家族性混合型高脂血症
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家族性混合型高脂血症(familial combined hyperlipidemia，FCH)是於1973年首次被認識的一個獨立的病症。在60歲以下患有冠心病者中，這種類型的血脂異常最常見。另有研究表明，在40歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中，FCH為最多見的血脂異常類型。
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家族性混合型高脂血症的病因
(一)發病原因
由於目前有關FCH的代謝異常和遺傳缺陷的基因尚不清楚，也未發現具有診斷意義的遺傳標記，故對其發病的病因不清。可能與以下因素有關：①FCH患者多伴有Apo B合成過多，因而體內VLDL的合成增加;②脂蛋白的結構異常，表現在LDL顆粒中含Apo B相對較多，因而產生小顆粒緻密的LDL。③體內脂酶活性異常和脂質交換障礙;④載脂脂蛋白AI-CIII-AIV基因異常;⑤脂肪細胞中脂解障礙等，參見發病機制。
(二)發病機制
FCH的發病機制尚不十分清楚，目前認為可能與以下幾方面有關：
1.載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)B產生過多 多數學者發現FCH患者伴有Apo B合成過多，因而VLDL的合成是增加的。這可能是FCH的主要發病機制之一。但是，目前對於FCH患者體內Apo B過多產生的確切分子基礎尚不清楚。
了解Apo B合成和分泌的細胞內過程，可能有助於弄清Apo B過多產生的基礎。Apo B蛋白質有兩種形式：一種Apo B48(分子量為250kD)，它是乳糜微粒的結構蛋白;另一種是B100(分子量為512kD)，是VLDL、IDL和LDL的結構蛋白，主要是由肝臟合成。兩種Apo B是同一基因產物。
Apo B分泌調節機制尚未完全闡明。在HepG-2細胞中，Apo B是與膽固醇一起同在粗面內質網中合成。富含膽固醇的新生VLDL被轉運到粗面內質網。三醯甘油也是在粗面內質網合成。在這裡三醯甘油與VLDL組合成為成熟的VLDL。然後經高爾基體分泌出來。細胞內Apo B存在於兩種功能不同的池：一個位於粗面內質網的膜上，屬於退化通道;另一個位於內質網的腔內，參與VLDL的合成。Apo B的分泌受蛋白質修飾的影響。有人認為，在FCH時Apo B過多產生由於肝細胞內的Apo B調節機制障礙所致，引起含Apo B顆粒過多地分泌。此外，小腸合成Apo B的速率在FCH的發病中也起重要作用。
但是，也有人認為，血漿中Apo B水平升高可能與其基因異常有關。已知Apo B基因具有多態性，了解Apo B基因多態性與血漿Apo B水平升高之間的關係，對認識FCH的發病可能有幫助。Rauh等研究了FCH病人和正常血脂對照者的3種Apo B基因限制片段多態性(XbaI、MspI、EcoRI)，結果顯示受試者間這3種等位的頻率無差別。所以，認為Apo B突變既不是FCH的原發病因，也不會引起血漿Apo B水平改變。
2.小顆粒緻密LDL增加 FCH除Apo B過多產生外，其另一特徵是脂蛋白的結構異常。主要表現在LDL，即LDL顆粒中含Apo B相對較多，因而產生小顆粒緻密的LDL。這種LDL顆粒的大小是與空腹血漿三醯甘油濃度呈負相關，而與HDL-C水平呈正相關。Sniderman等最早觀察到在高載脂蛋白β脂蛋白血症(hyperapobeta lipoproteinemia)患者血漿中以小顆粒緻密LDL佔優勢。這種情況常伴有明顯的餐後高脂血症，乳糜微粒殘粒清除延遲。有研究表明，小顆粒緻密LDL具有很強的致動脈粥樣硬化作用。
3.脂酶活性異常和脂質交換障礙 脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)是脂蛋白代謝過程中一個關鍵酶，它在FCH的發病過程中所起的作用已逐漸被人們所認識。正常情況下，經過LPL作用，富含三醯甘油的脂蛋白顆粒如乳糜微粒和VLDL中三醯甘油被水解，並生成乳糜微粒殘粒和VLDL殘粒。這些殘粒中膽固醇和Apo E的含量相對增多，因而與肝臟中的Apo E受體和LDL受體的親和力也增加。在這一過程中，HDL中的膽固醇與富含三醯甘油的脂蛋白顆粒中的三醯甘油進行交換。而且這種交換過程是通過膽固醇酯轉移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)起作用。已證實，在正常情況下，LPL是體內富含三醯甘油脂蛋白顆粒清除的決定因素。有研究表明，1/3的FCH患者中，血漿LPL活性降低，提示LPL的基因異常可能與FCH發病有關。然而，單純LPL缺陷，並不能解釋所有FCH患者的高三醯甘油血症。此外，對FCH病人進行有關基因突變的普查，並沒有觀察到LPL基因突變與FCH患者的血漿脂蛋白異常表型間有直接的聯繫。由於Apo CⅡ是LPL的激活劑，幾種Apo CⅡ的遺傳變異亦伴有高脂血症。
絕大多數FCH患者都有高三醯甘油血症，一般認為這是由於血漿VLDL清除延遲所致。脂肪餐後，食物中脂肪轉移至由小腸合成的乳糜微粒，後者在LPL的作用下轉變為乳糜微粒殘粒，再經肝脂酶(HL)、Apo E、殘粒受體和LPL的共同作用而從血液循環中被清除。而VLDL殘粒也參加這一過程的競爭。在FCH患者常表現有餐後高脂血症，這種餐後血脂水平升高持續時間延長可能是由於肝源性VLDL和腸源性乳糜微粒在同一分解代謝途徑上相互競爭的結果。
FCH患者出現高三醯甘油血症時常伴有胰島素抵抗的特徵：空腹高胰島素血症，體重指數中度增加，收縮期高血壓，游離脂肪酸代謝障礙和血脂異常。
4.載脂蛋白AⅠ-CⅢ-AⅣ基因異常 有人對存在X2等位基因的7個家系進行研究，發現Apo AⅠ基因的XmnI標記和Apo CⅢ基因的高可變區與FCH的血脂異常表型之間具有高度的相關性。此外，也有報導認為FCH病人中XmnI和SstI頻率增加。所以，推測Apo AⅠ-CⅢ-AⅣ基因簇異常可能是FCH的發病因素之一。
雖然，已有不少研究報導提示FCH的發病與某些基因缺陷有關，但尚無一致的結論。目前觀察到多種基因異常都有可能參與了FCH的發病，也提示FCH是一類在遺傳上並非均一的疾病。
5.脂肪細胞中脂解障礙 有人對10例FCH病人和22例正常人進行有關兒茶酚胺促進脂解的研究，發現FCH病人的脂肪細胞中對於兒茶酚胺所引起的脂解反應明顯減弱。並認為這種異常是發生在脂解連鎖反應的最後步驟。同時直接測定FCH患者體內的脂肪組織中的激素敏感脂酶(hormonesensitive lipase，HSL)活性，亦顯示降低40%。
家族性混合型高脂血症的症状
1.男性患者早發性冠心病者相當常見。冠心病、心肌梗死的平均年齡為40歲，吸煙對促進其成為「臨床心臟病」起顯著作用。
2.本病患者中肥胖和高血壓較多見，一般無黃色瘤，偶可見非特異性瞼黃色瘤。
3.FCH的血脂異常特點是血漿膽固醇和三醯甘油均有升高，其生化異常類似於Ⅱb型高脂蛋白血症。
曾有人將FCH與Ⅱb型高脂蛋白血症相提並論。此外，許多疾病或原因如糖尿病、肝病、甲狀腺功能減退症、腎臟疾病、吸收不良、肥胖、酒精中毒或某些影響因素(如糖皮質激素、雄性激素等)也可能引起Ⅱb型高脂蛋白血症。所以，在作出FCH的診斷時，首先要注意排除繼發性高脂血症。
4.FCH最突出的特徵是，在同一家族中，發現有各種不同類型的高脂蛋白血症患者，並有60歲以下發生心肌梗死者的陽性家族史。
FCH最突出的特徵是，在同一家族中，發現有各種不同類型的高脂蛋白血症患者，並有60歲以下發生心肌梗死的陽性家族史。由於目前有關FCH的代謝異常和遺傳缺陷的基因尚不清楚，也未發現具有診斷意義的遺傳標誌，所以要建立FCH的診斷，了解家族史是必不可少的。現將FCH的臨床和生化特徵以及提示診斷的要點列出如下：
1.第一代親屬中有多種類型高脂蛋白症的患者。
2.早發性冠心病的陽性家族史。
3.血漿Apo B水平增高。
4.第一代親屬中無黃色瘤檢出。
5.家族成員中20歲以下者無高脂血症患者。
6.表現為Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ或V型高脂血症。
7.LDL-膽固醇/Apo B比例降低。
8.HDL2-膽固醇水平降低。
一般認為，只要存在第1、2和3點就足以診斷FCH。
家族性混合型高脂血症的診斷
家族性混合型高脂血症的檢查化驗
1.FCH的血脂異常的特點是血漿膽固醇和三醯甘油均升高，其生化異常類似於Ⅱb型高脂蛋白血症。
2.血漿VLDL或LDL增高;血漿Apo B水平增高。
3.血漿HDL-C和Apo AⅠ輕度下降。
家族性混合型高脂血症的鑒別診斷
由於迄今尚無確切的實驗室方法來確診FCH，所以FCH的鑒別診斷很重要。在排除繼發性高脂血症後,需要考慮的鑒別診斷有：家族性高三醯甘油血症、家族性異常β-脂蛋白血症和家族性高膽固醇血症。他們之間的鑒別診斷見表1。
1.家族性三醯甘油血症(familial hypertriglyceridemia，FHTG) 在FCH時,過多產生的是正常或小顆粒的VLDL,而FHTG是過多產生大顆粒的富含三醯甘油的VLDL,表現為單純性血漿三醯甘油升高,分類為Ⅳ型或Ⅴ型高脂血症。此外,家庭成員中早發性冠心病的危險性並無明顯增加。
2.家族性異常β脂蛋白血症(familial dysbetalipoproteinemia,FD) 表現為血漿膽固醇和三醯甘油水平同時升高,主要是由於VLDL濃度增加所致。所以,FD與FCH的鑒別有時是非常困難的。但是,FD患者常伴隨肘關節或膝關節處結節性黃色瘤或掌黃色瘤，並有特徵性的生化改變。此外，Apo E基因變異對診斷FD很有幫助。
3.家族性高膽固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH) 雖然主要是表現為血漿膽固醇濃度明顯增加，但有時亦可伴有輕度的高三醯甘油血症，表現為Ⅱb型高脂蛋白血症。FH患者常有各種黃色瘤，尤其是出現於跟腱、伸肌腱、膝和肘關節等部位的黃色瘤，具有診斷價值。而FCH者則多無黃色瘤，LDL受體的功能是正常的。此外，FCH者發生高脂血症的年齡較晚，而FH者則較早，曾有報導FH在1歲前就發生高膽固醇血症者。
家族性混合型高脂血症的併發症
家族性混合型高脂血症的預防和治療方法
(一)治療
FCH患者並發冠心病的危險性明顯性增加，所以糾正高脂血症是很有必要的。治療的第1步是採用飲食療法。不過，許多FCH患者單用飲食療法難達到理想的降低血脂的效果，常需要考慮應用藥物治療。
已報導用於治療FCH的藥物有：煙酸、纖維酸類、三羥基三甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑和魚油。
1.煙酸類藥物 能抑制VLDL合成，並使LDL生成減少，所以適應於治療FCH，但該類藥物的副作用較多。
2.纖維酸類衍生物 是治療FCH較為適合的藥物。該類藥物可顯著地降低VLDL濃度，但降低LDL水平效果並不很明顯。
3.HMG-CoA還原酶抑制劑 對FCH具有良好的降脂作用，這類藥物不但能顯著降低血漿膽固醇水平，也能使血漿三醯甘油濃度明顯下降。
4.魚油 能抑制VLDL的合成,對治療FCH有一定的作用。此外，魚油還能改善餐後高三醯甘油血症。不過魚油的治療劑量要求較大，才能獲得有效作用。小劑量魚油(<5g/d=一般無明顯降血脂作用。
5.膽汁酸螯合劑(樹脂) 如氯貝丁酚不適合用於治療FCH，因為這類藥物使VLDL水平升高，可加重高三醯甘油血症。
(二)預後
本病男性患者多表現為早年出現冠心病，發生心肌梗死的平均年齡在40歲左右。同時也是40歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中最多見的血脂異常類型。
家族性混合型高脂血症的護理
1.目前對本病尚無特效的預防辦法，要加強防治人員對本病的認識，了解本病的危害和嚴重後果。
2.患有此病的患者要主動接受低脂肪和低碳水化合物飲食治療。及時選用適宜的降血脂藥物堅持治療。
3.患者要定期檢測個人的血脂，使之維持在正常水平。
4.積極預防併發症。
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