小兒神經母細胞瘤
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神經母細胞瘤(neuroblastoma，NB)從原始神經嵴細胞演化而來，交感神經鏈、腎上腺髓質是最常見的原發部位。不同年齡、腫瘤發生部位及不同的組織分化程度使其生物特性及臨床表現有很大差異，部分可自然消退或轉化成良性腫瘤，但另一部分病人卻又十分難治，預後不良。在過去的30年中，嬰兒型或早期NB預後有了明顯的改善，但大年齡晚期病人預後仍然十分惡劣。在NB中有許多因素可影響預後，年齡和分期仍然是最重要的因素。
目錄 |
小兒神經母細胞瘤的病因
(一)發病原因
(二)發病機制
NB來自起源於神經嵴的原始多能交感神經細胞，形態為藍色小圓細胞。從神經嵴移行後細胞的分化程度、類型及移行部位形成不同的交感神經系統正常組織，包括脊髓交感神經節、腎上腺嗜鉻細胞。NB組織學亞型與交感神經系統的正常分化模型相一致。經典的病理分類將NB分成3型，即神經母細胞瘤、神經節母細胞瘤、神經節細胞瘤，這3個類型反應了NB的分化、成熟過程。典型的NB由一致的小細胞組成，約15%～50%的病例，母細胞周圍有嗜酸性神經纖維網。另一種完全分化的、良性NB為神經節細胞瘤，由成熟的節細胞、神經纖維網及Schwann細胞組成。神經節母細胞瘤介於前兩者之間，含有神經母細胞和節細胞混雜成分。
Shimada分類結合年齡將病理分成4個亞型，臨床分成2組。4個亞型即包括NB(Schwannin少基質型);GNB混合型(基質豐富型);GN成熟型和(3NB結節型(包括少基質型和基質豐富型)。前3型代表了NB的成熟過程，而最後一型則為多克隆性。對NB而言，細胞分化分為3級，包括未分化、分化不良、分化型;細胞的有絲分裂指數(MKI)也分為低、中、高3級。Shimada分類綜合腫瘤細胞的分化程度、有絲分裂指數和年齡，將NB分為臨床預後良好組(FH)和預後不良組(UFH)：
1.FH包括以下各類
(1)NB，MKI為低中度，年齡<1.5歲。
(2)分化型NB，MKI為低度，年齡1.5～5歲。
(3)GNB混合型。
(4)GN。
2.UFH包括
(1)NB，MKI高級。
(2)NB，MKI為中級，年齡1.5～5歲。
(3)未分化或分化不良型NB，年齡1.5～5歲。
(4)所有>5歲的NB。
(5)GNB結節型。
在病理上，除HE染色外，可進一步做免疫組化電鏡檢查來與其他小圓細胞腫瘤相鑒別，NB時神經特異性酯酶(NSE)陽性，電鏡下可見典型的緻密核，結合於膜上的神經分泌顆粒，在神經纖維網中有微絲和平行排列的微管。
小兒神經母細胞瘤的症状
臨床表現與原發部位、年齡及分期相關。65%患兒腫瘤原發於腹腔，大年齡兒童中腎上腺原發佔40%，而在嬰兒中只佔25%。其他常見部位為胸腔和頸部。約10%病例原發部位不明確。約70%NB在5歲前發病，極少數在10歲以後發病。
1.不同部位的腫塊 最常見的症状為不同部位的腫塊。
(1)原發於腹部：以腎上腺及脊柱二側交感神經鏈原發多見，一般在腫塊較大時才出現症状，可有腹痛、腹圍增大、腰背部飽滿、捫及腫塊、胃腸道症状。
(2)原發於胸腔：有縱隔壓迫相關症状及呼吸道症状，如氣促、咳嗽等。
2.晚期表現 病人常有肢體疼痛、貧血、發熱、消瘦、眼眶部轉移。眼眶部轉移形成具有特徵性的熊貓眼，表現為眼球突出、眶周青紫。其他可有高血壓及腫塊部位相關壓迫症状，如有椎管內浸潤壓迫時出現運動障礙、大小便失禁等。
3.轉移途徑 NB主要轉移途徑為淋巴及血行。在局限性病變病人中約35%有局部淋巴結浸潤，血行轉移主要發生於骨髓、骨、肝和皮膚，終末期或複發時可有腦和肺轉移，但較少見。嬰兒病例就診時局限性病變、局限性病變伴有局部淋巴結轉移、播散性病變分別為39%、18%和25%;但在大年齡兒童中分別為19%、13%和68%，也即大年齡患兒就診時多數已處疾病晚期。
1.診斷方法 組織病理學檢查是NB診斷的最重要手段，有時需結合免疫組織化學、電鏡以明確診斷。影像學檢查發現有與NB特徵相符合的腫塊，同時骨髓中發現NB腫瘤細胞，有明顯增高的兒茶酚胺代謝產物(HVA或VMA)也可做出診斷。如病理診斷有困難時，染色體檢查發現有1p缺失或N-myc擴增支持NB診斷。
2.診斷分期 同時應包括診斷分期，美國兒童腫瘤協作組分期系統(CCSG)如下：
(1)Ⅰ期：腫瘤局限於原發器官。
(2)Ⅱ期：腫瘤超出原發器官，但未超過中線，同側淋巴結可能受累。
(3)Ⅲ期：腫瘤超過中線，雙側淋巴結可能受累。
(4)Ⅳ期：遠處轉移。
(5)Ⅵs期：<1歲，原發灶為Ⅰ、Ⅱ期，但有局限於肝、皮膚、骨髓的轉移灶。
小兒神經母細胞瘤的診斷
小兒神經母細胞瘤的檢查化驗
盡量爭取病理活檢以明確診斷及分型。為確定病變範圍及臨床分期，應做骨髓活檢或塗片，骨髓中發現NB腫瘤細胞，85%～90%患兒尿中兒茶酚胺代謝產物同型香酸(HVA)、香草基杏仁酸(VMA)增高。NB時血LDH可升高，並與腫瘤負荷成正比。可用熒光原位雜交法(FISH)檢測腫瘤細胞N-MYC的擴增情況，如大於10倍，常提示預後不良。細胞遺傳學檢查可發現1p-或N-myc擴增。
選擇性骨骼X線平片、X線胸片、骨掃描，胸、腹部CT或MRI。影像學所示腫塊中常有鈣化灶，原發於胸腔時多見於後縱隔脊柱兩側，原發於腹腔時多見於腎上腺或後腹膜脊柱兩側。
小兒神經母細胞瘤的鑒別診斷
小兒神經母細胞瘤的併發症
小兒神經母細胞瘤的預防和治療方法
按照一般腫瘤的預防方法，了解腫瘤的危險因素，制定相應的防治策略可降低腫瘤的危險。預防腫瘤的發生有2個基本線索，即使腫瘤在體內已經開始形成，它們也可幫助機體提高抵抗力，這些策略如下所述：
1.避免有害物質侵襲(促癌因素) 就是能夠幫助我們避免或儘可能少接觸有害物質。
腫瘤發生的一些相關因素在發病前進行預防。很多癌症在它們形成以前是能夠預防的。1988年國的一份報告詳細比較了國際上惡性腫瘤相關情況，提出許多已知的惡性腫瘤其外部因素原則上是可以預防的，即大約80%的惡性腫瘤是可以通過簡單的生活方式改變而預防。繼續追溯，1969年Higginson醫生所作的研究總結出90%的惡性腫瘤是由環境因素造成的。「環境因素」、「生活方式」即是指我們呼吸的空氣、喝的水、選擇製作的食品、活動的習慣和社會關係等。
2.提高機體抵禦腫瘤的免疫力 能夠幫助提高和加強機體免疫系統與腫瘤鬥爭。
我們目前所面臨的腫瘤防治工作重點應首先關注和改善那些與我們生活密切相關的因素，例如戒煙、合理飲食、有規律鍛煉和減少體重。任何人只要遵守這些簡單、合理的生活方式常識就能減少患癌的機會。
提高免疫系統功能最重要的是：飲食、鍛煉和控制煩惱，健康的生活方式選擇可幫助我們遠離癌症。保持良好的情緒狀態和適宜的體育鍛煉可以使身體的免疫系統處於最佳狀態，對預防腫瘤和預防其他疾病的發生同樣有好處。另外有研究顯示適當活動不僅增強人體免疫系統，而且通過增加人體腸道系統蠕動而降低結腸癌的發病率。在這裡我們主要認識飲食在預防腫瘤發生方面的一些問題。
人類流行病學和動物實驗研究顯示維生素A對降低患癌的危險性起著重要的作用，維生素A支持正常的黏膜和視覺，它直接或間接參與身體大多數組織功能。維生素A存在於動物組織中如肝臟、全蛋和全牛奶，植物中是以β-胡蘿卜素和類胡蘿卜素形式存在，在人體內能轉化為維生素A。維生素A的過度攝入可以造成機體的不良反應而β-胡蘿卜素和類胡蘿卜素則無此現象，血中低維生素A含量增加患惡性腫瘤的危險性，研究表明那些血中低水平維生素A攝入的人增加患肺癌的可能，而對於吸煙者血中低水平的維生素A攝入者有加倍患肺癌的可能。維生素A及其混合物可以幫助清除體內的自由基(自由基可以引起遺傳物質的損害)，其次能夠刺激免疫系統和幫助體內分化細胞，發展成有序的組織(而腫瘤的特徵是無序的)。一些理論認為維生素A能夠幫助早期受到致癌物質侵襲發生變異的細胞逆轉過來而成為正常生長的細胞。
另外有一些研究建議單純補充β-胡蘿卜素藥物並不能降低患癌症的風險，相反使肺癌的發病略有增加，然而，當β-胡蘿卜素結合維生素C、E和其他抗毒素物質，它的保護作用就顯示出來了。其原因是當它自己消耗時也可增加體內的自由基，另外不同的維生素之間存在交互作用，人和鼠的研究均顯示應用β-胡蘿卜素可以降低體內40%的維生素E水平，比較安全的策略是吃不同的食物保持維生素的平衡來抵禦癌症的侵襲，因為有些保護因素至今我們還未發現。
維生素C、E是另外一種抗腫瘤物質，它們能夠預防食物中致癌物質如亞硝胺的危害，維生素C能保護精子不受基因學破壞而降低其後代患白血病、腎癌和腦瘤的危險。維生素E能降低皮膚癌的危險，維生素E與維生素C一樣具有抗腫瘤作用，它是抗毒素和清除自由基的清道夫。維生素A、C、E的聯合應用產生的保護機體抵抗毒素的作用要比單獨應用為好。
目前有關植物化學的研究引起人們的普遍重視，植物化學就是在植物中發現的化學物質，包括在植物中發現的維生素和其他物質。已經發現幾千種植物中的化學成分，其中許多具有抗癌作用。這些化學物質的保護機制不但降低致癌物質的活性而且增強機體免疫力抵禦致癌物質的侵襲。大多數植物提供的抗氧化劑活性超過了單純維生素A、C、E的保護作用，例如一杯甘藍只包含了50mg的維生素C和13U的維生素E，但它的抗氧化劑活性相當於800mg的維生素C和1100U的維生素E的抗氧化活性，可以推斷水果和蔬菜中的抗氧化劑效果遠比我們所知道的維生素的效果要強。無疑天然的植物產品將有助於今後的防癌工作。
小兒神經母細胞瘤的西醫治療
(一)治療
由於NB預後差異大，部分病人如小年齡、早期NB預後明顯優於大年齡晚期組，因此應根據病人的預後因素，如年齡、分期、N-myc擴增、1p缺失等採用分級治療。早期病人無N-myc擴增及1p缺失，可僅做手術，手術後隨訪。而大年齡、晚期，伴有N-myc擴增，1p缺失者，需接受強化療和手術，直至骨髓移植。
手術、化療、放療仍為NB治療的三大主要手段，根據其臨床預後因素採用不同強度的治療方案。一般對局限性腫瘤主張先手術切除，再化療。而對估計手術不能切除者採用先化療、再手術、再化療或加放療的策略。對NB敏感的藥物有環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷(VP-16)、卡鉑、順鉑、抗腫瘤抗生素(多柔比星)、異環醯胺等，各個協作組採用不同藥物組合對晚期病人強化療，但預後改善仍未令人滿意。
美國CCSG協作組報導晚期NB在接受自身骨髓移植後4年無進展性疾病生存率為38%，各項處理方案結果未顯示有差別。對Ⅳ期具有其他預後不良因素者(如N-myc擴增，年齡>2歲，誘導治療未獲緩解者)，自身骨髓移植組預後要比常規治療好。異基因移植與自體移植間結果無差異。自體外周血幹細胞移植時造血功能恢復要比骨髓幹細胞移植快，並且腫瘤細胞污染的機會相對減少。
NB對放療敏感，但全身放療在幹細胞移植預處理方案中的應用尚有爭論。NB的原發部位複發機會較高，因此對Ⅲ、Ⅳ期病人仍有主張化療同時採用局部放療，但其有效性不明確。全身照光並不改善預後，對晚期疼痛病人，照光可緩解疼痛。
美國兒童腫瘤協作組對晚期病人在自身幹細胞移植後隨機分組進行13-順維A酸治療研究，一組病人接受160mg/(m2.d)，每月用2周，共3～6個月，另一組病人停化療後不用藥。結果為接受維A酸組3年EFS為47%，未接受組為25%，P=0.013。在Ⅳ期病人及高危Ⅲ期病人中維A酸作用更為明顯，分別為40%對22%，和77%對49%。
(二)預後
與以下因素有關：
1.分期及年齡 為最重要的預後因素，Ⅰ、Ⅱ期，Ⅵs期預後明顯優於Ⅲ、Ⅳ期。<1歲者明顯優於>2歲者。晚期大年齡患兒的長期無病生存率僅為5%～30%。
2.生物學特徵 在NB中常見有N-myc擴增，N-myc對細胞分裂有正向調節作用，維A酸(RA)對N-myc表達有負向調節作用以致NB細胞停止增殖並分化，N-myc擴增>10倍為預後不良因素。1p36.3缺失是易複發的因素，1p可能有腫瘤抑制因子，即使無N-myc擴增，1p36.3缺失仍有意義。17q獲得(gain)時預後差。NB表達酪胺酸激酶(Trk)家族受體激酶的研究進展較快，預後良好型表達TrkA、C;而預後不良型、N-myc擴增型表達TrkB。CD44是一種黏附分子，在NB中CD44的表達與NB進展之間的關係恰與其他腫瘤相反，CD44陽性無病生存率顯著高於CD44陰性組，CD44的表達與N-myc倍增呈負相關。
3.病理型別 Shimada分類中UFH預後差。
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