小兒藥物性腎損害
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藥物性腎損害是指由藥物所致的各種腎臟損害的一類疾病。腎臟是藥物代謝和排泄的重要器官，藥物引起的腎損害日趨增多，主要表現為腎毒性反應及過敏反應。故臨床醫師應提高對藥物性腎毒性作用的認識，以降低藥物性腎損害的發生率。
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小兒藥物性腎損害的病因
［發病原因］
1.腎臟易發生藥源性損害的原因 腎臟對藥物毒性反應特別敏感，其原因主要有：
(1)腎臟血流量特別豐富：占心輸出量的20%～25%。按單位面積計算，是各器官血流量最大的一個，因而大量的藥物可進入腎臟。
(2)腎內毛細血管的表面積大：易發生抗原-抗體複合物的沉積。
(3)排泄物濃度：作用於腎小管表面的排泄物濃度高，這是由於對血流濃縮系統的作用所致，此外近端小管對多種藥物有分泌和重吸收作用，也增加了藥物與腎小管上皮細胞的作用機會。
(4)腎小管的代謝率高：在其分泌和重吸收過程中，藥物常集中於腎小管表面或細胞內，易發生藥物中毒。
(5)對藥物敏感：腎臟耗氧量大，對缺血、缺氧敏感，因此對影響血流的藥物敏感。
(6)易感性：腎臟疾病增加了對藥物損害的易感性，低白蛋白血症增加了游離型藥物的濃度，腎功能不全又使藥物的半衰期延長，腎臟疾病以及特殊人群如嬰幼兒、老齡人的腎臟儲備功能較低。
2.易致腎損害的常見藥物
引起腎損害的常見藥物有以下幾種：
氨基糖苷類：代表藥物是慶大黴素、丁胺卡那黴素、妥布黴素、鏈黴素 ，容易引起急性腎小管壞死、急性腎衰。
頭孢菌素類：代表藥物是第一代頭孢菌素：先鋒黴素Ⅰ、先鋒黴素Ⅱ、先鋒黴素V、頭孢拉定、頭孢哌酮，容易引起急性間質性腎炎，腎小管壞死。
青黴素類： 代表藥物是甲氧西林、氨苄西林、青黴素 ，容易引起急性間質性腎炎、急性過敏性血管炎、腎小球腎炎、急性腎衰。
磺胺類：比如磺胺嘧啶、新諾明 ，容易引起梗阻性腎病、過敏性血管炎、間質性腎炎、腎病症候群。
多粘菌素類 ： 代表藥物是多粘菌素B 。容易引起腎小管壞死。
引起腎損害的常見西藥2.非甾體抗炎藥： 代表藥物是阿司匹林、消炎痛、非諾洛芬，容易引起腎小管壞死、間質性腎炎、腎乳頭壞死。
引起腎損害的常見西藥3、抗腫瘤藥物：比如環磷醯胺，容易引起出血性膀胱炎。 鏈脲黴素 ，容易引起范可尼症候群、腎性尿崩症、腎小管壞死。順鉑，容易引起腎小管壞死、急性腎衰 。甲氨蝶吟，容易引起 梗阻性腎病、腎小管壞死。生物製劑類的藥品，比如干擾素，容易引起急性腎衰、腎病症候群。 白介素-2，容易引起腎前性急性腎衰。
引起腎損害的常見西藥4、環孢菌素A ：容易引起 急性腎小管壞死、可逆性急性腎衰、環孢素相關性腎病、溶血性尿毒症、原發性腎功能喪失(起始劑量大於15ml/kg)。
引起腎損害的常見西藥5、利尿劑 ： 代表藥物是氫氯噻嗪、呋塞米。容易引起 腎小管功能障礙、腎功能減退。
引起腎損害的常見西藥6、脫水劑 ：代表藥物是甘露醇、低分子右旋糖酐。容易引起滲透性腎病(腎小管上皮細胞腫脹變性)、急性腎衰。
引起腎損害的常見西藥7、生物製劑 ：代表藥物是疫苗、抗毒素、抗血清，容易引起急性腎小球腎炎。免疫球蛋白類的藥物，容易引起腎前性急性腎衰。白蛋白藥物，容易引起蛋白超負荷性腎病、梗阻性病。
引起腎損害的常見西藥8、維生素類： 代表藥物是維生素D、維生素A ，容易引起鈣化性腎病、腎結石 。維生素C 類藥物，容易引起尿酸鹽結石
引起腎損害的常見西藥9、造影劑： 容易引起急性腎小管壞死、急性腎衰、梗阻性腎病
血管緊張素轉換酶抑制劑，容易引起免疫複合物性腎小球病變。
西咪替丁，容易引起急性間質性腎炎。
［發生機制］
(一).直接腎臟毒性 藥物在腎小管內濃度增高至中毒濃度時，可直接損傷腎小管上皮細胞，損傷程度與劑量有關。機制有：
(1)直接損傷細胞膜，改變膜的通透性和離子轉運功能。
(2)作用於上皮細胞DNA，發生交聯，或抑制DNA複製有關酶活性，阻抑腎小管上皮細胞新陳代謝。
(3)高滲透性直接損害。
(4)破壞胞漿粒線體，抑制酶的活性及蛋白質合成，使鈣內流，細胞骨架結構破壞，上皮細胞壞死。
(5)產生氧自由基。
(二).收縮腎臟血管，影響腎臟血流動力學血流量減少可降低腎臟濾過清除功能，同時還可導致腎臟缺血缺氧，導致進一步腎損害。
(1)細胞介導的免疫機制：在急性過敏性間質性腎炎中起重要作用。
(2)誘導產生抗腎小管基底膜抗體，介導免疫損傷。
(3)藥物與腎小管或腎間質蛋白作用，使其成為半抗原或抗原，誘導抗體，形成免疫複合物，激發免疫炎症反應。
(4)特發性炎症反應。
(四).梗阻性腎病變磺胺結晶沉積堵塞腎小管，上皮細胞變性，壞死間質炎細胞浸潤。大劑量氨甲蝶呤，以及超大劑量免疫球蛋白可通過梗阻引起腎損害。
(五).誘發加重因素包括：
(1)低蛋白血症使藥物游離度增大，這樣使藥物更易達到中毒劑量。
(2)由於腎功能減退，延長藥物半的衰期。
小兒藥物性腎損害的症状
［症状］
1、 急性腎小管壞死或腎小管損傷：是藥物性腎損害最常見的表現之一。急性腎小管損傷主要表現為腎小管上皮細胞腫脹、空泡變性、脫落和細胞凋亡。藥物性腎損害程度較輕時，表現為急性腎小管損傷，損傷較重時表現為急性腎小管壞死。同一藥物引起的腎損害可以急性腎小管損傷和急性腎小管壞東西同時並存，或在受損早期表現以急性腎小管損傷為主，受損晚期以腎小管壞死為主。引起急性腎小管壞死或急性腎小管損傷的藥物中以氨基糖甙類引起者最為常見。其他如頭孢菌素、二性黴素B、萬古黴素、造影劑、重金屬(汞、鉛等)、順鉑等也可引起。急性腎小管損傷和急性腎小管壞死均表現為急性腎功能衰竭。
2、 急性間質性腎炎：藥物引起的急性間質腎炎常伴有皮疹、關節痛、發熱等全身症状，但也可不伴上述症状。病人可有腎臟腫大，腎音質同廣泛細胞浸潤，個別情況下可伴有小管損傷。引起急性間質性腎炎的藥物以青黴素較為常見，萬以半合成青黴素引起者最為常見，多於用藥手1-2周發病。其它如頭孢菌素A、巰甲丙脯酸、青黴胺、利福平、甲氰咪胍、別嘌呤醇、喹諾酮類、尹米配能等也可引起急性間質性腎炎。任何其他可引起過敏的藥物均有可能伴發急性間質性腎炎。
3、 腎前性急性腎功能衰竭：引起腎前性急性腎功能衰竭的藥物有非固醇類消炎藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、環孢素A、造影劑等。非固醇類消炎藥對已有腎損害者或老年人可引起腎小球濾過率下降。轉換酶抑制劑可引起腎動脈狹窄(尤其雙側腎動脈狹窄或移植腎動脈狹窄)、嚴重腎動脈硬化者腎小球濾過率急劇下降。
4、 梗阻性急性腎功能衰歇：引起的藥物有：磺胺、甲氨喋呤、無環鳥苷、造影劑、二甲麥角胺新鹼等。這些藥物的結晶可阻塞腎小管或集合管，造成「腎內阻塞性」急性腎功能衰竭。
5、 慢性間質性腎炎：藥物引起的慢性間質性腎炎其腎臟病理主要表現為間質纖維化，腎小管萎縮和局灶性啉巴單核細胞浸潤。嚴重者可伴有局灶或完全性腎小球硬化。慢性間質性腎炎臨床症状常不典型，往往通過實驗檢查發現慢性腎功能衰竭。引起慢性間質性腎炎的藥物以止痛劑較為常見，其他如某些非固醇類抗炎藥。某些金屬製劑(順鉑、鋰、鉛、汞、鎘等)、環怨素A、硝基化全物、甲氨喋呤等也可引起。
6、 腎小球疾病：藥物引起的慢性或急進性腎小球疾病有以下幾種：
①微小病變型腎病：引起的藥物有轉換酶抑制劑、非固醇類抗炎藥。
②局灶—節段性腎小球硬化：如海洛因等引起。
③膜性腎病：如青黴胺、轉換酶抑制劑、金製劑、汞製劑等引起。
④急進性腎小球腎炎：如青黴胺、碳氫化合物等引起。
7、 腎小管功能損害：包括腎小管轉輸障礙所引起之電解質紊亂(低鉀血症、高鉀血症、低鈉血症等)腎小管酸中毒等。這類藥物主要有：四環素、二性黴素、環孢黴素A、轉換酶抑制劑、利尿劑(氨苯喋啶、速尿等)、鏈脲黴素、重金屬，以及其他引起急、慢性間質性腎炎的藥物，均可導致腎小動脈和毛細血管損害。
8、 腎血管損害：如環孢素A等，可引起腎小動脈和毛細血管損害，致血壓升高和腎功能損傷。如氟脲嘧啶、絲裂黴素、環孢素A等藥引起的微血管病變和溶血性貧血，酷似溶血—尿毒症候群，不有的藥物可引起系統性血管炎，致死性腎小球腎炎和急性腎功能衰竭。
9、 其他：某些藥物(如肼苯噠嗪、普魯卡因醯胺、苯妥因鈉、他巴唑等)可致狼瘡樣症候群，其表現與系統性紅斑狼瘡相似，但累及腎臟者較少。有的藥物可引起抗利尿激素增多，致抗利尿激素過多症候群，無端小管水重吸收過多引起水腫、低鈉血症等(如巴比妥、苯妥基鈉、長春新鹼、環磷醯胺、氯磺丙脲、噻嗪類利尿劑、安妥明、甲氨醯雜氮蕈、某些麻醉藥等)
［診斷］
根據用藥病史、臨床表現以及腎損害的實驗室檢查指標，診斷並不困難，但緩慢發生的腎臟損害的早期識別仍有一些難度。因此，使用這些藥物應注意比較用藥前後的腎功能、尿改變以及一些尿小分子蛋白和尿酶的改變，以早期診斷，避免不可逆損害的出現。
小兒藥物性腎損害的診斷
小兒藥物性腎損害的檢查化驗
1.血液 過敏性間質性腎炎時可見血嗜酸性粒細胞升高，IgG、組胺升高;血藥濃度監測對環孢素腎損害、氨基糖苷類腎損害及順鉑腎毒性作用有一定診斷價值，如環孢素安全血濃度<250ng/ml全血，超過這一濃度，腎損害可能性較大。
2.尿液 尿滲透壓多明顯低於正常，反映腎小管功能的一些小分子蛋白如視黃醇結合蛋白(RBP)、β2微球蛋白、溶菌酶等均升高，尿N-乙醯-β-D葡萄糖氨基苷酶(NAG)水平也增高。
過敏性間質性腎炎時，尿中可出現嗜酸性粒細胞;磺胺藥物腎損害時，尿中可出現大量磺胺結晶。
3.藥物特異性淋巴細胞轉化試驗 其原理是在體外培養中，應用藥物的特異性抗原，以刺激患者致敏的淋巴細胞轉化。依據淋巴細胞對藥物抗原水平的高低，以鑒別是否對此種藥物過敏。一般刺激指數≥2為陽性，<1.9為陰性。此項檢查是體外實驗，對患者無不良損害，其另一優點是有很高的特異性，罕見假陽性，但陰性結果尚不能排除對某種藥物過敏的可能。
4.核素檢查(SPECT)
A.131Ⅰ-鄰碘馬尿酸鈉(OIH)：如腎小管功能受損時，131Ⅰ-鄰碘馬尿酸鈉(OIH)動態腎顯像不清，並特別敏感，診斷符合率達95%。
B.67鎵(67Ga)：雙腎67鎵(67Ga)靜態顯像，間質性腎炎時，雙腎鎵吸收均勻且濃度高，以48h右吸收最多，對診斷藥物所致的間質性腎炎有較大的幫助。
C.99mTc二乙三胺五醋酸(DTPA)：99mTc二乙三胺五醋酸(DTPA)三相動態顯像，在腎小管-間質病變時顯示腎灌注好但腎實質吸收功能差。
5.X線 X線片持續存在較稠密的陰影，是造影劑腎中毒的一個敏感指標，但缺乏特異性。
6. B超 藥物所致的急性間質性腎炎，B超常顯示雙腎體積對稱性增大。
小兒藥物性腎損害的鑒別診斷
1.非藥物急性腎小管壞死 為急腎衰最常見類型,約佔75%～80%.它是由於各種病因引起腎缺血及/或腎毒性損害導致腎功能急驟、進行性減退而出現的臨床症候群.主要表現為腎小球濾過率明顯降低所致的進行性氮質血症,以及腎小管重吸收和排泄功能低下所致的水、電解質和酸鹼平衡失調.據尿量減少與否分少尿(無尿)型和非少尿型.治療上對重型患者早期施行透析療法可明顯降低感染、出血和心血管併發症的發生率.預後與原發病、年齡、診治早晚、是否合併多臟器衰竭等因素有關.部份病因引起急性腎小管壞死是可以預防的,多數為可逆性,經及時治療,腎功能可在數周或數月內完全恢復。
藥物性腎損害以急性腎小管壞死最為常見，須與其他原因導致的急性腎小管壞死相鑒別，如有明顯用藥史，用藥過程中或用藥後肌酐清除率較正常下降50%以上，B型超聲顯示雙腎增大或正常，在除外腎前性與腎後性氮質血症應考慮藥物性腎小管壞死。
2.急性腎功能衰竭 簡稱急腎衰，屬臨床危重症。該病是一種由多種病因引起的急性腎損害，可在數小時至數天內使腎單位調節功能急劇減退，以致不能維持體液電解質平衡和排泄代謝產物，而導致高血鉀、代謝性酸中毒及急性尿毒症症候群，此症候群臨床稱為急性腎功能衰竭。腎臟是機體維持內環境穩定的重要器官。
藥物所致急性腎功能衰竭應與由急性腎小球腎炎、急進性腎炎、原發性腎病症候群及狼瘡性腎炎及小血管炎相關性腎炎所致的急性腎衰相鑒別。其鑒別要點是，上述非藥物性急性腎衰均有腎小球濾過率下降的共同表現，但各自還有原發病的特徵性表現，病理變化也具有相應特點。腎臟損害多發生於使用藥物之前。
3.急性間質性腎炎 由多種病因引起的突然發生的以腎間質炎症水腫、炎症細胞浸潤、腎小管呈不同程度退行性變伴腎功能不全的一個症候群，習慣上簡稱急性間質性腎炎。
藥物性急性間質性腎炎有可疑的過敏藥物合用史，有全身過敏表現，尿檢可見無菌性白細胞尿，其中嗜酸性粒細胞佔1/3和(或)蛋白尿，腎功能檢查腎小球濾過功能在短期內出現進行性下降，伴近端和(或)遠端腎小管功能的部分損傷。血中IgE升高有助於診斷。腎活檢有助於確診。
4.急性腎小球腎炎 常簡稱急性腎炎。廣義上系指一組病因及發病機理不一，但臨床上表現為急性起病，以血尿、蛋白尿、水腫、高血壓和腎小球濾過率下降為特點的腎小球疾病，故也常稱為急性腎炎症候群(acute nephritic syndrome)。臨床上絕大多數屬急性鏈球菌感染後腎小球腎炎(acute poststreptococcal glomerulonephritis)。本症是小兒時期最常見的一種腎臟病。年齡以3～8歲見，2歲以下罕見。男女比例約為2∶1。
藥物性腎損害有時可表現為急性腎炎症候群，出現蛋白尿、血尿、血壓升高及水腫，與急性腎小球腎炎臨床表現相似，有時難以鑒別。但急性腎炎常出現於感染後，而藥物性腎損害多有明確的用藥史。
5.良性小動脈性腎硬化 一些藥物如止痛劑的腎損害進展相對緩慢，臨床表現有輕度蛋白尿、尿濃縮功能減退和血壓升高，與高血壓引起的良性小動脈性腎硬化易於混淆。但良性小動脈性腎硬化先有高血壓病史，起病緩慢，高血壓病史5～10年後才出現腎損。
小兒藥物性腎損害的併發症
可並發急、慢性腎功能衰竭，尿崩症，過敏性疾病，腎病症候群等。
小兒藥物性腎損害的預防和治療方法
(一) 預防
1.合理使用藥品：預防藥物性腎損害首先要嚴格掌握適應症，避免藥物濫用。患者最好不要自行購買非處方藥，應在醫生指導下服藥，不要自行加量、延長療程，用藥期間應嚴密監測血、尿指標，包括血常規、尿常規、尿微量蛋白、腎功能等。
2.合理使用中草藥：藥物性腎損害患者不可擅用中藥治療，不要盲目相信「土方偏方」，應在正規的中醫院就診。可致藥物性腎損害的中草藥有草烏、蜈蚣、雷公藤、斑蝥、魚膽、豬膽、益母草、厚朴等，而常用的中成藥有八正丸、純陽正氣丸、冠心蘇合丸、大黃清胃丸、導赤丸、當歸四逆丸、十香反生丸、跌打丸、濟生結核丸、辛夷丸、排石沖劑，以及一些減肥藥等。
3.臨床醫生應注意加強預防本病的意識，掌握藥物的相關知識，合理用藥。不少臨床醫生在用藥時，機械刻板，未能根據病人的具體情況進行個性化治療，如對高齡、有血容量不足或腎臟存在慢性損害等危險因素的病人未能減少藥物劑量或延長用藥間隔。今後應強調個性化治療，減少藥物性腎損害的發生。
4.藥物性腎損害的治療時機 藥物性腎損傷的治療時機及處理措施，對預後有重要影響，一般來講，如能及時及正確治療，多數藥物性腎損害患者可以轉危為安，甚至腎功能可望完全恢復正常，但一些醫療單位在發生了藥物性腎損害後處理上不十分積極，僅將藥物停用而沒有抓住時機給予必要的促進排泄和保腎藥物，無條件或未予進行及時的血液淨化治療也影響了對藥物性腎損害的治療效果。因此應重視及時處理積極治療。
(二)預後
藥物性腎損害預後良好。如能及時診斷及正確治療，多數藥物性腎損害患者腎功可恢復正常，病人可完全康復。但個別重症腎功能衰竭、病情複雜或原有腎功能不全及老年患者腎功常難以恢復，表現進行性腎功能不全，最終發展為終末期腎功衰竭。此外，本病的預後與導致本病的藥物有關，有報導，卡莫司汀、司莫司汀等抗癌藥及某些多肽類抗生素可產生不可逆或進行性腎損害。
小兒藥物性腎損害的西醫治療
1.注意用藥劑量，療程和對危險因素的發現及糾正;避免反覆，長期用藥，止痛藥要防止成癮。
2.對藥物過敏引起的急性間質性腎炎，可短期使用腎上腺皮質激素， 並禁止使用致敏藥物及該藥的衍生物。
4.有腎功能不全，盡量選用腎毒性小的藥物，並根據患者的肌酐清除率調整用藥劑量及給藥間期
5.盡量避免與其他腎毒性藥物或增效劑合用。
6.對磺胺類等易在尿中結晶藥物，用藥期間應多飲水，鹼化尿液，保持一定尿量。
7.使用二性黴素B，環孢素A時，可同時應用鈣離子拮抗劑以減輕其腎毒性。
8.早期馬兜鈴酸腎病可試用中小劑量的腎上腺皮質激素治療，可減緩腎衰發展速度。
9.免疫抑制劑，用於由NSAID所引起的間質性腎炎且腎上腺皮質激素治療效果不滿意時使用。
10.腎小管上皮細胞保護及促進細胞再生藥物，可有蟲草製劑大劑量維生素E 100～200mg/次3次/d促肝細胞生長因子及表皮生長因子等。還有人報告鈣離子拮抗藥如尼莫地平維拉帕米(異搏定)等對藥物(氨基糖苷類)引起的腎小管上皮細胞壞死有預防和治療作用。
11.透析療法，急性腎功能衰竭時採用血液淨化或腹膜透析治療，透析還有助於藥物的清除。
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