原發性高脂蛋白血症與黃瘤增生病
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高脂血症(heperlipidemia)是血漿脂質中一種或多種成分和含量超過正常高限。由於血漿脂質為脂溶性，必須與蛋白質結合為水溶性複合物才可運轉全身，故高脂血症的表型為高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)。黃瘤(xanthoma)是含脂質的組織細胞和巨噬細胞的局限性聚集於真皮肌腱等處形成的黃色、橘黃色或棕紅色的丘疹、結節或斑塊。患者常伴有全身性脂質代謝紊亂和其他系統的異常而出現一系列的臨床症状，而稱為黃瘤病。
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原發性高脂蛋白血症與黃瘤增生病的病因
(一)發病原因
由於脂蛋白代謝異常導致血漿中一種或數種脂蛋白水平升高，除少數是繼發於其他全身性疾病外，絕大多數是因遺傳基因缺陷(或與環境相互作用)引起。脂蛋白代謝還受到年齡與體內多種激素的影響。隨著年齡增大，體內低密度脂蛋白受體活性減退，低密度脂蛋白分解降低，膽汁合成減少，使肝內合成膽固醇增加。絕經後婦女由於雌激素水平降低，脂肪酶活性與低密度脂蛋白受體活性逐漸降低而出現高脂血症。
黃瘤一般分為高脂蛋白血症性黃瘤及非高脂蛋白血症性黃瘤二大類。高脂蛋白血症的病因可分為原發性和繼發性。原發性者病因不明，大多為家族性，系由於脂質和脂蛋白代謝的先天性缺陷所致，可能與脂蛋白脂酶的遺傳缺陷或活性降低而影響脂蛋白分解有關。非家族性者為某些環境因素，如飲食營養和藥物等通過某種機制所致。繼發性者見於動脈粥樣硬化、甲狀腺功能減退、糖尿病、黏液性水腫、腎病症候群、胰腺炎、肝膽疾病、痛風等疾病患者，也可因雌激素治療、酒精中毒、肥胖等引起。非高脂蛋白血症性黃瘤包括正常脂蛋白血症性黃瘤及其他罕見的先天性脂質代謝疾病。引起黃瘤有下列因素：①大多數病例血漿中脂蛋白增高。②血管壁通透性異常。③血清脂蛋白透過血管壁，沉積在血管周圍結締組織。④血管外膜細胞攝入和處理脂蛋白，巨噬細胞聚集。脂蛋白滲出後，這些細胞轉變為空泡化的泡沫細胞，血清脂蛋白在泡沫細胞內代謝。泡沫細胞一致性地含有相應的溶酶體酶結構，新發生的黃瘤有與血中大致相同的脂蛋白譜。隨後再發生膽固醇酯、膽固醇及磷脂聚集。一些高脂蛋白性黃瘤是可逆的。
根據血脂的特徵，世界衛生組織將原發性家族性高脂蛋白血症分為5型，其發病機制分別為Ⅰ型：高乳糜微粒血症，脂蛋白酶缺陷;Ⅱa型：高β-脂蛋白血症;Ⅱb型：高-β脂蛋白血症及高前β-脂蛋白血症，固醇代謝紊亂;Ⅲ型：寬β-疾病，高前β-脂蛋白血症和高乳糜微粒血症，脂蛋白代謝紊亂;Ⅳ型：高前β-脂蛋白血症，糖代謝紊亂，酒精中毒、痛風;Ⅴ型：Ⅰ和Ⅳ型聯合。不同類型高脂蛋白血症發病數差異也很大，其中以Ⅱ型最常見，其他按發病數高低順序為Ⅳ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅰ型。非高脂蛋白血症性黃瘤可由於血清蛋白異常或某些細胞的異常增殖所致，如見於巨球蛋白血症、粒細胞性和淋巴細胞白血病，組織細胞增生症等。
1.WHO分型 分型，其中Ⅱ型又分為Ⅱa及Ⅱb兩個亞型，
(1)Ⅰ型：高乳糜血症，主要是三醯甘油(TG)升高，血膽固醇可升高也可正常。
(2)Ⅱ型：高膽固醇(TC)血症，又分Ⅱa型和Ⅱb型。前者單純低密度脂蛋白水平升高和血脂中僅膽固醇升高，但三醯甘油正常。後者血中低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白均升高，血脂測定表現為膽固醇、三醯甘油均升高。
(3)Ⅲ型：家族性異常β脂蛋白血症。由於Apo E基因變異造成含Apo E的脂蛋白如乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白與受體結合障礙，導致這些脂蛋白在血中堆積，血膽固醇、三醯甘油可明顯升高。
(4)Ⅳ型：血低密度脂蛋白水平升高。表現在血三醯甘油水平明顯升高，而膽固醇正常或偏高。
(5)Ⅴ型：血中乳糜微粒及極低密度脂蛋白水平升高，血清三醯甘油及膽固醇水平也均升高，但以三醯甘油升高為主。
以上分型較複雜，並需要一定實驗條件，故臨床上多採用簡易分型法，即：高膽固醇血症(相當於WHO分型的Ⅱa)、高三醯甘油血症(相當於Ⅱ、Ⅳ型)及混合型高脂血症(相當於WHO的Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型)。高脂血症時黃色瘤發病率並不十分高，由於高脂血症所致的動脈粥樣硬化發生與發展需要較長時間，所以多數高脂血症患者可無臨床表現與體征，多靠體檢化驗血脂時才被發現。
2.臨床分類
(1)高脂蛋白血症臨床分類：
①原發性高LP血症：均為先天性LP代謝異常所致的疾病。其疾病名稱、發病率、病理生理學特徵、LP受體、載脂蛋白(apoprotein，apo)或酶的缺陷，WHO表型和LP增高的種類。
②繼發性高LP血症：即獲得性LP代謝異常所致的疾病。其原發病、LP異常的表型和程度如下：
A.高TG血症：輕至中度高TG血症諸如糖尿病、尿毒症和(或)透析患者;輕微高TG血症諸如肥胖、雌激素、飲酒或β-腎上腺素能阻滯劑所致;罕見的中至高度的高TG血症諸如系統性紅斑狼瘡、異常γ-球蛋白血症、糖原貯積病Ⅰ型和脂肪營養不良。
B.混合性高脂血症：高TG血症和高Ch血症同時存在，諸如甲狀腺功能減退症、腎病症候群、糖皮質激素過多和利尿劑所致。
C.高Ch血症：諸如急性間歇性卟啉尿和神經性厭食。
(2)黃色瘤臨床分類
①原發性黃色瘤：各種原發性高脂蛋白血症，其中有家族和非家族性之別。但由於黃色瘤確切發病機制尚不十分清楚，較難解釋其特定分布、疹形與特定高脂血症的聯繫。
②繼發性黃色瘤：繼發性是指繼發於一些伴有血脂蛋白異常性疾病，如膽汁性肝硬化、糖尿病、胰腺炎、黏液性水腫、腎病症候群等。其中，膽汁性肝硬化可發生結節性、扁平和掌黃色瘤;糖尿病可有扁平、發疹性黃色瘤;胰腺炎可有發疹性黃色瘤;黏液性水腫可有結節性、腱黃色瘤;腎病症候群可有瞼、腱甚或發疹性黃色瘤;異常蛋白血症如多發性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症等可見泛發性扁平黃色瘤。
③不伴高脂血症的黃色瘤：血脂正常的播散性黃色瘤由於局部組織細胞增生攝入脂質形成為泡沫細胞後發生。
(二)發病機制
根據血脂的特徵，世界衛生組織將原發性家族性高脂蛋白血症分為5型，其發病機制分別為Ⅰ型：高乳糜微粒血症，脂蛋白酶缺陷;Ⅱa型：高β-脂蛋白血症;Ⅱb型：高-β脂蛋白血症及高前β-脂蛋白血症，固醇代謝紊亂;Ⅲ型：寬β-疾病，高前β-脂蛋白血症和高乳糜微粒血症，脂蛋白代謝紊亂;Ⅳ型：高前β-脂蛋白血症，糖代謝紊亂，酒精中毒、痛風;V型：Ⅰ和Ⅳ型聯合。不同類型高脂蛋白血症發病數差異也很大，其中以Ⅱ型最常見，其他按發病數高低順序為Ⅳ、Ⅲ、V、I型。非高脂蛋白血症性黃瘤可由於血清蛋白異常或某些細胞的異常增殖所致，如見於巨球蛋白血症、粒細胞性和淋巴細胞白血病，組織細胞增生症等。
1.高脂蛋白血症的發病機制 由於脂蛋白代謝異常導致血漿中一種或數種脂蛋白水平升高，稱為高脂蛋白血症。除少數是繼發於其他全身性疾病外，絕大多數是因遺傳基因缺陷(或與環境相互作用)引起，稱為原發性高脂血症。臨床上常見的有高膽固醇血症和高三醯甘油血症，或二者混合性增高。主要原因與飲食中脂肪或熱量攝入過多有關。脂蛋白代謝還受到年齡與體內多種激素的影響。隨著年齡增大，體內低密度脂蛋白受體活性減退，低密度脂蛋白分解降低，膽汁合成減少，使肝內合成膽固醇增加。絕經後婦女由於雌激素水平降低，脂肪酶活性與低密度脂蛋白受體活性逐漸降低而出現高脂血症。
本病與脂質代謝有密切聯繫。正常血漿中主要血脂成分有膽固醇、三醯甘油(三醯甘油)、磷脂及少量的游離脂肪酸。當血漿脂質濃度超過正常高限時稱高脂血症，血漿脂蛋白超過正常高限時稱高脂蛋白血症。由於大部分脂質與血漿蛋白結合而運轉全身，故高脂血症常反映於高脂蛋白血症。根據超速離心法和電泳分析法可將血漿脂蛋白分為4類：①高密度脂蛋白(HDL)，即α脂蛋白。②低密度脂蛋白(LDL)，即β脂蛋白。③極低密度脂蛋白(VLDL)，即前β脂蛋白。④乳糜微粒(CM)。在某些病理情況下，尚可出現中間密度脂蛋白(IDL)，即闊8脂蛋白。
CM主要含外源性三醯甘油(三醯甘油)，含量增高時血漿外觀呈混濁，放置4℃冰箱過夜可上浮成奶油樣蓋。VLDL含內源性三醯甘油(三醯甘油)，約佔60%，增高時可致血漿均勻混濁，但不上浮成蓋。LDL主要含內源性膽固醇，含量增高不會引起血漿混濁。HDL主要含蛋白質，其次為膽固醇和磷脂。正常人血漿脂蛋白分類及其化學組成。脂蛋白代謝中最主要的酶是脂蛋白脂酶，合成時需胰島素，故糖尿病患者該酶可能缺乏，病情未控制時可導致高三醯甘油(三醯甘油)血症。VLDL和LDL被稱為致動脈粥樣硬化脂蛋白，其含量增高與冠心病密切相關。HDL是一種抗動脈粥樣硬化的脂蛋白，在高脂蛋白血症患者中HDL的含量常較低。
2.黃色瘤的發病機制 黃瘤與黃瘤病所包括的範圍很廣，其發病機制比較複雜，可歸納為以下幾個方面。
(1)高脂蛋白血症性黃瘤：高脂蛋白血症患者的血漿脂質中一種或多種成分的含量超過正常高限，這些增高的脂質主要是膽固醇和三醯甘油(三醯甘油)，可沉積於真皮或肌腱等局部組織而形成黃瘤。電鏡及放射性核素示蹤等證明血漿脂蛋白滲入血管內皮細胞，脂蛋白中的脂質在黃瘤性損害的細胞內積聚。血漿中過多的脂蛋白所攜帶的脂質與黃瘤中豐富的脂質間呈正相關。
高脂蛋白血症按WHO分型標準可分為5種類型，其中Ⅱ型尚可分為Ⅱa和Ⅱb兩個亞型。
高脂蛋白血症的病因可分為原發性和繼發性兩大類。原發性者病因不明，大多為家族性，系由於脂質和脂蛋白代謝的先天性缺陷所致，可能與脂蛋白脂酶的遺傳性缺陷或活力降低而影響脂蛋白分解有關;非家族性者系某些環境因素，如飲食、營養和藥物等通過未知的機制所致。繼發性者見於多種疾病，常系繼發於未控制糖尿病、甲狀腺功能減退症和黏液性水腫、腎病症候群、肝內外膽管梗阻、胰腺炎、痛風等疾病所致，也有因雌激素治療、乙醇中毒、肥胖等引起，故又稱症状性高脂蛋白血症，是由於全身疾病致脂質過度轉運伴轉移性沉積。
(2)正常脂蛋白血症性黃瘤 正常脂蛋白血症性黃瘤可由於血清蛋白異常或某些細胞的異常增殖所致。
①血清蛋白異常：在一些異常蛋白血症(paraproteinemia)患者如多發性骨髓瘤、冷球蛋白血症、巨球蛋白血症、高丙種球蛋白血症以及淋巴瘤、白血病等中，往往血脂正常而由於血清蛋白的異常引起血漿脂質的局部沉積。也有發現在這些異常蛋白血症患者中檢出有抗脂蛋白抗體，可能與黃瘤的形成有關。
②組織細胞異常：在一組原發性組織細胞增生性疾病中，由於組織細胞的增殖而伴有繼發性脂質浸潤致黃瘤損害的形成，患者血脂也往往正常。在組織學上為泡沫細胞混雜有其他巨噬細胞的多形性浸潤。如幼年黃色肉芽腫、全身性發疹性組織細胞瘤、纖維黃瘤病、多中心性網狀組織細胞增生病等。
③Langerhans細胞組織細胞增生病：這是一組包括單核巨噬細胞和樹枝狀細胞的非炎症性增生性疾病，即以往所稱的組織細胞增生病X。包括急性播散型(Letterer-Sine病)、慢性進行型(Hand-Schüller—Christian病)和良性局限型(骨嗜酸性肉芽腫)中所見的黃瘤損害。
(3)先天性脂質代謝病：罕見如膽汁酸合成缺陷的腦腱黃瘤病;家族性α脂蛋白缺陷所致的Tangier病。腸道吸收植物甾醇異常增加的谷甾醇血症;伴有某些磷脂酶缺陷的溶酶體脂質儲積性疾病，如瀰漫性體部血管角化瘤(Fabry病)、神經鞘磷脂儲積病(Niemann-Pick病)、神經醯胺酶缺陷病(Faber脂肪肉芽腫病)、腦苷脂儲積病(戈謝病)和糖原儲積病(von Gierke病)Ⅰ型等均可見黃瘤性損害。
(4)其他因素：如物理性刺激或外傷，對家兔實驗性局部叩打可誘發黃瘤損害，黃瘤多見於肘部等伸側，已證明與反覆刺激致局部組織細胞增殖有關，淋巴水腫引起者系由於淋巴管炎或淋巴管阻塞使淋巴液中的脂蛋白在細胞外間隙內蓄積，被組織細胞吞噬而形成。臨床上所見黃瘤多發生於眼瞼與該處存在著淋巴水腫以及頻繁的瞬目動作刺激等局部解剖因素是有關的。
原發性高脂蛋白血症與黃瘤增生病的症状
1.各型高脂血症的識別
(1)先天性高脂血症：
①家族性高Ch血症：
A.青年男性早期出現的CHD表現及因此而發現的高Ch血症是該病的主要臨床所見。患動脈硬化的男性雜合子患者，第一次出現心肌梗死的年齡為41歲。女性患者如無附加的危險因素，可能終生無動脈硬化的表現。本症中並未見周圍血管病和腦血管病的發病率有類似的增加。
B.腱黃色瘤(tendon xanthomas)即脂質沉積於肌腱，為對本病最有診斷意義的體征。通常在雙側跟腱和手部伸側肌腱呈不規則的結節狀，但可能發展為肌腱的瀰漫性、普遍性增厚。
②異常β-LP血症：
A.本病可發現於早年出現動脈硬化、扁平或結節狀黃色瘤患者和常規體檢中發現的高脂血症患者。
B.男性高脂血症出現於30～40歲後，女性出現於絕經期後。
C.apo E的異常於出生時即可測得。
D.黃色瘤出現較遲，主要為分布於掌紋的掌黃色瘤、結節性或結節發疹性黃色瘤。
E.男性動脈硬化的臨床表現出現於50歲左右，周圍血管病變很常見，CHD發病率也增加;女性絕經期後出現周圍血管病變及CHD較非本病患者為速。
③LPL缺陷或apo CⅡ缺陷：
A.嬰兒期即出現對脂肪的不耐受，隨著兒童的成長，他們逐漸學會避免進高脂飲食(如全脂乳品)。
C.發疹性黃色瘤分布於伸肌表面，諸如肘、膝和臀部，對慢性高CM血症有診斷意義，CM水平降至正常後發疹性黃色瘤則消失。
D.肝脾腫大，但後者少見，均由於塞滿脂質的泡沫細胞在肝脾累積，如給予無脂飲食，肝脾則迅速縮小。
④家族性高TG血症：臨床表現：絕大多數無臨床所見，多數因體檢，偶爾因與高TG血症相關疾病發作而被檢出。其對CHD的易感性，肥胖和糖尿病的發病率與正常人群無異。所見黃色瘤無特異性。如血漿TG≥22.58mmol/L(2000mg/dl)，隨之出現顯著的CM血症和與之相關的一組體征和症状稱為CM血症症候群(chylomicronemia syndrome，CMS)。表現為：腹痛和(或)胰腺炎，甚至胸痛、近記憶力減退、末梢感覺異常類似腕管症候群(capaltunnel syndrome)、脂血症性視網膜(lipemia-retina眼底血管色澤呈番茄醬色)、肝大(常見)、脾大(少見)和發疹性黃色瘤。如血TG<22.58mmol/L(2000mg/dl)，上述表現即消除。
⑤家族性混合性高脂血症：臨床表現：男性表現為早年出現CHD，心肌梗死出現的平均年齡為40歲，吸煙對促進其成為「臨床心臟病」起顯著作用。本病患者中肥胖和高血壓較多見。一般無黃色瘤，偶可見非特異性瞼黃色瘤。
(2)繼發性高脂血症的識別與機制：
①高TG血症：
A.糖尿病：a.未經治療的胰島素依賴型糖尿病和未治療已出現症状的非胰島素依賴型糖尿病患者，因脂肪組織和肌肉中LPL活性低，從而血漿TG水平輕至中度增高和HDL-c水平下降。b.在胰島素抵抗和輕度胰島素缺乏的情況下，高TG血症是由於脂肪組織動員大量的游離脂肪酸(free fatty acid，FFA)，經肝臟再酯化，作為內源性VLDL分泌所致。
B.慢性尿毒症和透析：許多慢性尿毒症患者血漿VLDL、TG水平增高，HDL-C水平減低，並持續至維持性血液透析和腹膜透析之後。上述LP的異常似乎與LPL介導的TG清除的缺陷有關。透析患者顯著的動脈硬化多有吸煙、高血壓等其他因素參與。
C.其他：a.肥胖、應用雌激素和飲酒所致的TG水平增高多極輕微，通常達不到「異常」水平。可能由於肝臟分泌VLDL輕度增加所致。b.利尿劑和β-腎上腺素能阻滯藥均可使TG水平略有增高，其機制可能為前者提高LDL水平，後者降低HDL水平之故。c.中度至高度的高TG血症極端罕見，可出現於系統性紅斑狼瘡和異常球蛋白血症的患者，是由於免疫球蛋白和LP相互作用的結果。d.中度高TG血症也僅出現於罕見的疾病，諸如糖原累積病Ⅰ型、脂肪營養不良等。
A.甲狀腺功能低下：LP代謝中絕大多數步驟的正常進行均需要甲狀腺激素的參與，尤其LDL受體維持更需要甲狀腺素。甲狀腺功能低下由於分解代謝的缺陷，致LDL水平升高;VLDL殘骸清除功能的損害，致CM蓄積;最後由於LPL水平低下，致高TG血症。
B.腎病症候群：隨尿中白蛋白的丟失和低白蛋白血症的出現，VLDL或LDL或兩者水平增高。上述LP的異常與肝臟脂質合成增加及富含TG的LP分解代謝缺陷相關，後者缺陷的產生是由於維持LPL功能的相關因子在尿中丟失所致。
C.糖皮質激素過多：糖皮質激素水平過高見於庫欣症候群和外源性類固醇療法，多伴有VLDL和(或)LDL水平增高。
③高Ch血症：LDL水平增高偶見於時常高飽和脂肪酸和高Ch飲食者。而人群中多數高Ch血症的機制仍難於解釋。因認為可能在環境因素影響下，由「多基因」相互作用致病，故稱之為「多遺傳因子」致病。急性間歇性血卟啉病和神經性厭食患者血漿LDL水平也可升高。
2.各型黃瘤的識別 根據黃瘤的形態、部位、數目和有關性質加以區分，臨床上主要有以下幾種類型：
(1)扁平黃瘤：較常見，損害為針頭到雞蛋大、淡黃到棕黃色、扁平柔軟的斑片或稍隆起的斑塊。好發於眼瞼、頸、軀幹、肘窩、胭窩、腋窩、股內側、臀部和手掌。有如下亞型，對某些疾病具有特徵性：①瞼黃瘤：是一種最常見的黃瘤，尤多見於上眼瞼的近內眥，單個或多個，發展緩慢，可波及兩側上、下眼瞼，甚至形成一環繞瞼周的黃色圈，十分特殊。多見於中年婦女，有統計25%瞼黃瘤患者伴高脂蛋白血症Ⅱ型，表現為血漿中膽固醇升高，特別是在青年人中發生者，而在40歲以後發生者常無脂質異常。近來有報導，對一些無高脂血症的瞼黃瘤患者進行研究，發現均有微量脂蛋白缺陷，部分患者血管硬化的危險性增高。②掌紋黃瘤：是一種沿掌紋和手指掌面紋理分布的線條狀扁平黃瘤損害，常很微細，易被忽視。常是高脂蛋白血症Ⅲ型的特殊病徵，表現有異常的闊β-脂蛋白增高，也可伴有因肝內外膽管阻塞所致的繼發性高脂蛋白血症。③泛發性扁平黃瘤：少見。扁平橘黃或棕黃色斑和斑塊，對稱出現於面部眼瞼周圍、頸部兩側、軀幹上部和上臂。一般見於中老年人，預後較好，但約有一半患者可伴發有各種異常蛋白血症，如多發性骨髓瘤、巨球蛋白血症、淋巴瘤或白血病等。黃瘤常發生於這些疾病前數年，故對患者應進行仔細檢查。高脂蛋白血症可有或無，如無高脂血症，則稱為泛發性正常脂血症性扁平黃瘤。
(2)結節性黃瘤：早期為柔軟的小丘疹或結節，橘黃到棕黃色，以後可融合或增大達直徑2～3cm的斑塊，我們曾見到單個損害達8cm直徑的巨大結節性黃瘤。損害緩慢發展，不易消退，隨著纖維化增加而變堅實，表面呈半球形或可分葉、帶蒂。好發於伸側，如肘、膝、指節伸面、臀部等處，單個或成群。患者常伴高脂蛋白血症Ⅱ型或Ⅲ型，表現為血漿膽固醇和(或)三醯甘油(三醯甘油)的增高，可發現有動脈硬化性血管病變，如心絞痛、心肌梗死和周圍血管功能不全，也可伴有甲狀腺功能減退或膽汁性肝硬化等所致的繼發性高脂蛋白血症。與結節性黃瘤同時存在的黃瘤常有腱黃瘤，實質上它是發生於肌腱、韌帶和筋膜的一種特殊部位的結節性黃瘤，結節深在、光滑、堅實、大小不一，表面皮膚可如常移動。最常見於跟腱及膝、肘和手背伸側肌腱。也可伴發踝、脛骨粗隆和肘的骨膜黃瘤。腱黃瘤幾乎總是表示有潛在的全身性疾病，如嚴重的高脂蛋白血症Ⅱ型，往往伴冠狀動脈硬化等心血管病變或是繼發性高脂蛋白血症。
Ⅳ型：又稱家族性高三醯甘油(三醯甘油)血症，家族性聯合高脂蛋白血症。常於20歲以後發病。多為扁平、結節性黃瘤，可伴有進展迅速的動脈粥樣硬化和複發性胰腺炎、血尿酸增高及異常的糖耐量。
3.臨床要點
(1)黃色瘤：為局限性皮膚隆凸，呈黃色、橘黃色，多呈結節狀、斑丘疹、丘疹狀，質地柔軟，主要是由於其皮內聚集了吞噬脂質的巨噬細胞(泡沫細胞)所致。黃色瘤好發於跟腱，手或足背伸側肌腱，膝部、股直肌、肩三角肌肌腱，脛骨粗隆與骨四頭肌連接處、鷹咀三頭肌連接處肌腱、掌皺紋、眼瞼周圍以及軀幹肢體皮膚、口腔黏膜。經有效降脂治療，多數黃色瘤可逐漸消退。
(2)高脂血症性眼部改變：可見眼底大量脂質性硬性滲出。
(3)關節：巨噬細胞浸潤關節及滑膜可引起急性遊走性多關節炎。高脂血症者常伴血尿酸升高並在關節沉積引起痛風性關節炎。
(4)舍格倫症候群：由於脂肪浸潤淚腺、唾液腺可引起腮腺腫大，淚液、唾液分泌減少。
(5)動脈粥樣硬化：可發生於全身大、中、小動脈。臨床表現依硬化程度而不同。大動脈如頸動脈、腦動脈、冠狀動脈、肢體動脈等的粥樣硬化、管腔狹窄、血栓形成、血流減少導致臟器功能障礙多見，如腦卒中、冠心病、心絞痛、下肢脈管炎等。
(6)糖尿病與糖耐量異常(IGT)：近年來經動物實驗及基礎研究均發現高脂血症可引起臟器的脂肪沉積而造成對臟器的損害，如脂肪肝可發展為肝硬化，胰腺上脂肪沉積，可導致2型糖尿病及IGT。
(7)急性高乳糜血症及嚴重的高三醯甘油血症可引起腹痛、急性胰腺炎反覆發作。這是由於乳糜微粒阻塞了胰毛細血管造成局部胰壞死，釋放消化酶造成胰腺自身溶解壞死。
根據皮損的特點，特別是損害的顏色和分布，診斷不難。重要的是在於確定有無伴隨的基礎疾病存在。並仔細詢問病史，了解黃瘤出現的年齡、家族發病的情況以及有關各系統的症状，進一步作血脂檢查、脂蛋白電泳和免疫球蛋白測定等可以作出較正確的判斷。組織病理有輔助診斷價值。
1.各型高脂血症的識別
(1)先天性高脂血症：
①家族性高Ch血症：診斷要點：血漿Ch≥7.75～12.93mmol/L(300～500mg/dl)，但不伴有高TG血症;血LDL呈持續性增高，其幾乎在母體內即出現，出生時即可測知;腱黃色瘤與高Ch血症並存;單側跟腱增厚提示為本病損害的結果。
②異常β-LP血症：診斷要點：無肝病存在的掌黃色瘤或結節性黃色瘤;血漿Ch與TG增高的水平相似;血漿VLDL屬含膽固醇酯(cholesterol ester，CE)者、電泳中呈現β泳動率的βVLDL;apo E異常;血漿LDL減低，HDL正常或輕度減低。
③LPL缺陷或apo CⅡ缺陷：診斷要點：對具有腹痛和血漿呈乳樣外觀的兒童，應疑及LPL遺傳學異常。測定血漿、脂肪或肌肉組織的LPL，事先應靜脈給予肝素。Apo CⅡ缺陷的確立可用放射免疫法測定(radio immunoassay，RIA)、明膠電泳分析LP的蛋白成分或測定患者血漿激活純化LPL的能力。
(2)家族性高TG血症診斷要點：20歲以前無異常所見;一旦長為成人，即出現持續性高TG血症。即使體重減輕後，其中某些VLDL的增高仍可持續。如父母一方患本病，約半數子女亦患本病。上述患者尚可表現對僅使正常人產生輕微高TG血症的因素(諸如肥胖、飲酒、雌激素、利尿劑、β-腎上腺素能阻滯藥和糖皮質激素等)極為敏感。
(3)家族性混合性高脂血症診斷要點：①單獨血漿CM增高或TG增高或兩者均增高是既往診斷的標準之一。②目前診斷的標準是以血漿apo B增高及隨之而產生的各種不同的脂質表型為主。③血漿VLDL或LDL增高。④HDL的異常表現為HDL-膽固醇(HDL-C)和apo AⅠ輕度下降。
皮膚及肌腱黃色瘤增生診斷不難，特別是患者有血脂增高，角膜弓、瞼周黃色瘤，皮膚疹狀黃色瘤時。
原發性高脂蛋白血症與黃瘤增生病的診斷
原發性高脂蛋白血症與黃瘤增生病的檢查化驗
檢查方法包括血清外觀、血脂測定、紙上電泳及葡萄糖耐量試驗。其中以膽固醇、三醯甘油(三醯甘油)與高密度脂蛋白(HDL)為基本或常規性血脂測定。按檢查結果參照表2初步分型。必要時尚需測定免疫球蛋白、總蛋白、白蛋白等。
1.血脂譜測定 空腹12h以上，前一晚晚餐忌高脂餐並不飲酒，次日晨抽血測血脂。膽固醇>6.0mmol/L(240mg/dl);三醯甘油>2.3mmol/L(200mg/dl);低密度脂蛋白>4.0mmol/L［低密度脂蛋白=膽固醇-(HDL+三醯甘油)(mmol/L)］;高密度脂蛋白>0.9mmol/L，可診斷高脂血症。
2.血清尿酸測定 尿酸>600mmol/L應考慮痛風。血清三醯甘油明顯升高時多伴尿酸升高。
3.其他測定 血清尿素氮和Cr有助於鑒別慢性腎功能不全引起的高脂血症。測T3、T4有助於發現甲狀腺功能減退引起的高膽固醇血症。
組織病理 各型黃瘤的組織病理表現類似。主要是在真皮內聚集了吞噬脂質的組織細胞(泡沫細胞)，又名黃色瘤細胞。早期損害常伴有炎症細胞，退行損害則有成纖維細胞增生。有時可見到核呈環狀排列的多核巨細胞(Touton細胞)。冷凍切片用猩紅或蘇丹紅染色可顯示泡沫細胞中存在的膽固醇和膽固醇酯。電鏡檢查發現泡沫細胞有巨噬細胞的形態學特徵，包括表面粗糙、橢圓形和有切跡的核以及多數吞噬溶酶體。
原發性高脂蛋白血症與黃瘤增生病的鑒別診斷
關節、肌腱疼痛需與其他疾病引起的關節病變相鑒別。本病發病時無上呼吸道鏈球菌感染史，免疫學檢查無異常。急性病例應與痛風相鑒別。對由於糖尿病、慢性腎功能不全、甲狀腺功能減低引起的高脂血症，治療原發病有助於控制高血脂。一些藥物如糖皮質激素、苯妥英鈉、氯丙嗪等也可引起血脂升高。
原發性高脂蛋白血症與黃瘤增生病的併發症
1.家族性高Ch血症 患動脈硬化的男性雜合子患者可並發心肌梗死。LPL缺陷或apo CⅡ缺陷可伴發肝脾腫大。家族性高TG血症可並發胰腺炎;脂血症性視網膜(lipemia- retina，眼底血管色澤呈番茄醬色)。
2.嚴重的高脂蛋白血症Ⅱ型 往往伴冠狀動脈硬化等心血管病變或是繼發性高脂蛋白血症。
3.發疹性黃瘤 幾乎無例外地發生於高乳糜微粒血症時，即高脂蛋白血症Ⅰ型和V型，也有見於Ⅲ型或是繼發性高脂蛋白血症。
4.播散性黃瘤病 約1/3患者由於下視丘-神經垂體的損害而引起暫時性或輕型的尿崩症。
原發性高脂蛋白血症與黃瘤增生病的預防和治療方法
1.人群預防
(1)進行更廣泛的流行病學調查或疾病篩查：雖然隨著高脂血症與冠心病因果關係的研究逐漸明確，國內各大城市，特別是北京、上海等地均對各種人群的血脂進行了調查，並公布了代表該地區各種人群高脂血症的檢出率。接受調查者的年齡組，小至新生兒，大至百歲以上的老人。但未見全國性高脂血症的調查報告，更缺乏我國各種先天性、遺傳性高脂血症發病率的數據。對後者的調查，可使預防工作開始於患者出生前，達到優生優育的目的。
(2)進行衛生宣傳教育：如保持正常體重;進行體育鍛煉，保證適宜體力活動;攝入平衡膳食等。
(3)對易感人群進行衛生監督：如定時對高齡男性腦力勞動者或絕經期婦女等進行血脂隨訪。
2.個人預防
(1)一級預防：
①主動接受血脂調查和定期健康檢查：尤其是中老年男性、經絕後婦女、有高脂血症、冠心病、腦血管病家族史的健康人、各種黃色瘤患者、超重或肥胖者等。
②上述人群應注意自我保健：諸如積極參加適宜的體育鍛煉，避免高熱卡、高脂飲食，科學減肥等。
③積極治療可致高脂血症的原發病：諸如糖尿病、甲狀腺功能減低症和腎病症候群等。
(2)二級預防：
①飲食治療：所有患者均需進行飲食治療。大多數輕至中度高脂血症患者，經過飲食治療以後，可使血漿脂蛋白水平得到較好的控制。嚴重高脂血症患者及經6個月飲食治療無效患者需要聯合應用飲食治療及藥物治療。
②限制熱量：攝入的熱量超過體力活動及基礎代謝的需要時，肝臟中VLDL的合成及分泌將會受到刺激。因此，治療內源性高脂血症時，降低食譜的總熱量比改變食物成分更為重要。一般說來，血清VLDL-三醯甘油(VLDL-TG)水平與肥胖程度呈正相關，但也有不少肥胖者血脂正常。而多數高TG血症患者有肥胖症。肥胖伴有高TG血症多見於年齡較大的兒童或成人期發病者，他們都有脂肪細胞肥大及相對的胰島素抵抗。肥胖病人於減輕體重後，血漿VLDL明顯下降，並穩定在較低水平。從理論上講，肝臟中VLDL的生成及分泌減少後，由VLDL生成的LDL也減少。事實上，人群中的LDL水平與肥胖程度呈輕度正相關。
③限制脂肪的攝取：因原發性高CM血症患者體內脂肪分解存在缺陷，應嚴格限制飽和脂肪及過多不飽和脂肪的攝入量。同樣，混合性高脂血症患者，有胰腺炎先兆時，應立即限制脂肪攝入，即可使TG(由CM生成的)水平迅速降低。
低脂食譜有明顯的降低血清Ch的作用。飽和脂肪攝入量限制到攝入總熱量的8%時，血清Ch水平將會下降15%～20%。其機制還不很清楚。食譜中不飽和脂肪替代飽和脂肪後，LDL-C水平降低。但是進食大量不飽和脂肪是否安全，也不清楚。進食極大量不飽和游離脂肪酸(FFA)，可使HDL水平降低。肥胖病人增加不飽和脂肪的攝入可引起膽石症。
④限制Ch的攝取：食物中Ch含量對血清Ch水平有影響，但每個人的反應不同。正常人限制入量到200mg/d以下時，血漿Ch水平下降10%～15%，過多攝入Ch能使血清Ch增高，說明食物中Ch含量對肝臟中Ch合成的反饋抑制不理想。攝入Ch後，血清LDL增加，但有些人增加Ch攝入量後，血清LDL增加極少，可能是由於組織中Ch儲存量增加的緣故。過多攝入Ch，可使HDL-C生成增多，這種脂蛋白是較大的HDL複合物，富含Ch，且含apo E。富含膽固醇的VLDL也增多。且此種VLDL停留在電泳的β帶。食物中β帶所含的Ch及飽和脂肪均使血清Ch增高，二者無相互依賴關係。食物中飽和脂肪減少可使VLDL生成減少，血清TG水平下降。
⑤碳水化合物的作用：進食碳水化合物食物對脂質代謝的影響，在正常人有很大差異。攝入高碳水化合物食物後血清TG水平下降，持續10h左右，若繼續攝入這種食物，則在48～72h內將會出現高TG血症，1～5周內血清TG達最高峰。原有高基礎TG水平者及攝入熱量過高膳食者，這種反應更強烈。但是若持續攝取高碳水化合物食物1～8個月，大多數人的血清TG將降到基礎水平，只有很少數人仍有持續的高TG血症。內源性及混合性高脂血症患者也有類似反應。因此，任何高脂血症對碳水化合物的反應都不是特別敏感的，僅內源性及混合性高脂血症患者對攝取過多的熱量極度敏感。高碳水化合物的攝入可使血清HDL增高，但增加的數量很少。
⑥關於酒精的攝取：酒精刺激肝臟中VLDL的合成，因此，飲酒後血清TG升高。有些家族性內源性高TG血症患者飲酒後TG增高特別明顯，戒酒後TG水平可以恢復正常，長期飲酒可使膽固醇合成增多，且使其轉化為膽酸的速度減慢，因而血清膽固醇升高。據人群調查發現，每天飲酒約60ml者HDL-C水平可以增高，但不是每個人都有這種反應。
⑦其他食物：纖維食物對血漿脂質影響不明確。鈣、鎂、微量元素以及維生素E、C及B的作用也不肯定。咖啡及蔗糖對血清脂質水平的影響也很少。
⑧標準食譜：進行飲食調節，對各種高脂蛋白血症治療十分重要，有些病人單純進行飲食調節，即可起到治療作用。雖然各種類型的病人有其自己的特點，但標準飲食可適用於各種高脂蛋白血症患者。標準食譜的主要要求如下：①能減輕體重到理想水平，並維持在這個水平。②減少脂肪攝入量，飽和脂肪攝入量應少於攝入總熱量的8%。③Ch攝入量<250mg/d。④除必要的蛋白質攝入量及上述脂肪攝入量外，用碳水化合物補充其餘所需熱量。⑤有高TG血症者應禁止飲酒。
血清VLDL及IDL增高者，更加需要限制熱量及減肥。成人減肥治療是將攝入的熱量控制在3.5～5.0MJ/d(800～1200kcal/d)。
家族性高Ch血症患者的體重多在正常範圍，若患者有肥胖，減輕體重後血Ch可輕度下降，但不同病人的效果並不一樣。凡是有高Ch血症者均應攝取低Ch及低飽和脂肪的飲食，但只能使血清Ch下降10%左右，而且原來的血清Ch水平越高，效果越差。所有高脂血症患者，在減肥後應堅持採用標準食譜。原發性高CM血症患者(LPL缺乏或輔因子apo-C-Ⅱ缺乏)均應限制脂肪到10～20g/d，其中至少有5g是植物油，如富含必需脂肪酸的紅花油。在限脂同時，應補充維生素。
高脂血症不少是由於飲食不當或是繼發於糖尿病、甲狀腺功能減退等疾病，如能及早注意均可防止發生。
A.飲食治療：控制飲食是治療本病的基本措施。對高乳糜微粒血症者(I、V型)，一般只需低脂肪膳食;V型尚須同時限制糖類及膽固醇，並給高蛋白以保證營養;對內源性高三醯甘油(三醯甘油)血症者(Ⅲ、Ⅳ、V型)，主要在於限制總熱量及糖;對高膽固醇血症者(Ⅱa、Ⅱb型)，宜採用低膽固醇、低飽和脂肪酸飲食治療，並加用不飽和脂肪酸如亞油酸等。
B.藥物治療：飲食治療不能控制者必須採用降脂藥治療。包括加強VLDL清除，主要降低三醯甘油(三醯甘油)的氯貝丁酯及其衍化物;加強LDL分解，主要降低膽固醇的考來烯胺(消膽胺)及降脂2、3號樹脂;以抑制VLDL及LDL合成為主，可同時降低三醯甘油(三醯甘油)和膽固醇的煙酸。此外，近年來尚有不少新降脂藥如非諾貝特，以及一些能降低血脂的中藥如澤瀉、虎杖、水飛薊、首烏、山楂、茶樹生、桑寄生、毛冬青、決明子等。有報導口服普羅布考(丙丁酚)，0.5g，2次/d，早、晚進餐後服，連續6周～2年，對不論有否高膽固醇血症的瞼黃瘤和腱黃瘤等均有效。
C.局部治療：局限性損害如瞼黃瘤和腱黃瘤等，若影響到美容或功能，則以局部治療為主，如三氯醋酸點塗、液氮冷凍療法、二氧化碳雷射或手術切除等。
原發性高脂蛋白血症與黃瘤增生病的西醫治療
(一)治療
1.減肥，積極參加體育運動，戒煙酒。
2.避免高脂飲食，限制熱量攝入。
3.藥物治療 多種降脂藥均可有效降低血脂，但停藥後血脂又復上升。
(1)膽酸螯合劑：可阻止膽酸、膽固醇從腸道吸收，促進膽固醇降解。常用的藥物有考來烯胺(消膽胺)4～5g/次，1～6次/d，每天總量<24g，從小劑量開始。此藥有特殊異味，會影響食慾，也可能出現便秘副作用。
(2)HMG-CoA還原酶抑制劑-他汀類降脂藥：為內源性膽固醇合成抑制劑。常
用的有洛伐他汀(美降脂)、辛伐他汀(舒降之)、普伐他汀(普拉固)等，國產的血脂康主要也含洛伐他汀，1～2粒/次，2～3次/d，飯後服，對降低膽固醇作用較顯著。
(3)貝特類藥物：通過激活過氧化物酶體激活型增殖體受體(PPAR-r)，增加脂蛋白脂酶(LPL)與Apo AⅠ，APo AⅡ的基因表達，使血中Apo AⅠ，AⅡ，HDL及LPL均增加，減少Apo C Ⅲ，導致CM、極低密度脂蛋白加速降解，降低血三醯甘油、低密度脂蛋白水平。苯扎貝特(必降脂)0.2g/次，3次/d;吉非貝特(諾衡)2粒/次，2次/d;非諾貝特(力平脂微粒化膠囊)200mg/次，1次/d。
(4)普羅布考(丙丁酚)：能抑制Apo B合成，減少低密度脂蛋白。0.5/次，2次/d。
(5)其他藥物：煙酸1～2g/次，3次/d;煙酸肌醇(煙酸肌醇脂)0.2～0.6g/次，3次/d;阿昔莫司(樂脂平)0.25g/次，3次/日。魚油類w-3脂肪酸5～10g，2次/d，多烯康1～8g，3次/d。服上述藥物均應定期監測肝腎功能。
4.黃色瘤增生的局部治療 對局限性數目較少的損害，可用液氮冷凍療法、電離子手術、雷射等物理治療。大的損害可行外科手術切除。
(二)預後
1.脂肪肝可發展為肝硬化，胰腺上脂肪沉積，可導致2型糖尿病及IGT。預後不樂觀。
2.急性高乳糜血症及嚴重的高三醯甘油血症 乳糜微粒阻塞了胰毛細血管造成局部胰壞死，釋放消化酶造成胰腺自身溶解壞死。預後差。
3.家族性高Ch血症 患動脈硬化的男性雜合子患者可並發心肌梗死。第一次出現心肌梗死的年齡為41歲，其預後不佳。
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