顯微型多血管炎
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顯微型多血管炎(microscopic polyangitis，MPA)為小血管受累型系統性血管炎。臨床表現與PAN相類似，特徵表現為急進性腎小球腎炎(RPGN)和肺部受累而與PAN有所不同。經典型PAN主要侵犯中小動脈，如果病變累及更小的動靜脈和毛細血管，則排除經典PAN而歸入MPA。其臨床特徵是肺-腎血管炎，血清抗MPO陽性。
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顯微型多血管炎的病因
(一)發病原因
病因不清。有家族中人類白細胞抗原(HLA)同型同胞中出現本病並急進性腎炎的報導，故認為基因敏感和外界環境共同引發本病。引起血管炎的致病因子可能是複合而並非單一的。
(二)發病機制
20世紀80年代以來，抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)對血管的致病作用日益引起高度重視。ANCA在主要表現為壞死性腎小球腎炎的MPA中陽性率明顯升高。致病抗原的主要成分是白細胞髓過氧化酶(MPO)或蛋白酶3(PR3)，產生相應的特異性白細胞胞質抗體，造成血管壁損傷。ANCA學說引起國際廣泛興趣，目前正在積極探索研究中。引起血管炎的致病因子可能是複合而並非單一的。
近來，ANCA被認為是血管炎內皮損傷發展的重要病因，尤其在WG和MPA中。體外實驗示ANCA可刺激中性粒細胞黏附於內皮細胞並誘導TNF-α(腫瘤壞死因子-α)致敏的白細胞溶解培養中的內皮細胞。由於ANCA的靶抗原MPO和PR3僅存在於噬天青顆粒中，故ANCA-PMN(多形核中性粒細胞)激活機制尚未闡明。曾從致敏PMN胞質膜上測及PR3，而後在體外和離體研究中示TNF-α及IL-8的協同作用於PR3，使其由顆粒內移至中性粒細胞膜上。
細胞因子誘發黏附分子的表達(LFA-1，ICAM-1和ELAM-1)致PMN和內皮細胞緊密接觸，細胞因子致敏的中性粒細胞、內皮細胞和血循環中ANCA的共存使ANCA引發後續級聯反應而發生血管炎。儘管實驗與臨床均有所發現，但PR3-ANCA和MPO-ANCA在血管炎發病中的具體作用仍不詳。
抗內皮細胞自身抗體(AECA)直接針對內皮細胞表面抗原，有認為是血管炎的致病因子，但其在血管炎中的靶抗原及其在病機中的意義尚知之甚少。由於其在原發性血管炎和繼發於系統免疫疾病性血管炎中均可檢見，故為非特異性指標。研究示28例系統性血管炎患者71%可見血清中AECA陽性。部分AECA陽性血清可與內皮細胞產生補體依賴性或抗體依賴性細胞毒作用(ADCC)，提示AECA介導參與對內皮細胞的直接損傷，尤其在原發性血管炎中(WG、MPA和川崎病)，其可通過顆粒細胞或單核細胞的Fcγ-受體的結合增強內皮黏附力而致內皮損傷。黏附作用本身或其他毒性分泌物刺激亦可使細胞激活。儘管在原發性血管炎中普遍有AECA升高，但其特異性差，故對此類抗體的實用意義有待進一步評價。 細胞因子可能與血管炎的發病相關聯。有報導PAN和CSS血清中TNF-α、IL-2顯著上升，TNF-α、IL-1β中度升高。與本型發病相關聯的是IL-1和TNF-α，它們可激活內皮細胞和PMN而引發或至少促使內皮損傷。Kelow等報導TGF-β(轉換生長因子β)、IL-6、IL-8在血管炎中表達增強。
PAN患者同種群外周神經和肌肉供應血管的免疫組化研究表明炎性浸潤主要為單核細胞和T淋巴細胞(尤以CD4+為主)，浸潤細胞表達免疫激活抗原如IL-2R，轉鐵蛋白受體和HLA-DR抗原，提示T細胞介導免疫機制參與PAN損傷的發展，並使損傷期延長。
顯微型多血管炎的症状
本病確診前可有較長時間的無症状期。也可在暴發期前數天或數年內有類似關節痛或咯血等全身症状。其病程跨度在4周～2年。多數患者在確診前即有全身症状，如無誘因的全身不適、發熱、體重減輕等，確診時往往56%～70%的患者伴全身明顯改變。有的患者從症状初發至診斷明確歷時超過1年。多數患者從腎臟症状首發至腎活檢的間隔期短於1個月。
1.腎臟改變 MPA主要特徵為100%腎臟受累，大部分患者表現RPGN、少尿或無尿、血尿，且1/3呈肉眼血尿、蛋白尿、嚴重者可見腎病症候群範圍蛋白尿，嚴重高血壓並不多見，腎功能可呈進行性減退。
2.肺受累 12%～29%本病患者伴有肺出血，也是發病和死亡的重要因素之一。咯血為常見肺部受累表現，輕則痰中帶血絲，重則大量咯血。多數病例在入院1月內出現，但亦可長期存在，伴呼吸困難和貧血，肺出血可導致嚴重低氧血症。常見影像學特徵為肺泡陰影而無肺水腫或感染。一氧化碳轉換係數升高(≥30%)亦提示肺出血，可依靠支氣管肺泡灌洗法確診。部分小血管性肺血管炎患者臨床影像學功能檢查符合間質性病變過程，類似特發性肺纖維變性。
3.其他臨床表現 與PAN相類似，65%～72%患者有骨骼肌受累(肌痛、關節痛、關節炎);44%～58%有皮膚改變(紫癜、片狀出血);胃腸道症状有腹痛(32%～58%)和消化道出血(29%);僅14%～36%患者有外周神經病變，較PAN少見;眼、耳、鼻、喉等處病變較PAN多見，個別患者有口腔潰瘍。
有多系統損害尤其肺、腎損害，組織病理為小血管炎症而無肉芽腫形成，腎病理為節段壞死性腎小球腎炎，伴新月體形成，免疫熒光陰性。血清P-ANCA陽性，抗MPO抗體陽性，可診斷本病。
顯微型多血管炎的診斷
顯微型多血管炎的檢查化驗
本病尚無特異性檢查。
1.血液檢查 主要為血沉增快，血小板和白細胞計數增多，少數患者存在嗜酸性粒細胞增多症，血紅蛋白降低呈正細胞性貧血;血漿白蛋白水平下降。幾乎所有患者均為B肝表面抗原陰性，C-反應蛋白增高，α2-球蛋白水平上升，總補體、C3、C4水平正常或部分升高，39%～50%患者RF陽性，較抗核抗體(21%～33%)多見。
2.腎功能檢查 所有患者均有腎功能受累,血肌酐>120µmol/L。Jerra組中15%血肌酐水平正常，Hammersmith組中血肌酐平均值為574µmol/L(波動於147～1405µmol/L)。常伴鏡下血尿，超過90%的患者有蛋白尿，多>3g/24h。
3.ANCA檢測 用間接免疫熒光(IFT)、酶聯免疫吸附法(ELISA)等方法檢測。IFT因抗核抗體而常有假陽性，故IFT結果一定要結合ELISA測靶抗原抗體才有意義。IFT結合ElLSA法診斷小血管炎特異性高達90%。IFT法檢查有兩種圖形：胞漿型C-ANCA，粒細胞均勻著色，核周型P-ANCA，著色集中在分葉核的核周邊。本病IFT主要表現為核周型P-ANCA，ELISA測靶抗原為髓過氧化物酶(MPO)。活動期陽性率50%～75%以上。國內張少凌測19例MPA，抗MPO陽性6例，全部並腎損害，5例並肺損害。提示抗MPO抗體多見肺、腎病變，活動期前1月即可升高，緩解期下降。
1.組織活檢 小動靜脈病變同經典型PAN。鑒別在於腎病理檢查，腎臟活檢可見局灶節段壞死性腎小球腎炎(FSNG)並新月體形成，免疫熒光多數陰性。80%急進性腎炎Ⅲ型(無免疫複合物無熒光反應)為微血管炎引起。
顯微型多血管炎的鑒別診斷
1.韋格內肉芽腫 也是小血管壞死性炎症，多有鼻、鼻旁竇、肺、腎損害。鑒別點在於韋格內肉芽腫病有肉芽腫形成。血清C-ANCA陽性，抗PR3陽性。
2.古德帕斯丘(Goodpasture)症候群 症状與MPA相似均有肺出血和急進性腎炎，但血中可找到抗基底膜抗體，腎病理免疫熒光有特徵性腎小球基底膜線性IgG、C3沉著。
3.經典型結節性多動脈炎 經典型多侵犯中等動脈及其分支處，而後者累及小動脈及小靜脈，特點是中小動脈壞死性、非肉芽腫性血管炎，腎小球腎炎是經典型結節性多動脈炎與微型多發性動脈炎兩者的主要鑒別點，如中等動脈及小動脈同時受累，即稱為結節性動脈炎重疊症候群。兩病的臨床表現及預後不同。
顯微型多血管炎的併發症
19%～33%患者合併高血壓，12%～29%本病患者伴有肺出血，重則大量咯血，如長期存在可並發伴呼吸困難和貧血。
顯微型多血管炎的預防和治療方法
本病病因不明，目前無有效預防措施。一般認為好發人群日常生活中注意自我防護，避免不健康的生活方式，並做到合理應用抗生素、預防發生過敏反應。尤其對高敏體質人群，更應注意避免各種致敏因素，可有望預防引發本病。
顯微型多血管炎的西醫治療
(一)治療
PAN和MPA病變是較嚴重的血管炎，自從1950年最初應用激素治療PAN，至20世紀70年代中、末期觀察發現單純皮質類固醇激素應用，有助於提高5年生存率(由10%提高到55%)，加用免疫抑制劑硫唑嘌呤、環磷醯胺(CTX)等可進一步延長生存期，據統計激素和環磷醯胺(CTX)聯合應用，可使5年生存率達到82%。
Lhote等對342例回顧調查PAN和CSS相關的臨床、生物學、免疫學和治療學因素，在各項評估參數中，五項指標具顯著預後評估價值，可增高病死率，從而構成五因素積分(FFS)：尿蛋白質>1g/24h，腎功能不全(血肌酐>140µmol/L)，心肌病，胃腸道和中樞神經受累。不同治療方案生存率相似，而當FFS=0時5年病死率為12%，FFS=1時5年病死率增至26%，FFS≥2時，5年病死率是46%，所以FFS是預測病死率的較好指標，有助於醫師選擇最適宜的治療劑量。
MPA初期治療與PAN相似，但因其常累及腎臟，故多數患者預後差。
1.皮質類固醇激素和環磷醯胺(CTX) 治療初始，宜大劑量應用皮質類固醇激素和環磷醯胺(CTX)。重症患者的首次治療多用甲潑尼龍衝擊療法，劑量為15mg/(kg.d)，1h內靜脈推注，連用1～3天，本療法起效快，相對安全，尤其適宜於多器官受累的危重患者。衝擊治療3天後改為潑尼松1.0mg/(kg.d)或等效甲潑尼龍，晨起一次頓服。通常1個月內臨床症状改善。血沉恢復正常時激素可減量維持， 1年後激素可緩慢停藥。當激素與環磷醯胺(CTX)合用時，激素減量宜加快以免並發感染。
常規定義小劑量環磷醯胺(CTX)為2mg/(kg.d)或療程少於1年。傳統治療中常與皮質類固醇激素聯合應用，雖然對血管炎治療有效，但其治療量/中毒量比值低。環磷醯胺(CTX)主要不良反應包括：出血性膀胱炎，膀胱纖維變性，骨髓抑制，卵巢失功能和腫瘤(膀胱癌和惡性血液系統疾病)，嚴重感染是血管炎患者主要致死因素，尤其在大劑量應用激素和免疫抑制劑時。
為減少每天口服環磷醯胺(CTX)所致死亡，近來發展至大劑量間歇服用藥物治療，劑量、總量和頻度均根據患者病情、腎功能、血液指標及對治療敏感性調整。據法國PAN協作研究組資料示，環磷醯胺(CTX)衝擊劑量0.6g/m2，每月1次，持續1年。對於腎功能衰竭患者大劑量靜脈推注環磷醯胺(CTX)尤為危險，因而提示應慎重減量。建議在衝擊時充分水化，並使用泌尿道保護劑2-巰乙磺酸鈉(美斯納)0.4g，3次/d靜脈推注。該療法環磷醯胺(CTX)累積量小，患者僅短期內有毒副作用。
2.血漿置換(PE)治療 該法可改變機體的自身抗體與抗自身抗體之間的平衡，從而有利於抑制致病抗體。但目前尚無理由支持在MPA確診時即行血漿置換，PE可適用於腎衰患者(肌酐>500µmol/L)或透析依賴者和肺出血患者。Pusey報告了一組前瞻對照研究，在血管炎引起局灶性壞死性腎炎而致急性腎衰依賴透析的患者中，PE治療組10/11例恢復了腎功能，而藥物組僅3/8例恢復了腎功能，故認為對於依賴透析的急性腎衰或伴有嚴重肺出血的血管炎患者應首先予PE治療。
3.支持治療 暴發性MPA常表現為肺-腎功能衰竭，因肺泡氣體交換下降致全身氧轉運障礙，加之失血導致貧血，大量肺泡出血需立即補充液體並給予循環呼吸系統。儘管肺出血在治療起始後迅速緩解，但其致死率高，預後差。對於那些具潛在死亡因素的患者而言，支持療法亦是治療的重要組成部分。因嚴重胃腸道受累致體重快速急劇下降者需予以腸外營養。治療初始免疫抑制程度最甚，故應對機會性感染如卡氏肺囊蟲性肺炎預防性治療，可因人而異。對多神經炎的治療以控制疼痛、預防壓迫性潰瘍和理療為主。
4.腎功能惡化時需行血液透析。
5.免疫球蛋白 靜脈注射免疫球蛋白儘管在PAN和MPA治療過程中有重要作用，仍需進一步探討免疫抑制劑的最佳應用指征以減少治療毒性，並評價新的免疫調節藥物如靜注免疫球蛋白或單株抗體結合物。
靜脈注射免疫球蛋白最有用之處是在成功治療川崎病上，可預防冠狀動脈動脈瘤的發展，顯著優點為無嚴重不良反應，可用於治療WG和MPA。Jayne報導12例患者(其中7例WG、4例MPA)，多數患者在常規治療下疾病仍呈活動性，經靜脈注射免疫球蛋白治療後全部獲得改善，並減少了對免疫抑制劑的需求量，平均ANCA水平下降50%。該項研究示靜脈注射免疫球蛋白在WG和MPA兩病的治療中可誘導並維持緩解。最近靜脈注射免疫球蛋白被應用於15例對傳統療法反應差的ANCA相關性血管炎患者，並未得到驚人結果，其中40%患者有所改善，但並無完全緩解者。
以T細胞為靶抗原的單株抗體代替免疫抑制劑，亦應用於系統性血管炎的治療中。Lockwood等人在2例免疫抑制劑治療無效的MPA患者中聯合應用CAMPATH-lH(一種能識別淋巴細胞CDw52抗原的抗淋巴細胞單株抗體)和抗CD4單株抗體，均取得持久的療效。因例數較少此療法尚有待進一步驗證。
(二)預後
MPA預後較PAN更差，但如同PAN一樣目前尚無有關MPA生存率的前瞻性研究報導。Savage組報導在34例MPA患者中其存活率和腎臟存活率分別為65%和55%，2/3患者因活動性血管炎伴腎衰和肺出血或治療副反應而死亡。年齡>50歲，Scr>500µmol/L者預後差，長期隨訪表明即使血管炎治療成功，仍有大多數患者出現慢性腎功能不全。
目前認為PAN為一自限性疾病，一旦誘導緩解即不再複發，而MPA複發常見。複發類型未必與原發病表現相似，可累及新的器官。一般而言，複發表現較原發病輕，且多有皮疹和關節痛。MPA的高複發率證實了延長激素或免疫抑制劑治療的合理性。此類情況下硫唑嘌呤對維持MPA的緩解狀態有意義，中斷治療後MPA患者的複發率高(33%)，減量治療期間亦可有複發。但CTX並不能防止複發，在複發組和非複發組的CTX療程和總量無明顯差異。有報導慢性活動性病變的預後較長期穩定非活動期血管炎更差。
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