家族性異常β脂蛋白血症
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家族性異常β脂蛋白血症(familial dysbetalipoproteinemia，FD)又名Ⅲ型高脂蛋白血症，由Gofman於1954年最早描述此症，由於當時發現此症患者主要表現為多發性肌腱處皮膚黃色瘤和手掌麵線條樣黃色瘤，因而曾稱之為結節性黃色瘤。
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家族性異常β脂蛋白血症的病因
(一)發病原因
目前認為，Ⅲ型高脂蛋白血症是由多因素異常所致。除存在Apo E的異常變異外，常需合併其他的遺傳或環境因素的異常。由於Apo E的異常，造成含有Apo E的脂蛋白(CM、VLDL和IDL)代謝障礙，而其他的遺傳或環境因素則可能引起富含三醯甘油的脂蛋白合成增加。兩者同時存在，則產生明顯的高脂蛋白血症。
(二)發病機制
富含三醯甘油的小腸性脂蛋白(乳糜微粒)殘粒和肝性脂蛋白(VLDL)殘粒主要是通過受體介導的過程從循環血液中被清除。在這個過程中，Apo E起著關鍵的作用。當Apo E發生變異時如Apo E2，就不能與肝臟脂蛋白受體進行正常結合，因而引起患者體內的含Apo E的脂蛋白殘粒聚積。Havel等首先觀察到，將從Ⅲ型高脂蛋白血症患者體內分離出來的Apo E2與磷脂形成複合物，這種複合物被LDL受體攝取的速率明顯減慢，提示Apo E2被LDL受體識別存在缺陷。Wersgraber等進一步研究證實，Ⅲ型高脂蛋白血症患者的ApoE2與LDL受體的親和力僅有正常Apo E3的1%～2%。同時，Gregg等也發現，Apo E2無論是在正常人或是在Ⅲ型高脂蛋白血症病人體內，其清除速率都明顯延緩，提示這種代謝障礙是由於配體的缺陷而不是因受體的缺陷所致。
由於Apo E的變異，凡含有Apo E的脂蛋白在體內的代謝都可能發生障礙。人體內的乳糜微粒、VLDL和IDL都富含有Apo E，所以這些種類的脂蛋白在體內代謝均可發生紊亂，因而引起血漿中乳糜微粒、VLDL和IDL濃度升高。然而，對於Ⅲ型高脂蛋白血症患者的低LDL濃度(即較正常人群低)現象似乎不好解釋。或許會有人認為，由於Apo E2與LDL受體結合缺陷，引起VLDL顆粒清除減少，這可能使VLDL轉化為LDL的比例增加。所以，Ⅲ型高脂蛋白血症患者的血漿LDL濃度有可能因其生成增加而升高。然而，Ⅲ型高脂蛋白血症患者的血漿LDL濃度不但沒有升高，反而明顯低下。對於這一現象有兩種可能的解釋。其一是，由於肝臟LDL受體攝取乳糜微粒和VLDL殘粒障礙，使肝細胞內的膽固醇含量減少，游離膽固醇的含量亦下降，因而反饋性引起細胞膜表面的LDL受體上調(即LDL受體數目和活性增加)，肝臟攝取LDL的能力增加，繼而使血漿中LDL濃度降低。另一種解釋是，由於體內LDL的生成減少所致。已知體內的LDL是由肝臟合成的VLDL經脂解後生成的IDL轉化而來，這一過程中受許多因素的影響。Apo E可能是影響這一轉化過程中很重要的因素。有實驗表明，Apo E參與正常的VLDL脂解過程。雖然，目前有關IDL轉化成為LDL的過程尚不甚清楚，但是有資料表明Apo E變異會使這種轉化受到明顯的影響。有人發現Ⅲ型高脂蛋白血症患者的肝源性β-VLDL，在正常Apo E3的作用下能轉化為LDL，而Apo E2則無這種作用。此外，臨床上觀察到β型高脂蛋白血症患者的血漿LDL水平低下伴隨有IDL水平顯著升高，也支持這種解釋。
家族性異常β脂蛋白血症的症状
在北美和歐洲人群中，大約1%為Apo E2攜帶者。但是，實際上絕大多數Apo E2攜帶者並不表現為高脂蛋白血症，僅2%的Apo E2攜帶者發生明顯的高脂蛋白血症。這樣，估計人群中Ⅲ型高脂蛋白血症發生率為1/50萬。所以Apo E2攜帶者血漿中均存在一定數量的β-VLDL。
1.發病年齡 Ⅲ型高脂蛋白血症在兒童和青少年期是罕見的，至今僅有少數個案病例報告。男性患者較女性多見，而且男性患者的發病年齡明顯較女性提前。女性通常在絕經期後才發病。同時存在糖尿病或甲狀腺功能減低也可使本病發病年齡提前。
2.黃色瘤 患Ⅲ型高脂蛋白血症的病人常出現多種皮膚黃色瘤。由於某些黃色瘤並不出現在其他類型的高脂蛋白血症，所以具有一定的臨床診斷意義。其中最具有特徵的是掌紋條狀黃色瘤(xanthoma striata palmaris)，即在手掌面皺褶處出現黃色的脂質沉著。未經治療的Ⅲ型高脂蛋白血症患者約一半可見到這種黃色瘤。此外，還可見到其他類型的黃色瘤，例如，結節狀或結節疹狀黃色瘤。結節狀黃色瘤常位於肘、膝和指關節處，不過這種黃色瘤並非Ⅲ型高脂蛋白血症所特有。黃斑瘤和肌腱黃色瘤有時也可見到，但肌腱黃色瘤在家族性高膽固醇血症時更為多見。
3.早發性動脈粥樣硬化 早發性或加速性動脈粥樣硬化見於1/3～1/2的Ⅲ型高脂蛋白血症患者。動脈粥樣硬化病變發生在下肢周圍血管與發生在冠狀動脈一樣常見。這種情況與家族性高膽固醇血症時血管受累的部位有明顯的不同，後者的下肢血管受累明顯少見。為什麼在Ⅲ型高脂蛋白血症時易合併下肢血管動脈粥樣硬化，其機制尚不十分清楚。在膽固醇喂飼動物模型中觀察到，血漿中β-VLDL濃度顯著升高時，合併的周圍動脈粥樣硬化較冠狀動脈粥樣硬化多見。提示Ⅲ型高脂蛋白血症患者易合併周圍血管病變可能與其血漿β-VLDL濃度顯著升高有關。
在一組Ⅲ型高脂蛋白血症病人數量較大的觀察中，43%的病人合併有周圍血管病變，約1/3的患者有確立性冠心病。男性患者血管受累出現症状時的年齡(平均為40歲)較女性患者的年齡(平均為50歲)早。一般認為，Ⅲ型高脂蛋白血症患者若血漿膽固醇水平明顯升高，發生動脈粥樣硬化的危險性是很高的。
新近有人對93例Ⅲ型高脂血症病人進行頸外動脈、冠狀動脈和外周動脈的粥樣硬化分析，以評價不同部位動脈粥樣硬化的發生頻率及其相互關係，發現有頸外動脈粥樣硬化者佔13%，有冠狀動脈病變者佔22%，而有外周動脈粥樣硬化病變者佔27%，但3個部位同時有病變者並不多見。
4.伴隨疾病 某些系統疾病常與Ⅲ型高脂蛋白血症伴隨存在，並可能加重Ⅲ型高脂蛋白血症。近1/2的Ⅲ型高脂蛋白血症患者有血漿尿酸水平升高，但多數患者並無症状，僅4%的患者在臨床上發生痛風。Ⅲ型高脂蛋白血症者合併糖耐量異常亦多見，然而發生糖尿病者則為數不多。甲狀腺功能減低症若與本症合併存在，會加重其血脂異常。相反，甲狀腺功能亢進症則可減輕血脂異常甚至使高脂血症消失。
目前在臨床上尚沒有診斷Ⅲ型高脂蛋白血症的簡便可靠的方法。不過有些特徵可提示和支持本症的診斷。
1.無肝病存在的掌黃色瘤或結節性黃色瘤;但是並不是每例Ⅲ型高脂蛋白血者都可發現黃色瘤。手掌部位出現的黃色瘤幾乎可確立本症的診斷，而其他類型的黃色瘤並非本症所特有，亦可見於其他類型的高脂蛋白血症。
2.血漿膽固醇濃度和三醯甘油濃度均明顯升高且程度相當(例如，都接近400mg/dl)者，應想到Ⅲ型高脂蛋白血症。曾經認為，Ⅲ型高脂蛋白血症患者的血漿膽固醇和三醯甘油濃度波動很大，但新近的研究結果表明，該症患者的血脂濃度波動並無明顯的特徵性。
3.血漿中β-VLDL被認為是診斷Ⅲ型高脂蛋白血症的主要依據。血漿中的VLDL富含膽固醇酯(大於25%，正常為15%左右)即是β-VLDL的特徵之一。一般可通過測定兩種比值來反映VLDL中含膽固醇酯量的程度：①VLDL-膽固醇/血漿三醯甘油比值。這一比值≥0.3(mg/mg)對Ⅲ型高脂蛋白血症幾乎有確診意義;而比值≥0.28(mg/mg)提示可能為Ⅲ型高脂蛋白血症。②VLDL-膽固醇/VLDL-三醯甘油比值。該比值≥1.0(mmol/mmol)對診斷Ⅲ型高脂蛋白血症很有價值。
4.血漿進行瓊脂糖電泳時，證實有寬β帶存在，支持Ⅲ型高脂蛋白血症的診斷，但並不十分可靠。如果能採用超速離心的方法，分離VLDL，將VLDL進行瓊脂糖電泳，若VLDL移動至β-位置，則對Ⅲ型高脂蛋白血症的診斷價值更大。
5.診斷Ⅲ型高脂蛋白血症最可靠的生化標記是Apo E表型或Apo E基因型的測定。
Apo E2與上述任何一個特徵同時存在，即可確立Ⅲ型高脂蛋白血症的診斷。Apo E的表型或基因型不會因其他因素而發生改變。
家族性異常β脂蛋白血症的診斷
家族性異常β脂蛋白血症的檢查化驗
1.VLDL-膽固醇/血漿三醯甘油比值 這一比值≥0.3(mg/mg)對Ⅲ型高脂蛋白血症幾乎有確診意義;而比值≥0.28(mg/mg)提示可能為Ⅲ型高脂蛋白血症。
2.VLDL-膽固醇/VLDL-三醯甘油比值 該比值≥1.0(mmol/mmol)對診斷Ⅲ型高脂蛋白血症很有價值。
3.血漿膽固醇和三醯甘油濃度均明顯升高，血漿膽固醇濃度通常高於7.77mmol/L(300mg/dl)，可高達26.0mmol/L。血漿三醯甘油濃度升高的程度(若以mg/dl為單位)與血漿膽固醇水平大體相當或更高。
4.血漿LDL減低，HDL正常或輕度降低。
5.血漿電泳中呈現β泳動率的βVLDL。
6.診斷Ⅲ型高脂蛋白血症最可靠的生化標記是Apo E表型或Apo E基因型的測定。
家族性異常β脂蛋白血症的鑒別診斷
與家族性高膽固醇血症、家族性高三醯甘油血症、家族性混合型高脂血症等進行鑒別。
家族性異常β脂蛋白血症的併發症
可出現早發性動脈粥樣硬化，尤其是周圍血管病變較冠狀動脈硬化常見。此外早發冠心病的機率也較高(男性平均40歲，女性約為50歲);掌紋條狀黃色瘤等併發症。
家族性異常β脂蛋白血症的預防和治療方法
1.目前對本病尚無特效的預防辦法，要加強防治人員對本病的認識，了解本病的危害和嚴重後果。
2.患有此病的患者要主動接受低脂肪和低碳水化合物飲食治療。及時選用適宜的降血脂藥物堅持治療。
3.患者要定期檢測個人的血脂，使之維持在正常水平。
4.積極預防併發症。
家族性異常β脂蛋白血症的西醫治療
(一)治療
Ⅲ型高脂蛋白血症患者對治療反應通常較好。對於多數患者來說，通過飲食治療或與糾正共存的代謝紊亂同時進行，則常可使血脂水平降至正常。所謂共存的代謝紊亂是指甲狀腺功能減低、肥胖、沒有控制的糖尿病和過量飲酒等。一般說來，治療高脂血症首先是考慮飲食療法，其基本方法是對超體重者限制熱卡攝入，並減少食物中飽和脂肪酸和膽固醇的含量。對Ⅲ型高脂蛋白血症患者的治療也適應這一基本原則。
若6個月的飲食治療不能使血脂濃度降低至正常，則應開始採用藥物治療。可選用的治療藥物有煙酸類、三羥基三甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(Statin類)、纖維芳酸類和魚油等。
(二)預後
本病男性動脈硬化的臨床表現出現在50歲左右，周圍血管病變很常見。冠心病發病率也增加;女性絕經期後期出現周圍血管病變及冠心病較非本病患者為速。
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