支氣管哮喘

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支氣管哮喘(Bronchial Asthma)簡稱哮喘,國內著作也稱為哮喘病。是由多種細胞(比如肥大細胞嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞中性粒細胞氣道上皮細胞等)和細胞組分參與的氣道慢性炎症性疾病。這種慢性炎症與氣道高反應性相關,通常出現廣泛多變的可逆性氣流受限,並引起反覆發作性的喘息、氣急、胸悶、咳嗽等症状,常在夜間和(或)清晨發作、加劇,多數患者可自行緩解或經過治療緩解。支氣管哮喘如診治不及時,隨著病程的延長可發生氣道不可逆性縮窄和氣道重塑。而當哮喘得到控制後,多數患者很少出現哮喘發作,嚴重哮喘發作則更少見。來自全球哮喘負擔的數據表明,儘管從患者和社會的角度來看,控制哮喘的花費似乎很高,但不正確的治療可導致哮喘反覆發作,治療費用將會更高。因此,合理的防治至關重要。為此,世界各國的哮喘防治專家共同起草,並不斷更新了全球哮喘防治倡議(Global Initiative For Asthma,GINA)。GINA目前已成為防治哮喘的重要指南。

目錄

患者開篇必讀

  1. 支氣管哮喘(哮喘病)是一種終身疾病,目前的醫學水平尚不能徹底治癒,廣大患者切不能為求徹底治癒而誤信虛假廣告或濫用偏方,一來延誤病情,二來造成經濟損失。
  2. 雖然支氣管哮喘尚不能徹底治癒,但是只要在專科醫生的指導下用藥,一般可以較好地控制病情,生活與常人無異,這是最好的結果。
  3. 部分患者病情反覆,絕大部分原因是因為沒有堅持哮喘病的用藥原則,三天打魚兩天晒網,導致疾病反覆發作。
  4. 目前治療哮喘病的最主要的藥物是糖皮質激素,緩解期控制則首選吸入型的糖皮質激素(ICS),通過吸入給藥,全身副作用非常小,患者不必擔心會帶來嚴重不良反應。
  5. 有朝一日,我們一定能克服哮喘病的難題,徹底治癒它。

科普教育文閱讀

流行病學

國外支氣管哮喘患病率死亡率逐漸上升,全世界支氣管哮喘者約1億人,成為嚴重威脅人們健康的主要慢性疾病。我國成人哮喘患病率為1.2%-25.5%,兒童哮喘患病率達3.3%-29.0%。成人男女患病率大致相同,已開發國家高於發展中國家,城市高於農村。大約40%的患者有家族史。

病因

哮喘的病因還不十分清楚,患者個體過敏體質及外界環境的影響是發病的危險因素。哮喘與多基因遺傳有關,同時受遺傳因素和環境因素的雙重影響。許多調查資料表明,哮喘患者親屬患病率高於群體患病率,並且親緣關係越近,患病率越高;患者病情越嚴重,其親屬患病率也越高。目前,哮喘的相關基因未完全明確,但有研究表明存在有與氣道高反應性IgE調節和特應性反應相關的基因,這些基因在哮喘的發病中起著重要作用。

外界環境的影響是發病的危險因素。

  1. 吸入物:吸入物分為特異性和非特異性兩種。前者如塵蟎、花粉、真菌、動物毛屑等;非特異性吸入物如硫酸、二氧化硫、氯氨等。職業性哮喘的特異性吸入物如甲苯二異氰酸酯鄰苯二甲酸酐乙二胺青黴素蛋白酶澱粉酶蠶絲、動物皮屑排泄物等,此外,非特異性的尚有甲醛、甲酸等。
  2. 感染:哮喘的形成和發作與反覆呼吸道感染有關。在哮喘患者中,可存在有細菌病毒支原體等的特異性IgE,如果吸入相應的抗原則可激發哮喘。在病毒感染後,可直接損害呼吸道上皮,致使呼吸道反應性增高。有學者認為病毒感染所產生的干擾素、IL-1使嗜鹼性粒細胞釋放的組胺增多。在乳兒期,呼吸道病毒(尤其是呼吸道合胞病毒)感染後,表現哮喘症状者也甚多。由於寄生蟲蛔蟲鉤蟲引起的哮喘,在農村仍可見到。
  3. 食物:由於飲食關係而引起哮喘發作的現象在哮喘病人中常可見到,尤其是嬰幼兒容易對食物過敏,但隨年齡的增長而逐漸減少。引起過敏最常見的食物是魚類、蝦蟹、蛋類、牛奶等。
  4. 氣候改變:當氣溫、溫度、氣壓和(或)空氣中離子等改變時可誘發哮喘,故在寒冷季節或秋冬氣候轉變時較多發病。
  5. 精神因素:病人情緒激動、緊張不安、怨怒等,都會促使哮喘發作,一般認為它是通過大腦皮層迷走神經反射或過度換氣所致。
  6. 運動:約有70%~80%的哮喘患者在劇烈運動後誘發哮喘,稱為運動誘發性哮喘,或稱運動性哮喘。典型的病例是在運動6~10分鐘,停止運動後1~10分鐘內支氣管痙攣最明顯,許多患者在30~60分鐘內自行恢復。運動後約有1小時的不應期,在此期間40%~50%的患者再進行運動則不發生支氣管痙攣。臨床表現有咳嗽、胸悶、氣急、喘鳴聽診可聞及哮鳴音。有些病人運動後雖無典型的哮喘表現,但運動前後的肺功能測定能發現有支氣管痙攣。本病多見於青少年。如果預先給予色甘酸鈉酮替芬氨茶鹼等,則可減輕或防止發作。有關研究認為,劇烈運動後因過度通氣,致使氣道粘膜的水分和熱量丟失,呼吸道上皮暫時出現克分子濃度過高,導致支氣管平滑肌收縮。
  7. 哮喘與藥物:有些藥物可引起哮喘發作,如心得安等因阻斷β2-腎上腺素能受體而引起哮喘。約2.3%~20%哮喘患者因服用阿司匹林類藥物而誘發哮喘,稱為阿司匹林哮喘。患者因伴有鼻息肉和對阿司匹林耐受低下,因而又將其稱為阿司匹林三聯症。其臨床特點有:服用阿司匹林可誘發劇烈哮喘,症状多在用藥後2小時內出現,偶可晚至2~4小時。患者對其他解熱鎮痛藥非甾體抗炎藥可能有交叉反應;兒童哮喘患者發病多在2歲以前,但大多為中年患者,以30~40歲者居多;女性多於男性,男女之比約為2∶3;發作無明顯季節性,病情較重又頑固,大多對激素有依賴性;半數以上有鼻息肉,常伴有常年性過敏性鼻炎和(或)鼻竇炎鼻息肉切除術後有時哮喘症状加重或促發;常見吸入物變應原皮試多呈陰性反應;血清總IgE多正常;家族中較少有過敏性疾病的患者。關於其發病機制尚未完全闡明,有人認為患者的支氣管環氧酶可能因一種傳染性介質(可能是病毒)的影響,致使環氧酶易受阿司匹林類藥物的抑制,即對阿司匹林不耐受。因此當患者應用阿司匹林類藥物後,影響了花生四烯酸代謝,抑制前列腺素的合成,使PGE2/PGF2α失調,使白細胞三烯生成量增多,導致支氣管平滑肌強而持久的收縮。  

發病機制

哮喘的發病機制不完全清楚,可概括為免疫-炎症反應、神經機制和氣道高反應性及其相互作用。 (1)免疫-炎症機制:免疫系統在功能上分為體液(抗體)介導的和細胞介導的免疫,均參與哮喘的發病。

  1. 抗原通過抗原遞呈細胞激活T細胞,活化的輔助T細胞產生白細胞介素(IL)-4、IL-5、IL-10、IL-13等進一步激活B淋巴細胞,後者合成特異性IgE,並結合於肥大細胞核嗜鹼性粒細胞等細胞表面的IgE受體。若變應原再次進入體內,可與結合在細胞的IgE交聯,使該細胞合成並釋放多種活性介質導致氣管平滑肌收縮、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎症細胞浸潤等。炎症細胞在介質的作用下又可以分泌多種介質,使氣道病變加重,炎症浸潤增加,產生哮喘的臨床症状。這是一個典型的變態反應過程
  2. 活化的Th細胞分泌的細胞因子,可以直接激活肥大細胞、嗜酸性粒細胞及肺泡巨噬細胞等多種炎症細胞,使之在氣道浸潤和聚集。這些細胞相互作用可分泌出許多種炎症介質和細胞因子,構成了一個與炎症細胞相互作用的複雜網路,使氣道收縮,黏液分泌增加,血管滲出增多。根據介質產生的先後可分為快速釋放性介質,比如組胺;繼發產生性介質,比如前列腺素(PG)、白三烯(LT)、血小板活化因子(PAF)等。肥大細胞激活後,可釋放出組胺、嗜酸性粒細胞趨化因子(ECF)、中性粒細胞趨化因子(NCF)、LT等介質。肺泡巨噬細胞激活後可釋放血栓素(TX)、PG、PAF等介質。進一步加重氣道高反應性和炎症。
  3. 各種細胞因子及環境刺激因素也可以直接作用於氣道上皮細胞,後者分泌內皮素-1(ET-1)及基質金屬蛋白酶(MMP)並活化各種生長因子,特別是轉移生長因子-β(TGF-β)。以上因子共同作用於上皮下成纖維細胞核平滑肌細胞,使之增值而引起氣道重塑。
  4. 由氣道上皮細胞、包括血管內皮細胞產生的黏附分子(AMs)可介導白細胞與血管內皮細胞的黏附,白細胞由血管內轉移至炎症部位,加重了氣道炎性過程。

總之,哮喘的炎症反應是由多種炎症細胞炎症介質細胞因子參與的相互作用的結果,關係十分複雜,有待進一步研究。

(2)神經機制:神經因素也被認為是哮喘發病的重要環節。支氣管受複雜的自主神經支配。除了膽鹼能神經、腎上腺素能神經外,還有非腎上腺素能非膽鹼能(NANC)神經系統。支氣管哮喘與β-腎上腺素受體功能低下和迷走神經張力亢進有關,並可能存在有α-腎上腺素能神經的反應性增加。NANC能釋放舒張支氣管平滑肌的神經介質比如血管活性腸肽(VIP)、一氧化氮(NO),及收縮支氣管平滑肌的介質如P物質神經激肽、兩種平衡失調,則可引起支氣管平滑肌收縮。

(3)氣道高反應性(airway hyperresponsiveness,AHR):表現為氣道對各種刺激因子出現過強或過早的收縮反應,是哮喘患者發生髮展的另一個重要因素。目前普遍認為氣道炎症是導致氣道高反應性的重要機制之一,當氣道受到變應原或其他刺激後,由於多種炎症細胞、炎症介質和細胞因子的參與,氣道上皮的損害和上皮下神經末梢的裸露等而導致氣道高反應性。AHR常有家族傾向,受遺傳因素的影響。AHR為支氣管哮喘患者的共同病理生理特徵,然而出現AHR者並非都是支氣管哮喘,如長期吸煙、接觸臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等也可出現AHR。

分類

由於支氣管哮喘的發病機制和病理生理學的研究進展很快,目前難以制定國際上統一的分類方法。由於缺乏統一的規定,臨床上對支氣管哮喘的分類方法非常複雜,爭論較大。再此,我們將目前臨床上使用的或提出的各種分類方法做一概括性介紹。

  1. 根據免疫學分型:許多免疫學家和變態反應學家提議將支氣管哮喘分為變應性哮喘和非變應性哮喘,以變應性哮喘更為常見。變應性哮喘又可分為IgE介導型哮喘和非IgE介導變應性哮喘,這是目前被廣泛認可的支氣管哮喘分類方法。由於近年來有人認為所有的支氣管哮喘病都與變態反應有關,因此對該分類方法也有不同意見。
  2. 根據發病誘因分類:這是目前許多作者較為認同的分類方法。根據常見發病誘因的不同而將支氣管哮喘(以下稱為哮喘病)分為變應性哮喘、感染性哮喘運動性哮喘藥物性哮喘職業性哮喘心因性哮喘以及某些特殊類型的哮喘(比如月經性和妊娠性哮喘)等。但由於哮喘病的病因複雜多變,這種根據發病誘因而進行分類的方法也有一定的缺陷,比如變應性哮喘也可由感染因素、運動因素、職業性因素、心理因素等而誘發或加重。
  3. 根據哮喘的病程分類:根據哮喘病程的長短,將哮喘病分為慢性哮喘和急性哮喘。但是近年來有學者認為哮喘病均為慢性疾病,把哮喘病分為急性和慢性也不恰當,提出應當把哮喘病分為緩解期和急性發作期,然後根據緩解期和急性期的不同特點進行病情嚴重程度的分類。
  4. 根據病情嚴重程度分類:根據GINA方案,臨床上通常將慢性哮喘的病情依據嚴重程度分為4型:1)輕度間歇性哮喘;2)輕度持續性哮喘;3)中度持續性哮喘;4)重度持續性哮喘。這種分類方法也稱為哮喘病嚴重程度的階梯分類法。我們在臨床上為了診斷和治療的需要,還常常根據患者是否有氣道阻塞和阻塞的嚴重程度將哮喘病分為隱匿型哮喘、咳嗽變異性哮喘難治性哮喘脆性哮喘等。這事目前爭議較為小的分類方法。
  5. 根據發病年齡分類:主要分為嬰幼兒哮喘(2歲以下)、兒童哮喘(3-12歲)、青少年哮喘(13-20歲)、成年人哮喘(20-60歲)和老年性哮喘(60歲以上)。其中兒童哮喘是網上搜索哮喘類型最多的。
  6. 根據發病時間分類:可分為常年性哮喘和季節性哮喘。
  7. 根據對糖皮質激素的反應分類:可分為非激素依賴型哮喘激素依賴型哮喘激素抵抗型哮喘
  8. 根據中醫辨證分類:中醫對哮喘病的分類有急性期和緩解期之分,急性期可分為寒喘、熱喘兩種類型。緩解期可分為肺虛型、腎虛型、脾虛型三大主型。

病理學

哮喘患病率的地區差異性較大,各地患病率約1%~13%不等,我國近年上海、廣州、西安等地抽

支氣管哮喘

樣調查結果,哮喘的患病率約1%~5%。全國五大城市的資料顯示13~14歲學生的哮喘發病率為3~5%,而成年人患病率約1%。男女患病率大致相同,約40%的患者有家族史。已開發國家高於發展中國家,城市高於農村。

疾病早期,因病理的可逆性,肉眼觀解剖學上很少器質性改變。隨疾病發展病理學變化逐漸明顯,肉眼可見肺過度充氣及肺氣腫,肺柔軟疏鬆,可合併有肺大泡。支氣管及細支氣管內含有粘稠痰液及粘液栓。支氣管壁增厚、粘膜腫脹充血形成皺襞,粘液栓塞局部可發現肺不張顯微鏡下的改變比較明顯。即使在輕症的哮喘患者,可見氣道上皮下有肥大細胞、肺泡巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、淋巴細胞與嗜中性粒細胞浸潤。哮喘發作期,氣道粘膜下組織水腫微血管通透性增加,支氣管內分泌物貯留,支氣道平滑肌痙攣,纖毛上皮剝離,基底膜露出,杯狀細胞增殖及支氣管分泌物增加等病理改變。若哮喘長期反覆發作,表現為支氣管平滑肌的肌層肥厚,氣道上皮細胞下的纖維化等致氣道重構和周圍肺組織對氣道的支持作用消失。  

臨床表現

症状

  1. 前驅症状:在變應原引起的急性哮喘發作前往往有鼻子和粘膜的卡他症状,比如打噴嚏流鼻涕、眼睛癢、流淚、乾咳胸悶等。
  2. 喘息呼吸困難:是哮喘的典型症状,喘息的發作往往較突然。呼吸困難呈呼氣性,表現為吸氣時間短,呼氣時間長,患者感到呼氣費力,但有些患者感到呼氣和吸氣都費力。
  3. 咳嗽咳痰:咳嗽是哮喘的常見症状,由於氣道的炎症和支氣管痙攣而引起。乾咳常是哮喘的前兆,哮喘發作時,咳嗽、咳痰症状反而減輕,以喘息為主。哮喘發作接近尾聲時,支氣管痙攣和氣道狹窄減輕,大量氣道分泌物需要排除時,咳嗽、咳痰可能加重,咳出大量的白色泡沫痰。有一部分哮喘患者哮喘急性發作時,以刺激性乾咳為主要表現,無明顯喘息症状,這部分哮喘稱為咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)。
  4. 胸悶胸痛:哮喘發作時,患者可有胸悶和胸部發緊的感覺。如果哮喘發作較重,可能與呼吸肌過度疲勞和拉傷有關。突發的胸痛要考慮自發性氣胸的可能。

體征

哮喘的體征可與哮喘的發作有密切關係,在哮喘緩解期可無任何陽性體征。在哮喘急性發作期,根據病情嚴重程度不同可有不同的體征。

  1. 一般體征:哮喘患者在發作時,精神一般比較緊張,呼吸加快、端坐呼吸,嚴重時可出現口唇和手指(腳趾)紫紺
  2. 呼氣延長和雙肺哮鳴音:在胸部聽診時可聽到呼氣時間延長而吸氣時間縮短,伴有雙肺如笛聲的高音調,稱為哮鳴音。這是小氣道梗阻的特徵。雙肺漫步的哮鳴音在呼氣時較為明顯,稱呼氣性哮鳴音。很多哮喘患者在吸氣和呼氣都可聞及哮鳴音。單側哮鳴音突然消失要考慮自發性氣胸的可能。在哮喘嚴重發作,支氣管發生極度狹窄,出現呼吸肌疲勞時,喘鳴音反而消失,成為寂靜肺(silent lung),是病情危重的表現。
  3. 肺過度膨脹特徵:即肺氣腫體質。表現為胸腔的前後徑擴大,肋間隙增寬,叩診音過清音,肺肝濁音界下降,心濁音界縮小。長期哮喘的患者可有桶狀胸,兒童可有雞胸
  4. 奇脈重症哮喘患者發生奇脈是吸氣期間收縮壓下降幅度增大的結果。這種吸氣期收縮壓下降的程度和氣流受限的程度相關,它反映呼吸肌對胸腔壓波動的影響程度明顯增加。呼吸肌疲勞的患者不再產生較大的胸腔壓波動,奇脈消失。嚴重的奇脈是重症哮喘的可靠指征。
  5. 呼吸肌疲勞的表現:表現為輔助呼吸肌的動用,肋間肌和胸鎖乳突肌的收縮,還表現為反常呼吸,即吸氣時下胸壁和腹壁向內收。
  6. 重症哮喘的體征:隨著氣流受限的加重,患者變得更窘迫,說話不連貫,皮膚潮濕,呼吸和心率加快,並出現奇脈和呼吸肌疲勞的表現。呼吸疲勞大於25次/分,心率大於110次/分,奇脈大於25mmHg是重症哮喘的指征。患者垂危狀態時可出現寂靜肺或呼吸乏力、紫紺心動過緩、意識恍惚、昏迷等表現。

輔助檢查

  1. 血液常規檢查 發作時可有嗜酸性粒細胞增高,但多數不明顯,如並發感染可有白細胞數增高,分類嗜中性粒細胞比例增高。
  2. 痰液檢查 塗片在顯微鏡下可見較多嗜酸性粒細胞,可見嗜酸性粒細胞退化形成的尖棱結晶(Charcort-Leyden結晶體),粘液栓(Curschmann螺旋)和透明的哮喘珠(Laennec珠)。如合併呼吸道細菌感染痰塗片革蘭染色細胞培養藥物敏感試驗有助於病原菌診斷及指導治療。
  3. 呼吸功能檢查:是診斷哮喘的非常重要的檢查。本病的主要病理生理特徵是阻塞性通氣障礙,氣道阻力增高。典型的肺功能改變為:通氣功能減低,第一秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣中期流量(MMFR)、25%與50%肺活量時最大呼氣流量(V25,V50)均減低;氣體分布不均;殘氣容積(RV)、功能殘氣量(FRC)和肺總量(TLC)增加;嚴重者肺活量(VC)減少。臨床上常運用幾項檢查協助診斷和鑒別診斷,包括支氣管激發試驗支氣管舒張試驗呼氣峰流速(PEF)等。
  4. 血氣分析 哮喘嚴重發作時可有缺氧,PaO2和SaO2降低,由於過度通氣可使PaCO2下降,pH值上升,表現呼吸性鹼中毒。如重症哮喘,病情進一步發展,氣道阻塞嚴重,可有缺氧及CO2瀦留,PaCO2上升,表現呼吸性酸中毒。如缺氧明顯,可合併代謝性酸中毒
  5. 胸部X線檢查 早期在哮喘發作時可見兩肺透亮度增加,呈過度充氣狀態;在緩解期多無明顯異常。如並發呼吸道感染,可見肺紋理增加及炎症性浸潤陰影。同時要注意肺不張、氣胸縱隔氣腫併發症的存在。
  6. 特異性過敏原的檢測 可用放射性過敏原吸附試驗(RAST)測定特異性IgE,過敏性哮喘患者血清IgE可較正常人高2~6倍。在緩解期可作皮膚過敏試驗判斷相關的過敏原,但應防止發生過敏反應

診斷

診斷標準

在中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組在2008年制訂的支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療及教育和管理方案)中,哮喘病的診斷標準是:

  1. 反覆發作喘息、氣急、胸悶或咳嗽,多與接觸變應原、冷空氣、物理、化學性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關。
  2. 發作時在雙肺可聞及散在或瀰漫性,以呼氣相為主的哮鳴音,呼氣相延長。
  3. 上述症状可經治療緩解或自行緩解。
  4. 除外其他疾病所引起的喘息氣急胸悶咳嗽
  5. 臨床症状不典型者(如無明顯喘息或體征)應至少具備以下一項試驗陽性:
    1. 支氣管激發試驗運動試驗陽性;
    2. 支氣管舒張試驗陽性(FEV1增加15%以上,且FEV1絕對值增加>200ml);
    3. 晝夜PEF變異率≥20%

符合以上1-4條或4、5條者,可確診為支氣管哮喘。以上三種試驗方法分別參考詞條或相關著作。

支氣管哮喘的分期和嚴重度分級

根據臨床表現支氣管哮喘可分為急性發作期和緩解期。哮喘急性發作期是指在4周內哮喘的症状間有發作。緩解期系指經過治療或未經治療症状、體征消失,肺功能恢復到急性發作前水平,並維持4周以上。

哮喘患者的病情評價應分為兩個部分:

  1. 非急性發作期病情的總評價:許多哮喘患者即使就診當時沒有急性發作,但在相當長的時間內總是不同頻度和(或)不同程度地出現症状(喘息、咳嗽、胸悶),因此需要依據就診前一段時間的發作頻率、嚴重程度、需要用藥物和肺功能情況對其病情進行總的估價(見表1)。
  2. 哮喘急性發作時嚴重程度的評價:哮喘急性發作是指氣促、咳嗽、胸悶等症状突然發生或加重,常有呼吸困難和喘鳴,伴有呼氣流量降低。對病情嚴重程度作出正確評估,是給予及時有效的治療的基礎。對重症哮喘的認識,是避免哮喘引起死亡的關鍵。哮喘急性發作時嚴重程度評估的方法見表2。

鑒別診斷

(1)左心衰引起的喘息樣呼吸困難:過去稱為心源性哮喘,發作時的症状與哮喘相似,但其發病機制與病變本質則與支氣管哮喘截然不同,為避免混淆,目前已不再用「心源性哮喘」一詞。患者多有高血壓冠心病風濕性心臟病二尖瓣狹窄等病史和體征。陣發性咳嗽、咳粉紅色泡沫痰,雙肺可聞及廣泛的濕羅音和哮鳴音,左心界擴大,心率增快,心尖部可聞及奔馬律。病情許可做胸部X線檢查,可見心臟增大,肺淤血征,有助於鑒別。若一時難以鑒別,可霧化吸入β2受體激動劑或靜脈注射氨茶鹼緩解症状後,進一步檢查,忌用腎上腺素嗎啡類藥物,假如是冠心病等而非哮喘,腎上腺素可造成心肌缺氧進一步加重,加劇病情,嗎啡則會抑制呼吸,造成更為嚴重的呼吸困難。

(2)慢性阻塞性肺疾病(COPD):多見於老年人,有慢性咳嗽史,喘息長年存在,有加重期。患者多有長期吸煙或接觸有害氣體的病史。有肺氣腫體征,雙肺或可聞及濕羅音。但臨床上嚴格將COPD和哮喘區分有時十分困難,用支氣管擴張劑和口服或吸入激素做治療性試驗可能有所幫助,因為哮喘患者對激素反應好,而COPD患者則較差。目前認為中重度COPD患者也應吸入激素治療。應該注意,COPD也可與哮喘合併同時存在。

除此以外,尚需與胸腔外上氣道疾病(比如氣管的良惡性腫瘤、異物等)、肺嗜酸性粒細胞增多症變態反應性支氣管肺麴菌病、氣管支氣管軟化及複發性多軟骨炎、過敏性血管炎和肉芽腫病、變應性肉芽腫性血管炎、支氣管內膜結核等。

併發症

發作時可並發氣胸縱隔氣腫肺不張;長期反覆發作和感染或並發慢性支氣管炎肺氣腫支氣管擴張間質性肺炎肺纖維化和肺原性心臟病。   

西醫治療

儘管哮喘的病因及發病機理均未完全闡明,但目前的治療方法,只要能夠規範地長期治療,絕大多數患者能夠使哮喘症状能得到理想的控制,減少複發乃至不發作,與正常人一樣生活、工作和學習。為使哮喘診斷治療工作規範化,1994年在美國國立衛生院心肺血液研究所與世界衛生組織的共同努力下,共有17個國家的301多位專家組成小組,制定了關於哮喘管理和預防的全球策略(GINA)。中華醫學會呼吸分會也於1993年和1997年議定和修訂了中國的哮喘防治指南,促進了防治水平的提高。

成功的哮喘治療的目標

  1. 儘可能控制症状,包括夜間症状。
  2. 改善活動能力和生活質量。
  3. 使肺功能接近最佳狀態。
  4. 預防發作及加劇。
  5. 提高自我認識和處理急性加重的能力,減少急診或住院。
  6. 避免影響其它醫療問題。
  7. 避免了藥物的副作用
  8. 預防哮喘引起死亡。

上述治療的目標的意義在於強調:①應該積極地治療,爭取完全控制症状。②保護和維持儘可能正常的肺功能。③避免或減少藥物的不良反應。為了達到上述目標,關鍵是有合理的治療方案和堅持長期治療。吸入療法是達到較好療效和減少不良反應的重要措施。

治療藥物和方法

治療哮喘藥物因其均具有平喘作用,常稱為平喘藥,臨床上根據他們作用的主要方面又將其分為:

支氣管舒張藥

此類藥除主要作用為舒張支氣管,控制哮喘的急性症状。

(1)β2激動劑:β2激動劑主要通過激動氣道平滑肌的β2-受體,活化腺苷酸環化酶,使細胞內的環磷腺苷(cAMP)含量增加,游離Ca2+減少,從而鬆弛支氣管平滑肌。是控制哮喘急性發作症状的首選藥物。也能激動肥大細胞膜上的β2-受體,抑制介質的釋放。但長期應用可引起β2-受體功能下調和氣道反應性增高,因此,經常需用β2激動劑者(2次/周),應該配合長期規律應用吸入激素。此類藥物有數十個品種,可分成三代。①第一代:非選擇性的β2激動劑,如腎上腺素麻黃素異丙腎上腺素等,因其心血管副作用多而已被高選擇性的β2激動劑所代替。②第二代:選擇性短效的β2激動劑,如沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)和酚丙喘寧(fenoterol)等,作用時間4~6小時,對心血管系統的副作用明顯減少。③第三代:新一代長效的選擇性β2激動劑,如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(Formoterol)和丙卡特羅(procaterol)等。但單獨的長效β2受體激動劑(比如福莫特羅沙美特羅)不被推薦用於支氣管哮喘治療,因為可能引起哮喘患者猝死,所以現在是和吸入激素聯合使用,比如舒利迭信必可等。

(2)茶鹼類:茶鹼類除能抑制磷酸二脂酶,提高平滑肌細胞內的cAMP濃度外,同時具有腺苷受體的拮抗作用;並能促進體內腎上腺素的分泌;增強氣道纖毛清除功能和抗炎作用。是目前常用的治療哮喘的藥物之一。目前用於臨床的藥物品種有氨茶鹼、茶鹼、羥丙茶鹼二羥丙茶鹼、恩丙茶鹼等。可以口服和靜脈用藥。口服藥有普通劑型和緩釋放型(長效)。緩釋放型茶鹼血藥濃度平穩,有利於提高療效和降低不良反應,但起效時間較長。

口服氨茶鹼一般劑量每日~8mg/kg,緩釋放茶鹼每日~12mg/kg。靜脈給藥主要應用於重危症哮喘。首次注射劑量為4~6mg/kg而且應緩慢注射,注射時間應大於15min,靜脈滴注維持量為每小時0.8~1.0mg/kg,每日用量一般不超過750mg~1000mg。

(3)抗膽鹼能藥物:吸入抗膽鹼藥物,如溴化異丙托品(Ipratropine bromide)等,可以阻斷節後迷走神經通路,降低迷走神經興奮性而起舒張支氣管作用,並能阻斷反射性支氣管收縮。但該藥起效要30分鐘,相對β2激動劑來說較慢,後者只需要幾分鐘。有學者認為聯合吸入治療使支氣管舒張作用增強並持久,主要應用於單獨應用β2激動劑未能控制症状的哮喘患者,對合併有慢性阻塞性肺疾病時尤為合適。可用MDI或持續霧化吸入,每日~4次,每次~250μg吸入。約15分鐘起效,維持6~8小時。不良反應少,少數病人有口苦或口乾感。長效製劑噻托溴銨思力華)不被推薦用於哮喘的維持治療。

抗炎藥

由於哮喘的病理基礎是慢性非特異性炎症的,所以控制慢性氣道炎症,是哮喘的基本治療,對哮喘長期理想的控制起到重要的作用。常用的藥物是吸入的糖皮質激素色酮類藥物。一些新的藥物,如白三烯調節劑、長效β2激動劑和控釋型茶鹼也有一定的抗炎作用。

(1)糖皮質激素: 糖皮質激素(簡稱激素)是當前防治哮喘最有效的藥物。主要作用機制是抑制炎症細胞的遷移和活化;抑制細胞因子的生成;抑制炎症介質的釋放;增強平滑肌細胞β2受體的反應性。可分為吸入、口服和靜脈用藥。

吸入激素是控制哮喘長期穩定的最基本的治療,是哮喘的第一線的藥物治療。吸入激素通過其分子結構上增加了酯性基團,使局部抗炎效價明顯增加,作用於呼吸道局部,所用劑量較小,藥物進入血液循環後在肝臟迅速被滅活,全身性不良反應少。主要的不良反應是口咽不適、口咽炎、聲音嘶啞或口咽念珠菌感染,噴藥後用清水漱口可減輕局部反應。使用不同的吸入劑型或藥物時口咽炎的發生率有一定的差別。通常停用4-7天後口咽炎能自然恢復。常用的吸入激素有二丙酸培氯米松(Beclomethasone Dipropionate)、布地奈德(Budesonide)、氟尼縮松(Flunisolide)和曲安縮松(Triamcinolone Acetonide)等。近年已發展了一些新的活性更強的吸入激素,如氟替卡松(Fluticasone)等。其作用增強2倍,副作用少。如果單純吸入激素不能控制的哮喘,則推薦使用吸入激素聯合長效β2受體激動劑,比如舒利迭信必可。這是哮喘治療的黃金組合。

(2)色苷酸二鈉: 是一種非皮質激素抗炎藥物。作用機制尚未完全闡明,能夠穩定肥大細胞膜,抑制介質釋放,對其他炎症細胞釋放介質亦有一定的抑制作用。能預防變應原引起速發和遲發反應,以及運動和過度通氣引起的氣道收縮。霧化吸入5~20mg或乾粉吸入20mg,每日~4次。本品體內無積蓄作用,少數病例可有咽喉不適、胸悶、偶見皮疹,孕婦慎用。

(3)其他藥物 :白三稀調節劑包括白三烯受體拮抗劑合成抑制劑(5-脂氧酶抑制劑)。目前能成功應用於臨床的半胱氨醯白三烯受體拮抗劑有扎魯斯特(Zafirlukast 20mg每日兩次)和孟魯斯特(Montelukast10 mg每天一次) ,不僅能緩解哮喘症状,且能減輕氣道炎症,具有一定的臨床療效,可以用於不能使用激素的患者或者聯合用藥。主要不良反應是胃腸道症状,通常較輕微,少數有皮疹,血管性水腫轉氨酶升高,停藥後可恢復正常。長效β2激動劑或控釋茶鹼類藥物在當獨應用時無明顯抗炎作用,但與吸入皮質激素聯合使用,可明顯增加吸入激素的抗炎作用。

特異性免疫治療

注意:大多數患者而言,該法並不是最好的,最好的方法應該是吸入激素聯合長效β受體激動劑治療。

也稱脫敏治療,是哮喘的重要治療方法之一,是當前變應性哮喘防治策略的主要組成部分,是哮喘病因治療的唯一方法,它可以改變哮喘病程、阻滯症状的惡化和防止對新的變應原產生過敏。SIT用於哮喘的治療已經有90多年歷史,早在1911年,該療法的創始者---英國的Noon 和 Freeman應用SIT治療枯草熱和變應性鼻炎獲得成功,之後其被廣泛用於包括哮喘在內的變應性疾病的治療。然後,半個多世紀以來,SIT的作用機制一直未明,對它的臨床療效及安全性亦有兩種完全不同的觀點。在20世紀70年代前後,由於該療法可能激發嚴重過敏而一度受到冷落,英國的免疫治療指南中甚至把哮喘作為禁忌。近年來,隨著對變態反應性疾病機制的深入研究以及免疫治療機制的進一步認識,大量基礎和臨床研究均證實了SIT的有效性和安全性。而且,隨著高濃度、高免疫原性和低變應原性的標準化變應原製劑的應用及治療方案的改進,SIT對支氣管哮喘的療效逐年增加。1998年,在日內瓦世界衛生組織(WHO)變應原免疫治療工作組會議上,根據歐洲變態反應和臨床免疫學學會(EAACI)關於SIT的總結報告,同時公布了WHO立場件《變應原免疫治療:變應性疾病的治療性疫苗》,成為第一個為國際共識的全球變應原免疫治療指南,將「變應原浸液」明確改為「變應原疫苗」,並正式將特異性免疫治療命名為「特異性變應原疫苗治療」(specific allergy vaccination therapy,SAVT).全球哮喘防治創議(Global Initiative for Asthma, GINA)也肯定了目前以吸入糖皮質激素為主的哮喘治療方案中,SIT仍然佔有重要地位,並把SIT納入哮喘的治療規範之中,成為支氣管哮喘緩解期的主要治療措施之一。

抗-IgE單株抗體

是一種針對人類IgE的重組單株抗體(商品名Xoalir),在治療過敏性鼻炎和哮喘中已經取得了顯著療效。2003年5月正式獲FDA批准上市。Xoalir在治療中-重度哮喘病和季節性和常年性過敏性鼻炎均有效,已知Xoalir可以降低血清游離IgE水平,低調節周圍血嗜鹼細胞的IgE受體,可顯著降低鼻部和支氣管的嗜酸細胞、肥大細胞、以及T細胞和B細胞的數目。

研究表明,對已經吸入高劑量激素仍然不能控制的哮喘病患者,Xoalir有顯著的益處。雖然Xolair對支氣管哮喘有肯定的療效,但還沒有證據說明Xolair治療是否優於目前廣泛採用的吸入激素治療方案。按照目前的市場價格,Xolair的治療費用每年將高達2.6萬美元,為其他常規吸入藥物的20倍以上。其高昂的治療費用,不要說發展中國家,就是在歐美那些已開發國家,也非一般平民百姓所能承受。因此,Xolair目前只能作為哮喘的二線治療,適用於那些需要長期口服或吸入糖皮質激素仍不能有效控制症状的嚴重哮喘患者。也就是說,這是最後一把刀,不到最後不用。用了也不一定好。但應該比不用好。

急性發作期的治療

急性發作的治療目的是儘快緩解氣道阻塞,糾正低氧血症,恢復肺功能,預防進一步惡化或再次發作,防止併發症。一般根據病情的分度進行綜合性治療。

(1)脫離誘發因素 處理哮喘急性發作時,要注意尋找誘發因素。多數與接觸變應原、感冒、呼吸系統感染、氣候變化、進食不適當的藥物(如解熱鎮痛藥,β受體拮抗劑等)、劇烈運動或治療不足等因素有關。找出和控制誘發因素,有利於控制病情,預防複發。

(2)用藥方案 見表。正確認識和處理重症哮喘是避免哮喘死亡的重要環節。 對於重症哮喘發作,應該在嚴密觀察下治療。治療的措施包括①吸氧,糾正低氧血症;②迅速緩解氣道痙攣:首選霧化吸入β2-受體激動劑,其療效明顯優於氣霧劑。亦可同時加入溴化異丙托品(每次mg)進行霧化吸入。必要時可在1小時內重複應用2-3次,好轉後改為每4-6小時一次。如果有呼吸緩慢或停止的情況,可用舒喘寧0.2mg或叔丁喘寧0.25mg加入生理鹽水20ml中靜脈緩慢注射。靜脈使用氨茶鹼有助於緩解氣道痙攣,但要注意詳細詢問用藥史和過敏史,避免因重複使用而引起茶鹼中毒。激素的應用要足量、及時。常用琥珀酸氫化可的松(300-1000mg/天)、甲基強的松龍(100-300mg/天)或地塞米松(10-30mg/天)靜脈滴注或注射。然而,激素一般需要3~6小時後才有明顯的平喘效果。③經上述處理未緩解,一旦出現PaCO2明顯增高(50mmHg)、吸氧下PaO260mmHg、極度疲勞狀態、嗜睡、神志模糊,甚至呼吸減慢的情況,應及時進行人工通氣;④注意併發症的防治:包括:預防和控制感染;補充足夠液體量,避免痰液粘稠;糾正嚴重酸中毒和調整水電解質平衡,當PH值<7.20時,尤其是合併代謝性酸中毒時,應適當補鹼;防治自發性氣胸等。第四點治療應該引起臨床醫師注意,對於一些較為頑固的哮喘急性發作,在運用支氣管擴張劑、全身激素等情況下情況仍無好轉,原因往往是因為忽視了第四點:補足液體,平衡酸鹼。

緩解期的治療

一般哮喘經過急性期治療症状得以控制,但哮喘的慢性炎症病理生理改變仍然存在,因此,必須制定哮喘的長期治療方案。根據哮喘的控制水平選擇合適的治療方案,對哮喘患者進行哮喘知識教育和控制環境、避免誘發因素貫穿於整個治療階段。對於大多數未經治療的持續性哮喘患者,初始治療應從第2級治療方案開始,如果初始評估提示哮喘處於嚴重未控制,治療應從第3級開始。從第2級到第5級治療方案中都有不同的哮喘控制藥物可供選擇。而在每一步中緩解藥物都應該按需使用,以便迅速緩解哮喘症状。其他可供選擇的緩解用藥包括:吸入型抗膽鹼能藥物、短效或長效口服β2激動劑、短效茶鹼等。除非規律地聯合使用吸入型糖皮質激素,否則不建議規律使用短效和長效β受體激動劑。由於哮喘的複發性以及多變性,需要不斷評估哮喘的控制水平,治療方法則依據控制水平進行調整。如果當前的治療方案不能夠使哮喘得到控制,那麼說明治療是不夠的,治療方案應該升級直到控制好症状為止。當哮喘控制維持3個月後,治療方案可以降級。通常情況下,患者在初診後1-3個月回訪,以後每3個月隨訪一次。如出現哮喘發作時,應在2周至1個月內進行回訪。對大多數控制劑來說,最大的治療效果可能要在3個月後才能顯現,只有在這種治療策略上維持3到4個月後,仍未達到哮喘控制,才考慮增加劑量。大多數患者可以達到並維持哮喘控制,但有少部分難治性哮喘患者可能無法達到同樣水平的控制。

以上方案為基本原則,但必須個體化,聯合應用,以最小量、最簡單的聯合,副作用最少,達到最佳控制症状為原則。

中醫對哮喘的認識和治療

哮喘病的中醫中藥治療是我國防治哮喘病的獨特的學術優勢。幾千年來我國醫學家對中醫治療哮喘病的藥物進行了大量探索,並且取得一定成果,如早在兩千多年前《神農本草經》就有了麻黃能止咳喘的記載。現代醫學對中醫中藥治療哮喘病的關注可追溯到20世紀初,從中藥麻黃提取的麻黃鹼和從洋金花提取的東莨菪鹼為β2受體激動劑、抗膽鹼能藥物的開發提供了指導或借鑒作用。

目前中醫學所致的哮喘含有廣義和狹義之分。廣義的哮喘是指包括心臟、肺等多種疾病引起的喘息症状,即中醫的「喘證」;狹義的哮喘則單指支氣管哮喘,也即為中醫的「哮證」。中醫認為哮喘的病因是由於先天稟賦不足,臟腑功能失調導致的宿痰內伏於患者肺內,再由外邪入侵、飲食失調、冷暖不當或情志不暢等外因而誘發。哮喘急性發作期通常以表實為主,而緩解期多以本虛為主,久病反覆發作可導致肺、腎、脾的虛證,表現為虛實夾雜、本旭標實的特徵。哮喘的辨證施治應遵循「緩則治其本、急則治其標」的原則。

中醫治療哮喘的常用方劑有:麻黃湯小青龍湯大青龍湯定喘湯麻杏石甘湯玉屏風散厚朴麻黃湯等等。

中醫治療哮喘病的傳統中藥有:麻黃桂枝知母苦參射干沉香半夏桔梗杏仁百合洋金花等等。

應該指出的是,中藥也是有其副作用的,現代很多非正規醫療組織打著純中藥無副作用的廣告,患者不要上當。美國FDA已經公示了可能引起嚴重副作用的治療哮喘病的植物藥,包括曼陀羅(含有阿托品、莨菪鹼、東莨菪鹼)、半邊蓮(含有山梗菜鹼,過量使用可導致嘔吐、疼痛、出汗、麻木、甚至死亡等)等。

國內也有大量關於中醫藥治療哮喘的研究,總之,中醫藥是一個巨大的寶藏,需要我們進一步研發更好的治療哮喘的藥物和方法。

預後

哮喘的轉歸和預與疾病的嚴重程度有關,更重要的是與正確的治療方案有關。多數患者經過積極系統的治療後,能夠達到長期穩定。尤其是兒童哮喘,通過積極而規範的治療後,臨床控制率可達95%。青春期後超過50%的患者完全緩解,無需用藥治療。個別病情重,氣道反應性增高明顯,或合併有支氣管擴張等疾病,治療相對困難。個別病人長期反覆發作,易發展為肺氣腫,肺原性心臟病,最終導致呼吸衰竭。從臨床的角度來看,不規範和不積極的治療,使哮喘長期反覆發作是影響預後的重要因素。

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參考文獻

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