眼類肉瘤病
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類肉瘤病可以侵犯人體肺、淋巴結、皮膚、神經、脾、肝、心、腮腺、肌肉、骨及骨關節等多種器官，眼是僅次於肺及肺門淋巴結的易於受害器官，當眼部患病時，一般均伴有其他器官的類肉瘤病。但也有些病例，眼病十分典型而全身檢查卻並無陽性發現，稱為眼類肉瘤病。
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眼類肉瘤病的病因
(一)發病原因
病因還不清楚，目前的假設認為：類肉瘤病是在異常的人體免疫功能基礎上，遭受某種病原體感染所致。各種病原體中，爭論最為熱烈的是結核桿菌。歷史上曾認為類肉瘤病為結核感染的一種少見的形式，但類肉瘤病肉芽腫中不能或罕能分離出結核桿菌;對結核菌素試驗無或僅有微弱反應;抗結核藥物治療無效等，均否定了結核桿菌為本病病因的推測。此外，不典型分枝桿菌及某些皰疹病毒如單純皰疹、Epstain-Barr病毒感染與本病的聯繫也未能完全證實。
本病有免疫遺傳背景。1997年Ishihara等調查北歐地區人群發現，HLA-B8、HLA-DR陽性者，易患類肉瘤病。
(二)發病機制
近年的研究認為，此病是一種自身免疫性疾病。自身抗原可能與單核細胞有關。患者的免疫學改變特徵性地表現為外周血中CD4 細胞降低，CD4 細胞與CD8 細胞比值下降(=0.8)。但在受累組織中CD4+ 細胞增加，CD4 細胞與CD8+ 細胞比值增高(=1.8)。有研究表明受累組織中CD4 細胞被激活，釋放IL-2和其他細胞因子，主要通過細胞免疫應答引起炎症和組織損傷。
不同種族發病的差異及不同類肉瘤病患者臨床表現的差異，提示免疫遺傳因素在發病中起著一定作用。HLA抗原分型發現，在倫敦的白人患者中，HLA-B8抗原陽性者易於發生急性關節炎、結節性紅斑和前葡萄膜炎;在華盛頓的黑人中HLA-Bw15抗原陽性者發生類肉瘤病可能性要比陰性者大5倍;在希臘的患者中，HLA-B27抗原陽性者往往有較嚴重的類肉瘤病。HLA-B13抗原陽性患者往往表現出慢性和持續性的損害。
眼類肉瘤病的症状
(1)類肉瘤病虹膜睫狀體炎：類肉瘤病的眼部病變中以虹膜睫狀體炎(以下簡稱虹睫炎)最常見，占類肉瘤病眼病的65.2%。急性虹睫炎始發於青年人，多為單眼，一次發作後，可複發。發作時有睫狀充血、灰白色細小角膜後沉著物、Tyndall現象陽性、虹膜紋理不清、瞳孔縮小、眼痛、睫狀區觸痛、畏光、流淚等虹睫炎的炎症刺激症状和體征，全身常伴有皮膚結節性紅斑及肺門淋巴結腫大。慢性虹睫炎與急性者不同：始發於中年後，多為雙眼，同時或先後發病，病程遷延持續，睫狀充血、眼痛等炎症刺激症状與體征並不顯著，KP呈密集的羊脂狀，虹膜Koeppo結節和Busacca結節相當多見，虹膜易於後粘連，因此也易於發生並發性白內障、繼發性青光眼。全身檢查可發現肺纖維化病灶、凍瘡樣狼瘡(lupus pernio)、骨質囊腫等病變。
(2)類肉瘤病小梁炎：4.9%～8.5%的類肉瘤病患者中，可見虹膜角膜角下方Schwalbe線及小梁網處出現肉芽腫性結節，Candler稱之為類肉瘤病小梁炎。結節為微紅略帶黃色的半透明粟粒狀隆起，多少不等，有時互相融合。結節附近偶可見到新生血管和絲狀虹膜末卷前粘連。虹膜角膜角大多為開角，但當絲狀前粘連嚴重時可以關閉。眼壓一般保持正常，也可增高。無論眼壓是否增高，眼前段均無充血，也無眼痛主訴。
(3)睫狀體類肉瘤病結節：肉芽腫性結節因是否突破色素上皮層而有不同所見。突破者結節較大，否則為小結節。間接檢眼鏡或三面鏡難見到睫狀體，可用超聲生物顯微鏡檢查。
(4)類肉瘤病中間葡萄膜炎：無論在體征、症状方面都與常見的特發性中間葡萄膜炎基本一致，相異處在於本病的小雪球樣滲出團，位於玻璃體基底部，接近視網膜，大小約1/5PD，往往呈串珠樣排列，而不像特發性中間葡萄膜炎位於睫狀體平坦部的雪堤(snow bank)狀滲出。
2.葡萄膜後段炎症 類肉瘤病導致的葡萄膜後節炎症，比前節少見。前後節炎病發病率之比約為4∶1。後節炎症時前節常無或僅有輕度炎症。
(1)類肉瘤病脈絡膜視網膜炎：眼底鏡下可見境界比較清晰的圓形或類圓形黃白色小結節，面積1/3～1/2PD，有如油蠟小滴，稱為蠟淚滴(candle wax driping)。蠟淚滴位於視網膜靜脈附近，多少不一，數月內可自行吸收，亦可曆數年而不變。此種病灶可能為血管壁上皮樣細胞肉芽腫結節，FFA片上表現有血管壁缺損。蠟淚滴消失後，遺留黃白色萎縮斑，很少色素增生。玻璃體內可以見到散在的、自小點狀至1PD大小不等的球形灰白色滲出物，常連接成串珠狀，大多位於眼底下方的視網膜前面。檢眼鏡檢查時可見其投影，為本病特徵之一。部分病例虹膜角膜角小梁網處存在小結節，是本病的又一特徵，因此虹膜角膜角鏡檢查有益於本病的診斷。
(2)類肉瘤病視網膜靜脈周圍炎：在類肉瘤病引起的眼底病變中，以視網膜靜脈周圍炎最多見。靜脈旁伴有白鞘和出血，周邊部小靜脈閉塞成白線。上述靜脈附近的蠟淚滴及玻璃體內串珠樣小球滲出，在部分病例中亦有發現。炎症損害較大靜脈分支時，偶有玻璃體積血。
類肉瘤病極少累及視網膜動脈。當動、靜脈管壁均見節段狀白鞘時，稱類肉瘤病視網膜血管炎。
(3)類肉瘤病脈絡膜肉芽腫：有2種類型：一為散在的多發性脈絡膜小結節，位置較深，呈暗黃色。ICG造影早期為低熒光斑，晚期呈強熒光;另一種結節較大，最大可達8PD，呈黃白色或灰黃隆起，其上視網膜可以發生脫離。亦可穿破視網膜而突入玻璃體內，臨床易於誤診為脈絡膜惡性腫瘤。
脈絡膜肉芽腫不伴有葡萄膜前部炎症。FFA檢查：開始為熒光遮蔽，繼而滲漏(肉芽腫表面有新生血管)，晚期著染。肉芽腫消退後遺留大片脈絡膜視網膜萎縮斑，色素增生。
(4)類肉瘤病的視神經損害：大多為繼發於類肉瘤病脈絡膜視網膜炎的視盤水腫或視神經炎;亦有因顱內、眶類肉瘤病，使顱內或眶內壓增高而導致雙眼或單眼的視盤水腫，如長期不能緩解，終可發展為繼發性視神經萎縮。部分病例視神經直接受到類肉瘤病侵襲，形成視神經肉芽腫。由於視神經纖維遭受擠壓，不僅損害視功能，還可累及瞳孔傳人經路出現瞳孔反射障礙。視神經前段的肉芽腫，檢眼鏡下視盤隆起，略呈粉紅色，嚴重者突入玻璃體腔，有時因肉芽腫的壓迫，還能引起視網膜靜脈阻塞。類肉瘤病球後視神經炎也可能為視神經後段的小肉芽腫所引起。視神經管內段、顱內段的肉芽腫，除視力急劇下降外，CT或MRI片上可見視神經管擴大等改變。位於視交叉處者，有相應的視野改變，並伴有下丘腦、垂體、內分泌方面的症状和體征。
儘管上述葡萄膜前、後節的類肉瘤病炎症有著某些特徵性改變，但僅憑裂隙燈顯微鏡及檢眼鏡所見，很難與其他原因引起的葡萄膜炎、脈絡膜視網膜炎、視網膜血管炎、視神經病變鑒別，因此一定要結合全身檢查。當葡萄膜炎伴有皮膚結節性紅斑、斑狀丘疹、胸片或CT、發現雙側肺門淋巴結腫大時，必須高度懷疑葡萄膜炎可能是類肉瘤病所致。如再有結核菌素試驗陰性、Kveim試驗陽性，診斷可以成立。
眼類肉瘤病的診斷
眼類肉瘤病的檢查化驗
1.生化方面的檢查
(1)血清血管緊張素轉化酶：血清血管緊張素轉化酶(ACE)是由巨噬細胞、類上皮細胞等產生的，可以催化多種多肽的裂解，它可使血管緊張素Ⅰ轉化為具有強有力血管加壓作用的血管緊張素Ⅱ。ACE正常存在於肺毛細血管內皮細胞表面、肺泡的巨噬細胞、近端腎小管的類上皮細胞、血液及精液中。在類肉瘤病患者，由於出現大量的含有巨噬細胞和類上皮細胞的肉芽腫以及這些細胞的功能亢進，所以不但使肉芽腫組織內出現高濃度的ACE，而且也使血清ACE水平顯著增高。從某種意義上來說，血清ACE水平反映了能夠產生ACE的肉芽腫(類上皮細胞、巨噬細胞)的總和。自1974年Lieberman將ACE測定引入類肉瘤病的診斷以來，此種檢查已受到廣泛的重視，它已成為判斷類肉瘤病的一個很有用的指標，動態測定其血清水平，可以判斷疾病的進展、消退及複發，可以評價糖皮質激素的治療效果，可以作為判定疾病預後的一個參數，也可作為研究類肉瘤病發生機制的一個方面。
(2)溶菌酶：血清及其他體液中溶菌酶水平反映著體內巨噬細胞的活性。在類肉瘤病患者這些細胞數量增多且活性增強，因而可出現血清溶菌酶水平升高。
溶菌酶測定已被應用於葡萄膜炎和乾燥性角膜結膜炎的鑒別診斷。既有類肉瘤病性葡萄膜炎表現，又有血清溶菌酶水平升高，則應高度懷疑為類肉瘤病;類肉瘤病所致的乾燥性角膜結膜炎患者的淚液溶菌酶含量正常或升高，但其他類型所致的乾燥性角膜結膜炎患者的淚液溶菌酶含量均是降低的。
(3)腺苷脫氨酶：腺苷脫氨酶(ADA)主要由巨噬細胞和T淋巴細胞產生，Tayler等發現類肉瘤病患者血清ADA活性升高。
2.免疫學方面的檢查
(1)體液免疫學檢查：類肉瘤病患者有體液免疫的異常。由於輔助性T細胞刺激了多種B細胞，所以血清中多種類型的免疫球蛋白水平均增高。許多患者有類風濕因子、抗核抗體、梅毒抗體等的假陽性結果和多種病毒抗體效價增高，在一些患者血清及房水中存在有免疫複合物。但由於這些檢查的敏感性變異大，因此，在類肉瘤病診斷中的價值不大。
(2)細胞免疫學檢查：約1/3的患者有輕微的血淋巴細胞減少，淋巴細胞對非特異性有絲分裂原刺激的反應降低，但由於這些檢查缺乏特異性，所以對診斷幫助不大。然而皮膚試驗對此病卻有一定幫助，大多數活動期患者對念珠菌屬、腮腺炎病毒、毛癬菌屬等皮內試驗無反應;正常人中約90%呈鏈激酶皮內試驗陽性，而此病患者中僅一半呈陽性反應;用100U結核菌素皮試發現，約2/3的患者陰性，該試驗陽性的患者可隨著病情加重而轉為陰性，但在疾病活動性消失後又可轉為陽性。
(3)Kveim試驗：Kveim試驗實際上是一種遲髮型皮膚過敏反應的試驗，於1941年被首次描述。此試驗克服了其他皮膚試驗敏感性和特異性不高的缺點。據報導50%～80%的患者呈陽性反應，在肺類肉瘤病患者中陽性高達90%。因此，對類肉瘤病的診斷有重要的價值。此試驗是從確定的類肉瘤病患者的病變組織(往往使用脾臟和淋巴結)提取蛋白或製備組織懸液，將蛋白或組織懸液注射於患者皮下，於4～6周後觀察結果，局部出現丘狀結節病變者為陽性反應，結節活組織檢查可以看到非乾酪樣壞死性肉芽腫。在有淋巴結病變和結節性紅斑存在的早期患者，此試驗多為陽性。此試驗的假陽性率低，假陽性僅見於感染性腸道疾病、結核等患者。雖然該試驗對診斷有很大幫助，但它有以下缺點和局限性：①難以獲得類肉瘤病患者的脾臟和淋巴結，即使得到尚需在大量患者身上證明這種抗原的有用性，目前尚無市售的患者的脾或淋巴結懸液或抗原;②費時，至少需1個月才能觀察到結果;③需要行組織學檢查。Jones-Williams等設計出一種體外試驗方法，此種試驗方法被稱為Kveim巨噬細胞抑制因子試驗，據說它比標準的Kveim試驗可以更快獲得結果，可以避免活組織檢查及組織學檢查，避免傳播肝炎病毒等病原體。但有關此試驗的準確性、有效性等尚需更多的研究加以證實。
3.血液紅細胞沉降率加快 白細胞總數降低，嗜酸性粒細胞增多，血清球蛋白與白蛋白比例倒置，γ、β球蛋白升高，可為診斷提供參考。
4.組織病理學檢查 發生於任何器官的類肉瘤病肉芽腫結節，組織學改變是一致的。為抗原和巨噬細胞、T細胞、抗體間的反應所形成。
顯微鏡下，肉芽腫結節以上皮樣細胞積聚為主，有的可見多核巨細胞。其外圍有淋巴細胞、單核細胞及成纖維細胞浸潤。小結節可集合成團球狀大結節。部分標本的結節內，巨細胞具有雙摺光性結晶包涵體，即Schaumann小體。類肉瘤病肉芽腫結節不發生乾酪樣變但有Schaumann小體，是與結核性結節病理組織學鑒別的主要依據，但不是絕對的。此等改變偶亦見於結核菌毒性低、機體免疫力較高和組織過敏性較低的結核性結節中;也可見於真菌感染、麻風病、弓形蟲病、球孢子病、鈹中毒(berylliosis)及異物形成的肉芽腫結節中。反之，類肉瘤病結節內有時也能發生顆粒狀壞死。
發生在虹膜、睫狀體、脈絡膜、視網膜神經上皮及色素上皮(RPE)的類肉瘤病肉芽腫性結節，與其他器官的病理組織學所見相同。臨床上所謂散在多發性脈絡膜小結節，病灶局限於視網膜色素上皮細胞下，實際上並不侵犯脈絡膜。在視網膜靜脈周圍炎或血管炎標本中，管壁可見結節樣肉芽腫性浸潤，甚至血管壁完全由上皮樣細胞所代替。但也有個別病例，整個視網膜散布著粟粒狀小結節而不影響血管。
類肉瘤病急性虹睫炎為非肉芽腫性炎症，病理組織學改變如同皮膚結節性紅斑，是一種對免疫致敏的繼發性反應。
免疫組織化學提示，類肉瘤病葡萄膜類肉芽腫結節中的上皮樣細胞，有由巨噬細胞來源的T淋巴細胞。其中輔助性T淋巴細胞數量明顯高於抑制性T淋巴細胞，主要分布於肉芽腫結節周圍。
5.X線檢查
(1)胸部X線檢查：是最重要的檢查方法之一。根據X線的表現，可以將類肉瘤病所致的肺部病變分為以下5期：0期，無X線異常;Ⅰ期僅出現雙側肺門淋巴結腫大，無肺野的改變，此種病變在1年內80%～90%自愈;Ⅱ期，同時具有兩側肺門淋巴結腫大和肺野改變，肺野改變呈多形性，但以間質的斑塊狀或結節狀浸潤為多見，肺野病變不具有特異性。如肺野病變先於雙側肺門淋巴結腫大，則應考慮為結核、真菌感染、淋巴瘤、癌等所致;Ⅲ期，僅有肺野病變而無肺門淋巴結病;Ⅳ期，肺野出現上述改變並出現纖維化。雖然Ⅳ期可以從Ⅰ、Ⅱ期發展而來，但實際上此種分期只是人為的劃分，並不表示此病肺部病變的發展順序，0期可以在疾病的早期或晚期出現。在類肉瘤病患者，很少出現氣管旁淋巴結腫大而無肺門淋巴結腫大。此外，肺門淋巴結病總是出現於肺野改變之前，這是區別此病與其他疾病所致肺部病變的關鍵所在。
(2)骨的X線檢查：一些患者偶爾可有骨的受累，骨受累主要有以下3種X線表現：①骨皮質漏斗及骨小梁重建;②溶解現象，表現為鑿孔狀邊緣;③迅速破壞現象。
6.鎵掃描 枸櫞酸鎵掃描對於發現全身性炎症疾病和腫瘤有一定的價值，儘管鎵定位的確切機制尚不完全清楚，但已經知道可能與炎症部位的T細胞有關。鎵吸收的量依賴於炎症的特徵及範圍。鎵對發現類肉瘤病所致的炎症尤為適用，有人發現它在判斷類肉瘤病所致的肺部病變方面要比X線敏感，但淋巴瘤、癌、結核等疾病的鎵掃描也可出現異常改變。
對於可疑類肉瘤病患者，應行淚腺鎵掃描以確定淚腺有無改變。正常淚腺組織可以見到微量的鎵吸收，在活動性類肉瘤病患者，4/5以上表現為鎵吸收異常增加，表明在類肉瘤病患者淚腺的受累是相當常見的。淚腺鎵掃描雖然是敏感的檢查方法，但卻是非特異性的。約25%淚腺鎵吸收增加者，無類肉瘤病的任何錶現，因此應注意這種假陽性結果。
7.CT檢查和磁共振檢查 對於顱內及視神經的肉芽腫，可進行CT或磁共振檢查，它們有助於鑒別肉芽腫和腫瘤。
眼類肉瘤病的鑒別診斷
1.梅毒性葡萄膜炎 梅毒可以引起漿液性虹膜睫狀體炎、肉芽腫性虹膜睫狀體炎、視網膜脈絡膜炎、視網膜血管炎等，也可引起一些全身的改變。在鑒別梅毒和類肉瘤病所致的葡萄膜炎時，除了注意性接觸史和葡萄膜炎自身的特點外，尚應注意以下幾個方面：①梅毒引起肺部病變非常少見，且其所致的肺部改變主要為支氣管的梅毒瘤，而類肉瘤病所致的肺部改變主要為肺門淋巴結腫大;②梅毒患者結膜或淋巴結活組織檢查可見大量的漿細胞浸潤，而類肉瘤病者則為非乾酪樣壞死性肉芽腫;③梅毒所致的結膜炎通常表現為嚴重的充血，而類肉瘤病所致者主要為黃色半透明的結節;④青黴素類藥物對梅毒性葡萄膜炎治療有效，但對類肉瘤病則無效;⑤梅毒血清學及血清ACE等檢查有助於鑒別。
2.Vogt-小柳原田病 Vogt-小柳原田病往往引起雙側肉芽腫性全葡萄膜炎，出現瀰漫性脈絡膜炎，可伴有滲出性視網膜脫離。病程長者一般有晚霞狀眼底改變，Dalen-Fuchs結節的出現率遠高於類肉瘤病患者的病變發生率。患者常有頭痛、耳鳴、聽力下降、脫髮、毛髮變白、白癜風、腦脊液細胞增多等表現和改變。根據這些臨床特點，一般不難鑒別。
3.Behcet病性葡萄膜炎 Behcet病的基本特徵是雙側複發性非肉芽腫性前葡萄膜炎、全葡萄膜炎、視網膜炎、視網膜血管炎、複發性口腔潰瘍、多形性皮膚損害、生殖器潰瘍，還可出現關節炎、淋巴結腫大、中樞神經系統受累的改變，皮膚過敏反應性試驗可為陽性，不發生肺門淋巴結病、肺部浸潤等病變，不引起血清ACE、溶菌酶水平升高，熒光素眼底血管造影顯示廣泛的視網膜微血管滲漏，這些都有助於二者的鑒別。
眼類肉瘤病的併發症
眼類肉瘤病的西醫治療
(一)治療
類肉瘤病急性虹睫炎對糖皮質激素敏感，用0.3%～0.5%地塞米松(dexamethasone)水溶液每2小時點眼1次，炎症即可迅速消退。當然，擴瞳藥、濕熱敷等一般虹睫炎的常規治療也是必要的。慢性虹睫炎比較頑固，對糖皮質激素不太敏感，可用甲潑尼龍20mg(每眼)球結膜下或筋膜囊下注射，隔天或3天1次，連續3～5次。筋膜囊下注射時，用有齒鑷提起球結膜及其下筋膜，針尖刺入後輕輕擺動，防止刺破鞏膜誤入眼球內。擴瞳藥開始用1%～2%阿托品眼水或眼膏，待瞳孔擴大後改用短效擴瞳藥，如後馬托品(homatropine)、乙醯環戊苯(cyclopentolate)或含等量0.4%後馬托品、0.5%去氧腎上腺素、1%普魯卡因的新擴瞳合劑，既可防止瞳孔緣虹膜後粘連，又使虹膜保持舒縮餘地，以免虹膜發生前、後粘連。
類肉瘤病脈絡膜視網膜炎、視網膜靜脈周圍炎、脈絡膜肉芽腫、視神經病變，包括慢性虹睫炎在內，當糖皮質激素局部應用不能奏效時，需全身給藥，如潑尼松30～60mg上午8時前頓服，病情緩解後漸次減量，最後改為維持量(10mg/d)，持續3～6個月。糖皮質激素全身用藥時，按常規內服氯化鉀300mg/d，低鹽飲食。如糖皮質激素治療無效，可加用或改用環孢素A、環磷醯胺、苯丁酸氮芥等免疫抑製藥。應用免疫抑製藥時，定期檢查血象和肝、腎功能。
(二)預後
類肉瘤病急性虹睫炎對糖皮質激素敏感，預後良好。慢性虹睫炎是一種肉芽腫性炎症，病情遷延頑固。如不及時控制，甚易發生繼發性青光眼、並發性白內障，甚至引起眼球萎縮而致視功能完全消失。
類肉瘤病脈絡膜視網膜炎、視網膜靜脈周圍炎等眼底病變，對視功能的威脅很大。一次發作而能予以迅速控制者，預後較好，預後視力多數可以恢復到0.5以上;反覆發作或病程遷延者反之，甚至失明。類肉瘤病的病死率為3%～5%，累及神經系統者10%。眼底出現類肉瘤病時，神經系統病變發生率由2%增至37%，病死率隨之提高。
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