小兒慢性粒細胞白血病
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慢性粒細胞白血病(chronic myelogenors leukemia，CML)是白血病中最先被認識的一種血細胞疾病，其臨床表現及血液學檢查有其特殊性。慢性白血病在小兒時期較少，約佔兒童白血病的3%～5%，其中主要為慢性粒細胞白血病。 本病以白細胞升高和脾腫大為主要特徵，急變後呈急性白血病表現。CML在嬰兒時期其臨床及生物學特性與成人CML有顯著差別，因此可分為成人型和幼年型兩種類型。CML發病機制至今不明，一般認為本病為多能造血幹細胞疾病，其發生與某些化學物質和遺傳因素有一定關係。
目錄 |
小兒慢性粒細胞白血病的病因
(一)發病原因
慢粒的病因迄今仍未完全明了，其發生與某些化學物質和遺傳因素有一定關係
1 Ph1異常 Ph1是CML的標誌性染色體變化，由非隨機t(9;22)(q34;q11)形成。在9號染色體斷裂點上有c-abl基因，它的變異性可大於100kb。bcr基因位於22號染色體，是一個變異性很小的5.8kb DNA小片段，易位後22q-和9q 結合部形成bcr/abl融合基因，編碼一個特異的210kb蛋白質(P210)，它是一種酪氨酸激酶，在腫瘤的發病中起作用。Ph1染色體在兒童CML中尚有它的特殊情況。
(1).Ph1陰性CML 5%～10%有典型CML，臨床表現的病例Ph1陰性，可能有以下原因：其他染色體片段結合於22q，使Ph1的22q-在細胞遺傳學水平不易檢測到。9號染色體有斷裂或基因重排，但22q11未斷裂，分子生物學技術可檢測出CML Ph1陰性時的這些變化。
(2).Ph1陽性 Ph1染色體並不只存在於CML中，約3%～10%的兒童急性白血病有Ph1染色體。Ph1陽性急性白血病可以是CML急變，也可能是原發的急性白血病。在臨床和血液學檢查中區別這兩種情況很困難，但細胞遺傳學結合分子生物學技術檢查，可發現Ph1陽性急性白血病常為非CML特異的非隨機的染色體異常t(9;22)(q34;q11)，有bcr基因以外的基因重排，併產生190kb蛋白(P190)，在治療緩解後骨髓細胞中的Ph1染色體和P190即可消失。而CML則相反，有CML特異的非隨機染色體異常t(9;22)(q34;q11)，無論在疾病的哪一個時期，Ph1染色體和bcr基因重排所產生的210kb蛋白(P210)始終存在。
慢粒患者78%～96%，平均90%有Ph染色體，粒細胞、單核細胞、紅細胞、巨核細胞、嗜酸粒細胞及其祖細胞均有Ph染色體。從遺傳學觀察，單卵雙胎有可能一個胎兒患慢粒，另一個胎兒則為正常。用葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6PD)的同工酶研究，也說明本病是克隆性起源。慢粒急性變(原始細胞危象)時，Ph染色體可不消失，80%患者還可能有其他核型異常。
2.G6PD同工酶 慢粒的克隆性質進一步亦為G6PD同工酶的研究所證實。目前已知G6PD的基因密碼子定位在X染色體上，在女性體細胞中二個G6PD調節基因僅其中之一處於活動狀態。作為G6PD雜合子的女性，體內應存在著二種細胞群體，即G6PDA和B同工酶。研究發現攜帶有G6PD同工酶的雜合子女性慢粒中，其粒細胞、單核細胞、紅細胞及淋巴細胞僅有一種A型或B型的G6PD同工酶，更進一步地提示慢粒的病變起源於多能幹細胞水平上。
3.細胞動力學 慢粒時全身粒細胞總量有明顯增加，而這種數量的增加並非由於白血病細胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障礙所致，是白血病細胞通過增殖池以及血中的時間延長，以白血病化的幹細胞池擴大，正常造血幹細胞池縮小導致大量細胞的積聚。
4.脾臟 脾臟在慢粒發病機理中所起的作用，雖尚未闡明，但許多實驗和臨床觀察表明脾臟有利於白血病細胞移居，增殖和急變。
(二)發病機制
發病機制至今不明，一般認為本病為多能造血幹細胞疾病。由於多能幹細胞有向多個細胞系發育的潛能，CML急變時具不均一性，如急淋變、急粒變、急單變。CML從單個病變細胞增殖，直至骨髓、外周血、脾臟中堆積大量的CML細胞。CML慢性期外周血粒細胞數數十倍甚至數百倍於正常粒細胞數，這些細胞可自由循環於骨髓、外周血、脾臟間;CML細胞的半衰期比正常人粒細胞長5～10倍，這些細胞形態學上為未完全成熟的粒細胞，同時形態學上完全成熟的粒細胞半衰期也比正常人長2～4倍。CML細胞的增殖速度比正常人慢，因此細胞壽命延長是CML外周血中粒細胞明顯增高的主要原因，而不是它的增殖速度。CML慢性期時髓系定向幹細胞明顯增多，因此在幹細胞培養中粒-單細胞集落形成單位(GM-CFU)數明顯增多，可高於正常人10～20倍。
CML起病時多能造血幹細胞發生c-abl基因重排，形成腫瘤前期血細胞克隆，這一轉化過程中的克隆、出現細胞遺傳學變化，即形成Ph1染色體使ber/abl融合，融合基因下調酪氨酸激酶活力，使細胞凋亡紊亂。這些細胞中基因的不穩定性增加和DNA複製過程中的自發性錯誤使病變細胞向更異常的方向發展，直至出現另一個新的細胞遺傳學變化。隨著這些變化，細胞的增殖與分化失去正常關係，異常克隆抑制正常克隆生長，異常的未成熟克隆呈優勢。CML通常分為3期，即慢性期加速期和惡變期，後者是主要死因，至今仍無可靠的方法預測其惡變的時間。
小兒慢性粒細胞白血病的症状
臨床表現：
1.成人型：發病年齡在5歲以上，以10～14歲較多見，很少見於3歲以下兒童。男女差別不大。
(1)慢性期：主要由造血細胞池擴張造成的一系列變化，此期粒細胞數明顯增高，主要浸潤於骨髓、外周血、脾臟和肝臟，血黏稠度增高。起病緩慢，早期無症状或是症状較輕，病人有非特異性症状如低熱、多汗或盜汗，體重減輕、乏力、左上腹飽滿或疼痛、胸骨中下段壓痛陽性。這些臨床情況相對容易控制，很少有出血症状。這一期平均可持續3年。此期可有很高的白細胞數，稱為白血病危象，造成血管阻塞並出現相應的臨床情況。表現為呼吸窘迫、頭暈、言語不清、中樞神經系統出血等表現，慢性期一般約1～4年，以後逐漸進入到加速期，以至急性變期。
(2)加速期：出現進展性加重的全身症状，如發熱、盜汗、乏力、消瘦和出血傾向，脾腫大，往往為巨脾，肝臟常有輕度到中度腫大，化療難於控制。
(3)急變期：可緩、可快，約5%病人急劇進入急變期。急變期臨床表現與急性白血病相似，貧血、出血、發熱，肝、脾腫大，並可伴有其他髓外浸潤灶。
2.幼年型：發病年齡<4歲，多為1～2歲發病。男性發病多於女性。起病急，病程較短，類似AL。
初發症狀常為反覆感染，其次為出血、腹痛、骨痛、淋巴結腫大及進行性肝脾淋巴結中度腫大。多見面部斑丘疹或濕疹樣皮疹，甚至為化膿性皮疹，亦可見皮膚咖啡斑
診斷：上述臨床特點加實驗室檢查白細胞增多，白細胞鹼性磷酸酶降低等可確診CML。
成人型約85%以上的患兒存在Ph1染色體，周圍血象主要為白細胞增多，80%在100×109/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分類可見粒系增多，包括嗜酸、嗜鹼粒細胞增多。原始粒細胞增多不明顯，以中、晚幼和成熟粒細胞為主。白細胞鹼性磷酸酶減低。HbF不增高。血清免疫球蛋白不增高。骨髓增生活躍，以粒系增生為主，原始粒細胞<10%，多為中、晚幼粒細胞及桿狀核細胞。粒：紅為10～50:1。部分患者可見骨髓纖維化。骨髓巨核細胞明顯增多，以成熟巨核細胞為主。血清和尿溶菌酶不增高，但VitB12和VitB12運載蛋白增高。骨髓培養集落與叢落皆增多。
幼年型染色體檢查多為正常，周圍血象白細胞增高，血小板減低和中度貧血。白細胞中度增高，多在100×109/L以下。未成熟粒細胞和有核紅細胞可出現在周圍血中，並有單核細胞增多。白細胞鹼性磷酸酶降低，偶正常。血清和尿中溶菌酶增高。HbF增高。骨髓粒：紅為3～5:1。粒系和單核系增生旺盛，可見紅系增生異常。原始粒細胞在20%以下。巨核細胞減少。體外骨髓細胞培養以單核細胞為主。
小兒慢性粒細胞白血病的診斷
小兒慢性粒細胞白血病的檢查化驗
1.外周血象
(1)慢性期：輕度貧血，粒細胞數明顯增高伴左移，計數在(8.0～80)×109/L，平均為25×109/L，大於50×109/L的病例較成人多見，塗片分類各期細胞均可見，但未完全成熟粒細胞小於15%，嗜酸及嗜鹼粒細胞絕對值增高，並可見嗜酸嗜鹼雙染細胞。血小板數常增高，接近500×109/L。
(2)加速期：粒細胞數下降，但原始及幼稚細胞比例明顯增高。血小板數下降。此期病人50%發展為急性白血病，另約45%逐漸發展為骨髓增生異常症候群樣狀態。
(3)急變期：血小板、血色素進一步下降，原始加幼稚細胞比例進一步增高與急性白血病相似。
(4)幼年型：多有重度貧血，網織紅細胞增加，白細胞計數(15～100)×109/L，血小板減少，白細胞分類以中性晚幼、分葉核粒細胞為主，嗜鹼性粒細胞不增多。
2.骨髓象(the bone marrow characteristics): 骨髓增生明顯至極度活躍，以粒細胞為主，粒：紅比例可增至10～50：1，其中，中性中幼，晚幼及桿狀核粒細胞明顯增多。紅細胞相對減少。巨核細胞正常或增多，晚期減少。
(1)慢性期：骨髓高度增生，以粒係為主，見各階段細胞，以中晚幼粒細胞及桿狀核粒細胞為主，原始加幼稚細胞比例小於5%。易見嗜鹼和嗜酸細胞。骨髓纖維化不明顯。偶見類似高雪細胞和海藍細胞的有脂質沉積的組織細胞。組織化學染色示白細胞鹼性磷酸酶(AKP)活力明顯減低。
(2)加速期和急變期：骨髓中原始加幼稚細胞比例大於30%是急變的主要依據，加速期原始加幼稚細胞比例在5%～30%。60%～70%病人向髓系急變，但此時過氧化物酶(POX)通常陰性，用單抗作表面抗原檢測可發現幼稚細胞中也包含有少量巨核系、紅系和單核系細胞。30%病人向淋巴系急變，大部分為前B細胞型，極少數為T細胞型。小部分病例有雙克隆或多克隆表型，如粒-淋雙表型(或雙克隆)。
(3)幼年型：骨髓象沒有特殊的形態學異常，可見中性成熟粒細胞顯著增生，紅系、巨核系減少。
3.細胞遺傳學
Ph染色體陽性，大部分病人血細胞中出現Ph染色體，t(9;22)(q34;q11)，同時可檢測到bcr/abl融合基因(P210)。P210具有增強酪氨酸激酶的活性，導致粒細胞轉化和增殖，在慢粒白血病發病中起著重要作用。急變期常有新的染色體變化，如Ph1複製，8-三體，19-三體，17q異構等。
Ph染色體陰性，胎兒血紅蛋白增高(40%～60%，少數<9%)，血紅蛋白A2減少。
4.cFu-GM培養
(1)慢性期：集落或集簇較正常明顯增加。
(2)加速期：CFU-GM增殖和分化缺陷集簇增多集簇和集落的比值增高。
(3)急變期：cFu-GM培養呈小簇生長或不生長
血清及尿中尿酸濃度增高，主要是化療後大量白細胞破壞所致。血清維生素B12濃度及維生素B12結合力顯著增加，且與白血病細胞增多程度呈正比，與白血病粒細胞和正常粒細胞產生過多的運輸維生素B12的鈷胺傳遞蛋白I、Ⅲ有關。
腹部B型超聲或CT 可發現部分病例有不同程度的腎臟、肝臟的浸潤性病變及腹腔淋巴結腫大。有骨浸潤時骨掃描有異常濃集灶。
小兒慢性粒細胞白血病的鑒別診斷
1.骨髓纖維化 本病外周血出現較多有核紅細胞，淚滴狀紅細胞和碎片。骨髓穿刺常「干抽」，骨髓象增生低下，活檢為纖維組織增生可與慢粒區別。
2.類白血病反應 常有原發病。末梢血白細胞數可顯著增高，並可見到5%以上的幼稚細胞，易與慢粒混淆。但類白血病反應鹼性磷酸酶積分明顯增加，且無染色體異常。
3.石骨症(osteopetrosis) 成人型慢粒應與石骨症(osteopetrosis)鑒別，後者又稱大理石病，以全身性骨質硬化、進行性貧血、肝脾腫大、容易骨折為特點。往往可查詢到家族史。X線檢查發現全身骨骼普遍緻密硬化是確診的根據。
4.原發性血小板增多症 臨床上以出血為主，白細胞<50×109/L，血小板顯著增高，可見異型血小板，骨髓巨核系增生為主，ph1染色體陰性。
5.真性紅細胞增多症 患者皮膚粘膜呈暗紅色、口唇紫暗、紅細胞增高顯著，中性粒細胞鹼性磷酸酶增強，ph1染色體一般均陰性，粒系無核漿發育不平衡現象。
6.慢性淋巴細胞白血病 多見於老年人，脾腫大程度不如慢粒，白細胞通常在100×109/L，血象及骨髓分類以成熟淋巴細胞為主，偶有原淋、幼淋細胞。
7.傳染性單核細胞增多症：其臨床特徵為發熱，咽喉炎，淋巴結腫大，外周血象白細胞計數增高，血小板減少。淋巴細胞比例增多，異型淋巴細胞超過10%;，嗜異性凝集試驗陽性，感染後體內出現抗EBV抗體。
小兒慢性粒細胞白血病的併發症
常並發反覆感染，其次為出血傾向、貧血和消瘦。髓外浸潤，肝、脾、淋巴結增大，脾臟腫大可呈巨脾，腹痛、骨痛。進入加速期常有發熱，虛弱，進行性體重下降，逐漸出現出血和貧血。對原來有效的藥物變得失效。有很明顯的實驗室檢查特徵。急性變預後極差，往往在數月內死亡。
可並發黃瘤及濕疹樣皮炎，還可並發多發性牛奶咖啡色小皮疹(常見於神經纖維瘤)等。
可伴有其他髓外浸潤灶，造成血管阻塞並出現相應的臨床情況，如中樞神經系統症状、呼吸窘迫症候群、視力障礙等。可出現白血病危象。
小兒慢性粒細胞白血病的預防和治療方法
1.避免接觸有害因素 避免接觸有害化學物質、電離輻射等引起白血病的因素，從事放射線工作的人員，以苯為化工原料生產的工人要做好個人的防護，加強預防措施。避免環境污染，尤其是室內環境污染;嬰幼兒及孕婦對放射線較敏感，易受傷害，婦女在懷孕期間要避免接觸過多的放射線，否則胎兒的白血病發病率較高。
2.大力開展防治各種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好預防接種。注意合理用藥，慎用細胞毒藥物等，必須有醫生指導，切勿長期使用或濫用。
3.做好優生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。
4.加強體育鍛煉，注意飲食衛生，保持心情舒暢，勞逸結合，增強機體抵抗力。
小兒慢性粒細胞白血病的中醫治療
治法與方藥：
方藥：膈下逐瘀湯。
【來源】《醫林改錯》卷上。
【組成】靈脂6克(炒) 當歸9克 川芎6克 桃仁9克(研泥) 丹皮6克 赤芍6克 烏藥6克 玄胡索3克 甘草9克 香附4.5克 紅花9克 枳殼4.5克
【用法】水煎服。病輕者少服，病重者多服，病去藥止。
方藥：八珍湯。
【來源】《正體類要》
【組成】 當歸(酒拌)10g、川芎5g、白芍藥8g、熟地黃(酒拌)15g、人蔘3g、白朮(炒)10g、茯苓8g、炙甘草5g。
【用法】 清水二盅,加生薑三片,大棗二枚,煎至八分,食前服。
【組成】 犀角［水牛角代］(30克) 生地黃(24克) 芍藥(12克) 牡丹皮(9克)
【用法】 作湯劑，水煎服，水牛角鎊片先煎，余藥後下。以水九升，煮取三升，分服。
中藥：
(1)當歸龍薈丸：6～10g,日2～3次。
(2)六神丸：每次粒，一日3次口服。
(3)梅花點蛇丹：每次粒，一日3次口服。
(4)牛黃解毒片：每次～4片，一日3次。
小兒慢性粒細胞白血病的西醫治療
(一)治療
目前異基因骨髓移植是CML獲得長期無病生存的惟一治療手段。選擇慢性期患者，經預處理後，再接受HLA相合同胞的骨髓移植，臨床部分病例長期無病存活。
慢性期藥物治療的目的是緩解症状、體征和血液學水平的異常表現。對急變期的病例，治療目的是將其逆轉至慢性期。
1.非特異性處理 高尿酸血症，水、電解質紊亂，白血病危象，高血小板血症需緊急對症處理(同急性白血病)，有腦膜浸潤時按腦膜白血病處理。如有可能發生脾破裂或脾功能亢進伴血小板明顯減少者可考慮切脾。
2.慢性期治療
(1)單藥化療：標準藥物為白消安(馬利蘭)或羥基脲，可有效地控制臨床症状、體征和血液學變化，但不會使急變期延遲。
羥基脲，推薦劑量為10～20mg/(kg.d)，根據臨床情況作調整，它與白消安(馬利蘭)療效相仿，它的作用時間較短，需小劑量維持。因此相對安全，全身性的毒副作用也相對較小。
白消安(馬利蘭)是一種烷化劑，為非細胞周期特異性藥物，常用劑量為0.06～0.1mg/(kg.d)，用藥10～14天後血細胞開始明顯下跌、肝、脾縮小晚於血象變化，約3個月肝脾完全恢復正常。白消安(馬利蘭)特點為作用反應出現較晚但持續時間長，因此在白細胞計數跌至(30～40)×109/L時藥物劑量應減半，至20×109/L時應停藥。停藥後2～3周內白細胞計數仍可繼續下跌。除骨髓抑制外，白消安(馬利蘭)尚有肺纖維化、色素沉著、消瘦和低血壓等不良反應。
二溴甘露醇，為馬利蘭無效時的二線藥物，每日～0.5g，分次服用，維持量0.25g/日～0.25g/每周，1，2:5，6-二去水衛矛醇每日mg溶於20ml生理鹽水中靜推，用7天間歇7天為1療程，視病情重複療程，直到白細胞降至10×109/L左右。
嘧啶苯芥適用於馬利蘭複發或無效病例，每日～10mg，分次口服，5天一療程，間歇7天，2～4療程後改用維持量，每天5mg，每月連服5天。
靛玉紅，用藥20-40天白細胞下降，副作用:腹瀉、噁心、骨關節痛、浮腫等 。
干擾素α：其作用機理未明確。70%病人對干擾素治療有效，達到血液學水平緩解。15%病人可達到細胞遺傳學水平緩解。目前臨床多採用肌肉注射或皮下注射，劑量為IFN-α-2b，2×106U/m2～5×106U/m2，也有用2×107U/m2。
(2)聯合化療:
干擾素α與羥基脲合用時推薦用法如下：先用羥基脲，在白細胞數降至(10～20)×109/L時減停，同時加用干擾素α，干擾素α從小劑量開始，3～7天後增加劑量，在2周內達全量。干擾素α最好在睡前應用，並同時加用退熱劑，以避免發熱反應。其他的不良反應尚有疲勞、抑鬱、失眠等。當白細胞降至2×109/L或血小板低於50×109/L時減量。α-干擾素應長期應用直至加速期或急變期或細胞遺傳學水平緩解3年以上。
馬利蘭合用6-巰嘌呤(6-MP)，馬利蘭聯合6-硫鳥嘌呤(6-TG)，羥基脲(Hu)聯合6-MP或6-TG等。可以較快地奏效，但生存期無顯著延長，
3.急變後治療 對加速期和急變期應按急性白血病給予強烈化療。化療同時支持療法。
4.加速期治療 多選用羥基脲、6-TG及聯合化療，參照慢性期用法。
(二)預後
目前常用的治療手段可使CML的中位生存期達5～5.5年，35%～40%的病人可生存7～8年。急變後生存期很短，以月計算。影響慢性期長短的不利因素包括脾左肋下大於15cm，肝右肋下大於6cm，血小板低於150×109/L或大於500×109/L，外周血幼稚細胞大於1%或未完全成熟(核左移)細胞大於20%。1年齡小於2歲者生存期長，特別是小於1歲者生存期明顯長。 CML急變後預後不良，對治療常耐藥，急變後平均生存期為3個月，急淋變生存期稍長。
1. 完全緩解：白細胞計數<10×109/L;分類正常，無幼稚粒細胞(原始、早、中、晚幼粒細胞)。血小板計數正常不超過450×109/L。
2. 部分緩解：白細胞計數降至治療前50%以上，至少 < 20*109/L。血白細胞計數正常，但仍存在幼稚細胞及脾大。
3. 無效： 臨床及實驗檢查未達到上二項標準或惡化。
小兒慢性粒細胞白血病的護理
養成良好的衛生習慣，不挖耳朵，不摳鼻子，不揉眼睛。保持口腔清潔。
密切觀察體溫、脈搏、呼吸、血壓、面色、皮膚、甲床的變化，體溫若超過39攝氏度，應給予物理降溫，如冰袋冷敷，物理降溫後半小時注意測量體溫。禁擦浴。
了解貧血有無改善。觀察尿色的變化及有無出血情況，做好預防出血的各項護理措施。
保持皮膚清潔，勤更換內衣，勤擦澡。保持床鋪清潔、乾燥。
鼓勵病人克服消極情緒，積極配合醫生治療。
小兒慢性粒細胞白血病吃什麼好？
多進食含維生素豐富的食物，攝人大量維生素C，還能增強機體的局部基質抵抗力和全身免疫功能，從而達到控制和治療癌症的目的。含維生素C豐富的食物有油菜、雪裡蕻、西紅柿、小白萊、韭萊、薺萊、山楂、柑桔、鮮棗、獼猴桃、沙棘及檸檬等。 維生素A可刺激機體免疫系統，調動機體抗癌的積極性、抵抗致病物侵人機體。含維生素A豐富的食物有胡蘿卜、南瓜、苜蓿、柿子椒以及菠萊等。
多攝入含鐵質豐富的食物如動豌豆、黑豆、綠色蔬菜、大棗、紅糖、黑木耳、芝麻醬、蛋黃等。
少食多餐，或在三餐之外，增加一些體積小、熱量高、營養豐富的食品，如糕點、巧克力、麵包、獼猴桃、鮮蔬汁等。消化系統的不良反應，病人要多攝入鹼性食物，以減輕消化道的不適， 如有食納不佳、消化不良時，可供給半流質或軟飯，如二米粥、蒸蛋羹、酸奶、豆腐腦、小籠包子等，同時可佐以山楂、蘿卜等消導性食物。
需給以高熱量、高蛋白、富含維生素、礦物質而易消化的飲食，以補充體內熱量及各種營養物質的消耗。尤其是進行化療期間患者常有食欲不振、腹脹、腹瀉、噁心、嘔吐等消化道反應，應注意菜肴的色、香、味、型，以引起患者的食慾。
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