非結核性分枝桿菌病
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非結核性分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)系指分枝桿菌屬中，除結核分枝桿菌複合群(人型、牛型、非洲型和田鼠型結核分枝桿菌)和麻風分枝桿菌以外的分枝桿菌，由NTM引起的疾病稱為非結核性分枝桿菌病(disease caused by NTM)。近年來由於檢出率逐漸增多，相應的對其引起的各種疾病的認識也在逐漸提高。非結核性分枝桿菌中大多數為腐物寄生菌，毒力低，屬於條件致病菌。非結核性分枝桿菌病的症状可有肺內、肺外之分，肺外感染可涉及皮膚、骨骼和淋巴結等。
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非結核性分枝桿菌病的病因
(一)發病原因
NTM以前曾命名為副結核桿菌、假性結核菌、無名分枝桿菌、未分類分枝桿菌、野種分枝桿菌、機會性分枝桿菌、非典型抗酸桿菌等。NTM迄今已發現有100多種，其中37種已見致病病例的報導。根據伯傑系統細菌學手冊(Bergys manual of systematic bacteriology)將NTM分為快速生長型和緩慢生長型兩大類，其中經國際細菌命名委員會審定的42種。NTM廣泛分布於自然界的土壤、塵埃、流水和生牛奶中。顯微鏡下NTM形態與結核桿菌相似，抗酸染色呈紅色，但在培養、生化特性與結核桿菌不同。可根據NTM在固體培養基上的生長速度與光線對其產生色素的影響，Runyon分類法則將其分為以下四個群：Ⅰ群為光產色菌(photochromogen)，有堪薩斯分枝桿菌、海分枝桿菌、猿分枝桿菌及亞洲分枝桿菌等，其中前兩種為致病菌。Ⅱ群為暗產色菌(scotochromogen)，有瘰癧分枝桿菌、蘇加分枝桿菌、戈登分枝桿菌、蟾蜍分枝桿菌。Ⅲ群為不產色菌(achromatic mycobaterium) ，有鳥分枝桿菌複合群(M.avium complex，MAIC)、胞內分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、嗜血分枝桿菌(M.hemophilum)、土地分枝桿菌。Ⅳ群為快速生長菌(rapid grower)，有偶發分枝桿菌、龜分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、恥垢分枝桿菌等。
(二)發病機制
NTM是否有致病性可用抗煮沸試驗加以鑒別。非致病株煮沸1min即失去抗酸性，而致病株能耐10min，甚至高壓滅菌亦不失去抗酸性。結核分枝桿菌和非結核性分枝桿菌的鑒別，除熱觸酶試驗外，可將菌苔置含鹽水小滴的玻片上研磨，前者不易乳化而後者容易乳化。NTM是一類環境微生物，即便是具有致病性者也僅是條件致病菌。健康人呼吸道可以有NTM寄殖，當口腔和呼吸道衛生狀況改善後便可消失。NTM的致病性可能與細菌在組織細胞內大量繁殖引起的炎症有關。
(三)耐藥性
NTM細胞表面的高疏水性及細胞壁通透屏障是其廣譜耐藥的生理基礎，也是有效化療的障礙。NTM對大多數抗結核藥物有耐藥性。其耐藥機制主要體現在細菌的藥物靶位點基因變異方面：耐INH主要與產生編碼過氧化物-過氧化氫酶的kat G基因突變有關，也有少部分與編碼烷基過氧化物酶的ahp C基因與編碼Ⅳ-乙醯基轉移酶的Nat基因突變有關。耐RFP與編碼RNA多聚酶β亞單位的rpo B基因507～533點發生突變有關。耐SM與編碼核糖體蛋白S12的rps L基因發生突變，使16S rRNA結構改變有關。耐EMB與編碼阿拉伯糖轉移酶的emb B基因發生突變有關。耐吡嗪醯胺(PZA)與編碼吡嗪醯胺酶的pnc A基因突變有關。耐氟喹諾酮類藥物與DNA旋轉酶中A亞單位的gyr A、lfrA基因發生突變有關。
(四)病理改變
NTM病的病理改變與結核病相似。由於NTM致病力較弱，其病變在程度上相應較輕。但不同部位不同類型和不同宿主的NTM病病理變化可能存在一定差異。NTM肺病空洞很常見，多表現為多發性或多房性薄壁空洞，胸膜很少累及，病理改變常為非特異性炎症，但有大量NTM病原體存在。皮膚軟組織NTM病若為膿腫分枝桿菌引起則表現肉芽腫性病變和非特異性化膿性炎症。NTM引起肉芽腫可分為三種：①化膿性結核樣變，佔70%;②典型「結核樣」肉芽腫，佔59.7%;③不典型結核樣肉芽腫，佔28%。播散性NTM病可在多處骨骼見到主要由中性粒細胞形成的病變，其中有較多抗酸桿菌，偶爾骨髓中有大量細菌繁殖，其他臟器則見萎縮性肉芽腫和少數抗酸桿菌。
非結核性分枝桿菌病的症状
NTM可侵犯全身許多臟器和組織，其中以肺部最為常見。肺外病變包括淋巴結、皮膚、軟組織、骨骼等。
1.慢性肺病 慢性肺部疾病是非結核分枝桿菌感染最常見的臨床類型，多數由鳥腫分枝桿菌(MAIC)複合體引起，其次是堪薩斯分枝桿菌、偶發分枝桿菌、膿腫分枝桿菌及蟾蜍分枝桿菌等。上述細菌引起的肺部病變與肺結核很相似，尤其是堪薩斯分枝桿菌。患者常有慢性阻塞性肺病、肺結核、矽肺、肺膿腫、支氣管擴張、囊性纖維化、糖尿病、潰瘍病及應用激素、免疫抑制劑的病史。男多於女，男性多發生於40～50歲的男性，常見於吸煙者、慢性阻塞性肺部疾病患者和酗酒者。症状有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困難、低熱、消瘦、乏力，但缺乏特異性，病情進展慢。也可發生全身症状，如發熱、乏力、不適、盜汗、消瘦等，偶有咯血。X線胸片上病變多見於右上肺，顯示浸潤、空洞、結節、纖維乾酪和廣泛纖維收縮等多種病變。空洞發生率高達80%，是肺部病變的典型特點，呈單發或多發，胞內分枝桿菌引起的空洞多位於胸膜下，壁薄，周圍滲出少。瘰癧分枝桿菌引起兒童的肺部病變，表現與原髮型肺結核相似。MAIC感染可表現為瀰漫性播散性病灶。NTM感染時，自病變初期到形成空洞常需2～4年。此外，很少發生胸膜反應滲出。肺部病變若持續發展可發生纖維化以致導致呼吸衰竭。
2.淋巴結炎 由NTM引起的淋巴結炎遠比淋巴結核多見。頸淋巴結炎最常見，致病菌以鳥-胞內分枝桿菌、瘰癧分枝桿菌及海分枝桿菌多見。成年人如果無愛滋病病毒感染，很少發生此感染。多見於12歲以下兒童，以2～4歲兒童為主，0～5歲患兒佔91%，發病率10倍於結核性淋巴結炎。患兒多有玩泥土、塘水習慣。病變位於頸部、頜下、腹股溝、肱骨內上踝、腋窩，淋巴結腫大，不疼，但可有觸痛，進展緩慢。受累的淋巴結可能會迅速腫大、破潰形成引流性竇道。惡化與好轉反覆交替，最後以纖維化和鈣化結局。
3.腦膜炎 常見於愛滋病、背部創傷及神經外科手術後患者。以鳥分枝桿菌、偶發分枝桿菌、瘰癧分枝桿菌及堪薩斯分枝桿菌引起者多見，其臨床表現頗似結核性腦膜炎，但病死率較高，可有發熱、嘔吐、頭痛、腦積水、抽搐、癲癇、癱瘓等症状。
4.皮膚和軟組織感染 由海分枝桿菌感染，多見於游泳池，或海水中游泳者皮膚擦傷，如肘、膝、踝、指(趾)處皮膚，開始時為紅褐色小丘疹、小結節或斑塊，隨後軟化破潰成為淺表性潰瘍，常可遷延數月乃至幾年，但不會形成瘺管。偶爾病變沿淋巴管呈向心性發展，病變多呈自限性局部膿腫多由偶然分枝桿菌、龜分枝桿菌、膿腫分枝桿菌引起，多為醫源性感染。潰瘍分枝桿菌可引起Baimsdale潰瘍(在澳大利里稱Searl病，烏干達稱Buruli潰瘍)，表面覆蓋黃色壞死物，周圍皮膚隆起，色素沉著，後期機化形成瘢痕可致畸形。瘰癧分枝桿菌也可引起皮膚肉芽腫性結節，破潰伴瘺管形成，同時伴淋巴結腫大。堪薩斯分枝桿菌感染常可引起疣狀或肉芽腫樣丘疹及壞死性丘疹性膿皰等。偶有隆乳術後引發乳腺NTM感染。
5.骨骼系統病變 堪薩斯和鳥-胞內分枝桿菌可引起滑膜、滑囊、腱鞘、關節、手深部和腰椎病變和骨髓炎;土地分枝桿菌可引起滑膜炎和骨髓炎;次要分枝桿菌可致化膿性關節炎，而偶然分枝桿菌和龜分枝桿菌常致牙齒感染。常由傷口接觸土壤、水而感染。
6.血源性播散性分枝桿菌病 幾乎只發生於愛滋病患者，也可見於嚴重細胞免疫抑制者，如血液系統惡性腫瘤或同時接受腎上腺糖皮質激素治療患者。致病菌多為鳥-胞內分枝桿菌，其次為堪薩斯分枝桿菌及瘰癧分枝桿菌。其臨床特點是病程長而有起伏，可累及各系統器官，對抗結核藥物耐藥，預後差，病死率高。肺部病變表現為炎性改變，其中1/4呈粟粒樣改變，也可出現肝脾腫大。其臨床表現及體征包括：貧血、發熱、盜汗、消瘦。瘰癧分枝桿菌和鳥-胞內分枝桿菌可引起全身性淋巴結腫大，其組織學酷似結節病。鳥-胞內分枝桿菌還可引起廣泛性腹腔內感染，包括腸系膜、腹膜後淋巴結和內臟瀰漫性粟粒性病變等。
7.其他部位感染 尚有MAIC引起泌尿、生殖系統感染;偶發分枝桿菌引起眼部感染;林達分枝桿菌(M.linda)引起胃腸道感染;副結核分枝桿菌和斑尾林鴿分枝桿菌(M.wood pigeon)與克羅恩病有關。
醫院感染是NTM傳播的重要途徑，近年來我國已對NTM引起醫院內感染的重視，衛生部辦公廳更是在2010年5月頒布了一份關於加強非結核分枝桿菌醫院感染預防與控制工作的通知，要求醫療機構加強對NTM 的預防和檢測。醫院感染常見致病菌為快速生長的龜分枝桿菌、膿腫分枝桿菌所引起。主要發生於手術污染、介入治療污染、插管污染、人工透析污染及心臟體外循環污染等情況下引起的感染。醫院感染的特點為發病人數多、發病率高、潛伏期長。
非結核性分枝桿菌病的診斷有賴於臨床、X線和細菌培養及菌種鑒定，尤其是後者為確診的主要依據。常用的檢查方法有：痰液標本塗片抗酸染色、痰液培養、分子生物學檢查、活組織檢查等。具有以下條件之一者為NTM病可疑者，須進行NTM檢查：①經近規抗結核治療無效的結核患者或標本塗片抗酸染色仍陽性者。②標本塗片抗酸桿菌陽性而臨床表現與結核病不符者。③標本分枝桿菌培養陽性，但菌落狀態、生長情況與結核桿菌複合群不同者。④顯微鏡檢查有異常的分枝桿菌。⑤初治結核患者首次分離的分枝桿菌對抗結核藥物耐藥。⑥有免疫缺陷症、白血病、腫瘤而長期應用免疫抑制劑、糖尿病等已排除結核病的肺部感染。⑦醫源性或非醫源性軟組織損傷、手術後傷口長期不愈找不到原因者。
非結核性分枝桿菌病的診斷
非結核性分枝桿菌病的檢查化驗
1.細菌學檢查 對疑為NTM肺病患者可取痰液塗片作抗酸染色、痰液培養、支氣管灌洗標本培養。如抗酸染色陽性，應培養後鑒定。如2～3次培養為同一種NTM，即可診斷。對NTM腦膜炎、血源性播散性NTM患者可進行腦脊液、血液或骨髓培養。污染是常見的，尤其是痰標本。即使用自來水沖洗支氣管鏡或培養皿也可以產生污染而導致假陽性。因此，明確診斷必須根據高度懷疑的臨床症状和可信的微生物學檢查。
2.分子生物學檢查 選用NTM的16S-23 SrDNA基因間隔區序列(IGS)的PCR-限制性片段長度多態性(PCR-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)分析，作NTM菌種鑒定，比形態學、生物化學常規方法鑒定更準確、快速與簡便。
3.病理學檢查 對皮膚軟組織NTM感染、NTM淋巴結炎可進行活組織病理檢查。在確保活組織無外源性污染的前提下，病變部位組織NTM培養陽性，即可做出NTM病的診斷。
4.Mantoux皮膚試驗 結核分枝桿菌與NTM有共同抗原，雖然PPD皮試可產生交叉反應，但仍有區別之處。取結核分枝桿菌的PPD-T與NTM的PPD-NTM同時進行皮膚試驗，NTM患者對PPD-T硬結直徑一般不超過15mm。如PPD-NTM皮試硬結直徑比PPD-T皮試大5mm或25%以上，即可認為是NTM感染。
5.影像檢查 X線胸片上病變多見於右上肺，顯示浸潤、空洞、結節、纖維乾酪和廣泛纖維收縮等多種病變。空洞發生率高達80%，呈單發或多發。
非結核性分枝桿菌病的鑒別診斷
NTM肺病應與肺結核、支氣管擴張、支原體肺炎、肺囊性纖維化、軍團病、肺部真菌病及卡氏肺孢菌病等相鑒別，有賴PPD-NTM皮試及病原學檢查：PPD-NTM皮試硬結直徑比PPD-T皮試大5mm或25%以上，即可認為是NTM感染;NTM與肺結核鑒別時採集病變標本分枝桿菌培養均顯示陽性，但NTM菌落狀態、生長情況與結核桿菌複合群不同者。播散性NTM病應與敗血症、傷寒、播散性真菌病、全身粟粒性結核等鑒別，主要依靠PPD-NTM皮試及病原學檢查，具體鑒別方法同上。
非結核性分枝桿菌病的併發症
常可並發滑膜炎、骨髓炎、化膿性關節炎及心內膜炎、心包炎等。有滑膜炎患者可出現關節腫脹、發熱、疼痛、活動受限等表現。骨髓炎可有病骨疼痛，局部紅腫、發熱，患者可出現消瘦疲乏等症状。化膿性關節炎主要症状為局部紅、腫、痛、熱和功能障礙，以及高熱等全身中毒症状。心內膜炎、心包炎在病菌感染心臟時可出現，可引起心臟組織病變潰瘍壞死，體征表現可有發熱、胸痛、心律失常等。
非結核性分枝桿菌病的預防和治療方法
預防：
對HTV感染者應隨時警惕並發NTM，當外周血CD4+細胞<0.1×109/L，可單用或聯合應用阿奇黴素或利福布汀，使MAIC感染率降低。防止醫院NTM感染十分必要，關鍵是消毒滅菌，對侵入性操作、手術均應嚴格按規章制度執行。加強手術器械等醫療用品的消毒滅菌工作。規範使用醫療用水、無菌液體和液體化學消毒劑。消毒液配製嚴格按要求進行。有條件的醫院應加強對NTM的檢測工作。個人注意日常飲食飲水衛生，避免經口感染NTM，皮膚表面有創口時應避免接觸河水或到海中游泳。
非結核性分枝桿菌病的西醫治療
(一)治療
目前尚無特異高效的抗NTM藥物。雖然大多數非結核性分枝桿菌對常用的抗結核藥物耐藥，但抗結核化療的基本原則同樣適用於NTM病的治療。臨床用藥需要根據特異性菌種鑒定及藥敏情況制訂出給藥方案。總的治療原則是：①聯用;②足量;③療程足(抗酸桿菌陰轉後繼續治療18～24個月);④儘可能選用利福平(RFP)。
1.藥物治療
肺部感染 MAIC感染引起的肺炎，用利福平、乙胺丁醇和鏈黴素或利福平、乙胺丁醇和異煙肼治療18～24個月。堪薩斯分枝桿菌感染者可聯合應用異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)治療18個月，如菌株對其耐藥可改為利福布汀(或利福噴汀)、阿米卡星、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(復方磺胺甲噁唑)治療18個月。膿腫分枝桿菌肺病至今沒有可靠的抗生素用藥方案能治癒膿腫分枝桿菌肺病。周期性用多藥治療可以幫助控制症状和肺病進程。用藥方案包括一種大環內酯類聯合一種或多種經靜脈藥物(阿米卡星、頭孢西丁或亞胺培南)或多種非胃腸道藥物連用數月，如紅霉素(或阿奇黴素，或克拉黴素)+環丙沙星治療，療程至少6個月。如患者有空洞/纖維結節性疾病或嚴重全身性感染，則須進行更積極的(強化)治療，推薦的治療方案為三聯用藥，可考慮：克拉黴素1000 mg/d(或500 mg/次，2次/ d)或阿奇黴素250mg/d;利福布汀150～300mg/d 或利福平10mg/(kg.d)(最大劑量600 mg/d);乙胺丁醇15 mg/(kg.d)。
淋巴結炎 MAIC引起淋巴結炎時可選用三聯藥物：阿奇黴素(或克拉黴素)、利福布汀(或利福噴汀)、阿米卡星，治療6個月。瘰癧分枝桿菌感染可應用紅霉素(或阿奇黴素，或克拉黴素)、利福布汀(或利福噴汀)、氯法齊明治療，療程6個月。
皮膚軟組織 由海分枝桿菌感染引起得皮膚軟組織感染可選用多西環素+磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(復方磺胺甲噁唑)治療;或利福平(RFP)+乙胺丁醇(EMB)治療，總療程至少3個月。最近研究表明克拉黴素或阿奇黴素單藥治療也可能有效。同時結合外科清創治療。若是由潰瘍分枝桿菌感染引起可選用利福平(RFP)、AMK或乙胺丁醇(EMB)、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(復方磺胺甲噁唑)治療，療程4～6周，並結合手術清除。偶發分枝桿菌感染者以外科清除感染部位為主，同時應用阿米卡星、頭孢西丁、丙磺舒治療1個月、新大環內酯類阿奇黴素、克拉黴素也可選用。龜分枝桿菌感染引起的在外科清除皮下膿腫同時應用阿米卡星(或妥布黴素)、阿奇黴素(或克拉黴素)治療，必要時可加用亞胺培南，療程一般6個月。
播散性NTM病 HIV感染患者並發MAIC或堪薩斯分枝桿菌感染引起的播散性NTM病，可聯合應用環丙沙星(或左氧氟沙星)、阿米卡星、利福布汀(或利福噴汀)、亞胺培南;或用阿奇黴素(或克拉黴素)、利福布汀(或利福噴汀)、氯法齊明、乙胺丁醇(EMB)，療程18～24個月。
2.手術治療 外科切除可作為非結核分枝桿菌感染的輔助療法，適用於內科治療無效或失敗及複發性與頑固性咯血的患者。NTM淋巴結炎時，應儘可能作整個淋巴結腫塊切除，如已形成竇道及皮膚病變時，應將皮膚病變區一併切除。NTM皮膚軟組織感染時，在進行藥物治療同時對皮膚病變組織進行廣泛手術切除。NTM肺病應用藥物治療效果欠佳，大量排菌1年以上，肺部空洞等病變局限者，也可手術切除。
(二)預後
堪薩斯分枝桿菌及瘰癧分枝桿菌，其臨床特點是病程長而有起伏，可累及各系統器官，對抗結核藥物耐藥，預後差，病死率高。非結核分枝桿菌病複發常見，即便在依從性好的患者中也是如此，預後較差，總體死亡率高。
非結核性分枝桿菌病吃什麼好？
非結核性分枝桿菌病食療方(以下資料僅供參考，詳細需諮詢醫生)
1.蟲草滋補湯：每次取2-3克冬蟲夏草與西洋參3克、靈芝5克同時加水，放在鍋內蒸30分鐘後喝湯。
2.蟲草粥：取粳米100克，冬蟲夏草10克，白砂糖適量。將粥煮熟後，再放入白砂糖攪拌，充分溶解後，撒入蟲草粉，燜5分鐘即可食用。
3.蟲草鴨：湯水鴨1隻,生薑4片,冬蟲夏草20克。去除鴨內臟，將姜、冬蟲夏草放入鴨腹內，加清水，浸沒鴨身，炖煮熟透即可。
4. 香酥核桃仁：核桃仁 500 克，白糖 200 克，麻油，鹽各適量。將核桃仁放沸水中浸淹後去其皮膜。將白糖和核桃仁放入鍋中，加少許清水，用小火煮至水分蒸開，糖汁全部包在桃仁上為止。將糖核桃仁放入熱油鍋中，用小火炒至金黃色，撒上少許鹽，拌勻後即可出鍋食用。
5.蓮花粥 ：蓮花 6 克，粳米 50 克。蓮花放於背陰處陰乾，研成細末備用。將粳米按常規煮成粥，待粥做好時，撒蓮花末調勻，再煮沸取下。空腹食用。每日 1～2 次。
非結核性分枝桿菌病吃什麼對身體好?
1、 多吃含蛋白質的食物，如牛奶、雞蛋和瘦肉;
2、 多吃富含維生素的食物，如白菜、蘿卜、西紅柿、黃瓜、茄子、菠菜、蘋果、香蕉、梨、橘子等;
3、 多吃新鮮的水果和蔬菜;
4、 大量飲水;
5、 多吃豆製品，如豆腐，豆芽等。
非結核性分枝桿菌病最好別吃什麼食物?
1. 忌生吃食物;
2. 忌飲酒抽煙;
3.忌食辛辣刺激性食物，如辣椒、花椒、大蒜、芥末、胡椒、生薑等。
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