)。

經過一般治療,包括休息、飲食、臥床休息,1周後利尿消腫不明顯的可加用利尿藥,病情嚴重者,可應用低分子右旋糖酐甘露醇,盡量不使用人血白蛋白。因反覆使用人血白蛋白可引起腎小管損害,並導致特發性腎病症候群反覆發作,增加難治性腎病的複發率。另外,對高凝狀態明顯的患者可採用抗凝治療, 加 肝素雙嘧達莫(潘生丁)及復方丹參等。

(3)利尿治療:應用利尿藥必須慎重,因為容易造成血容量降低,氮質血症加重。一般可給予噻嗪類利尿藥,常用氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)25~50mg,2~3次/d,效果不好可加用保鉀利尿藥,如螺內酯(安體舒通)、氨本喋啶等。效果仍不好可改用襻利尿藥,一般以速尿20~120mg/d,或布美他尼(丁尿胺)1~5mg/d(同量時作用為速尿的40倍),分次口服或靜注。嚴重水腫應給予滲透性利尿藥,常用不含鈉的右旋糖酐40(低分子右旋糖酐)或羥乙基澱粉代血漿(706代血漿)250~500ml靜脈點滴,隔天1次。該藥配合襻利尿藥效果良好。但對少尿病人(尿量<400ml/d)應慎用此藥,預防其管型形成,阻塞腎小管,導致腎小管上皮細胞變性、壞死,誘發滲透性腎病,導致急性腎衰竭

2.特殊治療

(1)糖皮質激素:微小病變型腎病應用糖皮質激素治療,絕大多數患者有效,且反應快,但易複發。為了減少複發,開始治療用量要足,誘導時間宜長,減量速度要慢,減量幅度要小。常用激素治療方案為中長程治療方案,初始治療多採用此方案。

糖皮質激素是治療微小病變腎小球腎病基本藥物,儘管該藥有不良反應,也不能治癒該症,但對初發患者,仍是首選藥物。一般應用激素的原則和方案是:①起始足量:即開始治療時,每天治療劑量宜大,常用藥物為潑尼松(強的松),兒童劑量為60mg/(m2.d),或1mg/(kg.d)(最大劑量80mg/d)分~4次口服,連用4~6周,必要時可延長到8~12周。另一方案為以上劑量連用4周,改為40mg/(m2.d),再連用4周;再一方案為以上劑量每天1次晨起頓服,直到尿蛋白轉陰3天,如用4周無效,應考慮激素抵抗,如療效滿意即可轉入間歇用藥法。②緩慢減藥:足量治療後,每1~2周按原用量10%遞次減量,待減至20mg/d左右時,症状易複發,應更加緩慢減量。③長期維持:此期一般以潑尼松(強的松)10mg/d的最小劑量維持半年到1年或更長。激素服用可採用全日量頓服或維持期兩天量隔天一次頓服,以減輕藥物不良反應

根據病人對激素的反應,可將其分為「激素敏感型」(即用藥8周內症状緩解)、「激素依賴型」「減藥過程中即複發」和「激素抵抗型」(激素治療無效)三類。各自的治療措施有所不同。運用大劑量激素衝擊治療,能迅速、完全地抑制一些酶的活性,並使激素特異性受體達到飽和,在短時間內發揮激素抗炎的最大效應;另一方面大劑量激素的免疫抑制及利尿效應,一般比常規劑量更為明顯,所以可用來治療對常規激素無效的難治性腎病症候群,部分病人腎病可得以緩解。

如果激素副作用大,甲潑尼龍(甲基強的松龍)衝擊治療後續以小劑量激素治療比長期大劑量激素治療更為適用。但其治療效果一般不如常規劑量激素治療。減藥階段應於尿蛋白<0.5g/d或轉陰後,一般每周減量1次。

還有一種方案為潑尼松(強的松)60mg/(m2.d),最大至80mg/d頓服,持續4周;接著潑尼松(強的松)40mg/(m2.d),每7天中服用3天再維持4周。歐洲合作組(APN)建議第2個周治療為隔天1次給藥,似能更有效地預防複發。這兩個方案在1組有48%複發率的患者中做隨機試驗,接受潑尼松(強的松)隔天治療的患者與接受7天內服用3天的患者相比,可減少年50%的複發機會,這種區別只發生在6個月內,在這之後的複發率相似。但仍說明第2療程隔天給藥的方案較優越。

另有APN試用了長程首劑激素治療新方案,即每天服用1次潑尼松(強的松),連續6周;繼以潑尼松(強的松)隔天1次,連用6周。此方案與標準方案比較,證明長程治療方案維持緩解的患者是常規治療的2倍,且複發明顯減少。即使初始治療激素的總量大於常規方案,激素的副作用並未增加。因為複發減少,以後的激素用量也減少。大多數病人從開始到緩解平均時間為2周,治療2周後尿蛋白可轉陰,8周結束時,約95%的患者可獲得緩解。本病治療中兒童容易複發,約80%的患者反覆發作,但對激素治療仍然有效。有的患者變為激素依賴。研究發現,經初始8周的常規治療病情完全緩解,且緩解期持續6個月的兒童罕有複發病例。而在6個月內複發的病例,預期後3年複發率高。經8周治療未能緩解的兒童,有21%發展至腎功能不全;因此,對於治療反應差的兒童,應進行強化治療,減少複發率。總之,該病複發率隨患者年齡增大而減少,進入青春期後大多數患者不再複發。初治3個月內複發者,多見於激素依賴和激素抵抗患者。

本病40%的成人患者可自然緩解,無症状的患者給予低鹽飲食和利尿藥即可。如一般對症治療無效,可給予潑尼松(強的松)60~80mg/d頓服,或100~200mg/d,隔天1次。每天療法8周的緩解率為60%,24周的緩解率為80%。成人可能需要10~16周的治療方能進入緩解期。每天給藥2~3個月的患者較隔天給藥治療1年的患者容易複發。所以每天用藥者,累積的劑量更多。逐漸停藥有助於防止複發,也有利於內源性激素的產生。10%~15%的成人患者應用激素治療16周無效時應考慮為激素抵抗。本病一般隨著年齡的增大,激素治療無效的比例也增大。對於反覆發作者,最好加大劑量,如病情在激素治療緩解後複發或在減量過程中反覆,原則上再回到初始用量或改隔天為每天服藥。難治性腎病症候群可採用大劑量、長療程間歇治療,潑尼松(強的松)1.5~2.0mg/kg隔天晨頓服,療程1/2~3年,然後逐漸減量,0.5~1mg/kg隔天服,持續3~5年,有的全部療程近10年可達臨床完全或部分緩解。

關於類固醇不同用法的治療效果和不良反應問題,一般認為治療效果是:每天分次服用>每天頓服>隔天頓服,不良反應與之相似,每天分次服用>每天頓服>隔天頓服。胃腸道不良反應以分次服用為小。微小病變者接受首次激素治療的強度決定了之後的複發率。首劑激素的最佳劑量要考慮其累積毒性、複發率、復治率。

在長期激素治療中,應注意其副作用的發生如庫欣症候群負氮平衡骨質疏鬆糖尿病、水鈉瀦留消化道症状、神經精神症状、誘發感染發生或播散,且有對抗生長激素作用,影響兒童生長發育

(2)環磷醯胺(CTX)或苯丁酸氮芥:該類烷化藥可誘導複發性腎病獲得較長時間或完全緩解,並減少複發。但有明顯副作用,如白細胞減少脫髮、腸胃道反應、出血性膀胱炎性腺損害等。性腺毒性引起男性不育,人體抵抗力降低易誘發腫瘤等。如患者無水痘感染史,還易發生水痘。故在療程及劑量上要慎重掌握。如必須重複使用,至少要間隔1年。

①環磷醯胺(CTX):是臨床常用藥,一般在應用潑尼松(強的松)的基礎上實施,該藥適用於複發或經常複發和激素依賴型患者。劑量為2mg/(kg.d),口服8~12周,總量不超過0.2~0.25g/kg。對於激素依賴型患者,建議療程延長至12周。Grlkas等報導採用衝擊治療,每次~0.75g/m2,每月1次,6~12次為一療程,治療日給予水化療法,以保持足夠尿量排出環磷醯胺(CTX)代謝產物,水化療法時應適當補充氯化鈉。有報導如療程達8~12周,75%患者至少2年內可保持無蛋白尿。

本病患者尤其兒童10%~20%將會經歷3~4次激素治療;其中約一半的患兒會經常複發或變成激素依賴型。重複或延長激素的使用,給經常複發者或激素依賴者帶來明顯副作用,如生長延緩、骨質疏鬆、肥胖和白內障等。研究發現環磷醯胺(CTX)對經常複發的微小病變的兒童有效。以環磷醯胺(CTX)加潑尼松(強的松)聯合應用又比單純潑尼松(強的松)治療有明顯的優越性。在一個前瞻性研究中,激素依賴者接受環磷醯胺(CTX)治療12周的累積緩解率達67%,而接受治療8周的累積緩解率僅為22%。接受環磷醯胺(CTX)治療12周的患兒比治療8周的患兒年齡大,也許正因為這個年齡差異使前者的預後較好,目前對此尚無結論。

②苯丁酸氮芥:對預防複發、延長緩解也有肯定療效。副作用有白細胞減少、性腺損害較大等,故應用以小劑量為好。劑量每天為0.15mg/kg,連用8周,總量不超過10mg/kg。應用本藥8周後,一般獲得比環磷醯胺(CTX)更平穩的緩解期,甚至在一些環磷醯胺(CTX)抵抗的患者中有效。氮芥對性腺抑制較輕,用法為隔天快速靜滴或緩慢靜推。首次用量1mg或2mg,以後每次遞增1mg,直至最大用量0.1mg/kg,10~20次為一療程,副作用以胃腸道反應較顯著,有時發生注射部位靜脈炎,故應選擇較大靜脈給藥。

(3)環孢素(CsA):適用於激素依賴型和激素抵抗型患者,兒童劑量為環孢素(CsA) 6mg/(kg.d),成人為 5mg/(kg.d)。用於頻繁複發及激素依賴病例時,初始劑量也可按每天0.1~0.15g/m2(5~7mg/kg),然後調整劑量達血中谷濃度在100~200mg/L,6~12個月後,每2個月減量25%,測定其最小有效量持續兩年後逐漸停藥;也可與小劑量激素同時或單獨使用。使用中應特別注意其腎毒性,該藥可致血肌酐及腎間質改變、肝功能損害、高血壓、多毛症齒齦增生、高鉀低鎂等副作用。

環孢素(CsA)治療可以減少複發,減小激素的總量,是在20世紀80年代末研究發現的。後期非對照的研究還發現激素依賴和經常複發型腎病症候群可以得到完全緩解病情,因此一些兒童可以停服激素。

對於激素依賴型腎病,環孢素(CsA)延長緩解期不如烷化劑有效。把兒童與成人隨機地分配到接受環磷醯胺(CTX)與環孢素(CsA)治療的2個組中,都同樣能使激素依賴型及經常複發型腎病得到緩解,環磷醯胺(CTX)組緩解期更長。

在最近一個非對照的回顧性研究中發現,在激素依賴型和激素抵抗型腎病兒童中,尤其某些局灶節段性硬化患者,使用環孢素(CsA)開始劑量2.5~5.0mg/(kg.d)有較好療效。大約有1/2激素依賴型患者和約1/4激素抵抗型患者恢復對激素治療的反應。激素依賴型腎病經過7.5年後,激素抵抗型腎病經過5年後血肌酐無明顯變化,但不包括一些局灶節段性硬化者。小部分患者腎活檢發現間質纖維化和腎小管萎縮,提示環孢素(CsA)毒性,但腎功能無變化環孢素(CsA)是有效的輔助治療藥,但有遠期腎毒性。

另一個關於激素依賴型腎病症候群和經常複發患者的隨機對照實驗比較了環磷醯胺(CTX)2.5mg/(kg.d)持續8周,和環孢素(CsA)6mg/(kg.d)(成人)持續12個月的療效。環磷醯胺(CTX)能非常有效的延長緩解期,患者經2年治療後63%的患者仍處於緩解期,而接受環孢素(CsA)治療的僅有25%處於緩解期。另外要注意環孢素(CsA)的長期腎毒性,特別是成人,有腎小管間質病變接受環孢素(CsA)治療的患者,腎功能損害至終末期腎衰的進展速度更快。

(4)左旋咪唑:抗蟲藥左旋咪唑有免疫調節作用,曾用來治療癌症疾病。左旋咪唑單獨或聯合其他藥物可治療兒童的微小病變似能增加緩解率。左旋咪唑的耐受性較好,副作用包括中性粒細胞減少皮疹肝損害。近年來該藥在腎病治療中的應用已少有報導。

(5)激素抵抗型腎病的治療:對於激素抵抗型微小病變應再活檢排除局灶節段性硬化,給予環磷醯胺(CTX)2mg/(kg.d)持續12周,或環孢素(CsA)6mg/(kg.d)(兒童),5mg/(kg.d)(成人),但療程尚不確定。

激素抵抗型微小病變者是最難治療的。這些患者不僅要受激素毒性之苦,還因為腎病未能緩解而增加了膿毒血症營養不良、生長發育遲緩和血栓形成等併發症的發生率。此外,該類患者也增加了腎損害以致發展到終末期腎病的可能性。

經常複發、激素依賴和激素抵抗型微小病變患者應首選烷化藥治療,環孢素(CsA)應留待烷化藥治療失敗後再用。特別是一些不能耐受激素副作用,或青春期生長發育不宜使用激素的病例。由於環孢素(CsA)經驗較少,仍難以保證不複發,許多患兒在環孢素(CsA)撤藥時再度複發。另外,與血肌酐升高不成比例的慢性CsA腎毒性需要反覆做腎活檢。長期使用環孢素(CsA)治療的患者應擴張血容量,盡量減少劑量,並嚴密控制環孢素(CsA)濃度,腎毒性或可以避免。

另一種方法為在使用標準的潑尼松(強的松)中長程療法的同時,加用中藥北芪刺五加,北芪應用時劑量宜大,應用中藥輔助治療,既無副作用又可提高療效。研究顯示北芪、刺五加治療難治性INS能糾正患者原發和繼發的血清皮質醇水平低下,防止激素治療中的副作用;糾正T淋巴細胞增殖和功能異常;恢復機體對糖皮質激素的免疫調節功能,故可使消腫、利尿等症状緩解加快,腎病達到緩解時間縮短,同時使部分激素耐藥病例腎病獲得緩解。

3.抗凝治療 此類藥物可改善腎小球毛細血管凝血,是抗凝藥物治療中的主要藥物;通過抗凝血酶和抗血小板凝集有抑制補體活性及血管舒緩素的作用,起到消腫、利尿作用,通過改善微循環,使腎功能好轉,除抗凝作用外,尚可達到溶解纖維蛋白的作用。每天用肝素100~200U/kg靜滴,4個月後改用華法林, 1~2mg/d,口服6個月;注意監測凝血酶原,並要控制在2倍以內。小劑量肝素皮下注射也可達到良好效果。低分子肝素半衰期長、可皮下注射,使用方便,每天1次皮下用藥,該藥療效好,且出血危險性低,為抗凝治療開闢了新的途徑。雙嘧達莫(潘生丁)抑制血小板凝集,具有抗血栓、改善腎小球微循環作用,可常規使用。

(1)溶解血栓:血栓溶解藥能完全迅速地使血栓溶解。發生腎靜脈血栓時,可先給予華法林(苄丙酮香豆素鈉),然後給予肝素靜脈治療。

(2)感染和免疫:應用激素前必須做PPD(結核菌素)試驗。如果患者血漿中沒有水痘抗體,應在接受大劑量潑尼松(>20mg/m2)或烷化藥治療前96h注射水痘帶狀皰疹免疫球蛋白,劑量為125~625U/10kg。如果患者正在使用大劑量激素或烷化劑時發生水痘或帶狀皰疹,應給予阿昔洛韋(acyclovir)治療。如果患者接觸了麻疹患者,應該檢查NS患者的免疫狀態,並給予隔離,注射γ-球蛋白。如懷疑有腹膜炎,應給予青黴素頭孢菌素治療。有人認為預防接種可促進疾病的緩解,例如給予凍干卡介苗。但關於這方面的治療尚需進一步研究。每天大劑量應用潑尼松(>20mg/m2)或烷化藥的患兒,不應接種活疫苗。對於患兒的兄弟或家庭成員,也不應該給予脊髓灰質炎活疫苗接種。成人和>2歲的MCN患者,在不用激素期間,可給予肺炎雙球菌和流桿嗜血桿菌疫苗。因為,儘管開始時肺炎雙球菌和抗體是高的,但50%的患者1年後抗體下降到不足以發揮其保護作用的水平。靜脈使用免疫球蛋白沒有標準。當成人IgG低於6g/L、低天然抗體、對預防接種反應不良、對感染的病原菌無保護作用時,可以使用人血丙種球蛋白靜脈注射

(二)預後

本病以自然緩解和反覆發作為特點,在激素和抗生素使用前病死率很高。目前10年存活率可達95%,但激素不能改變其病變發展過程,僅接受一般支持療法的患者,自然緩解率為10%~75%,而抗生素有效減低了患者的殘廢率,激素治療則誘導緩解、防治複發。少數患兒死於MCN本身或死於治療併發症,本病大多預後良好,60歲以上的老年患者預後較差,死因包括血栓形成、敗血症無尿心血管疾病。本病隨著年齡的增大,複發機率減少。6歲前患病的兒童,10歲前的複發率為5.5%,成人複發的頻率有所下降,接受CTX治療的成人患者複發率較低,其中部分患者能緩解10年以上,大約5%的病例進入終末期腎病。

微小病變型腎病的護理

已患病人應積極治療原發病,控制併發症的發生和發展,對已出現的併發症要積極治療,力爭使病情逆轉或減緩發展。

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