醫院藥學/藥物不良反應與相互作用
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（一）藥物不良反應
1．藥物不良反應發生的原因藥物種類繁多，用藥途徑不同，體質又因人而異因此，藥物不良反應發生的原因也是複雜的。
（1）藥物方面的原因：
1）藥理作用：很多藥物在應用一段時間後，由於其藥理作用，可導致一些不良反應，例如，長期大量使用糖皮質激素能使毛細血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現瘀點，瘀斑，同時出現類腎腺上皮質功能亢進症。
2）藥物的雜質：藥物生產中可能混入微量高分子雜質，亦常滲入賦形劑等，如膠囊的染料常會引起固定性皮疹。青黴素過敏反應是因製品中含微量青黴素烯酸、青黴素噻唑酸及青黴素聚合物等物質引起的。
3）藥物的污染：由於生產或保管不當，使藥物污染，常可引起嚴重反應。
4）藥物的劑量：用藥量過大，可發生中毒反應，甚至死亡。
5）劑型的影響：同一藥物劑型不同。由於製造工藝和用藥方法的不同，往往影響藥物的吸收與血中藥的濃度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即會引起不良反應。
6）藥物的質量問題：同一組成的藥物，可因廠家不同，製劑技術差別、雜質的除去率不同，而影響其不良反應的發生率。如冠心平中的不純物對氯苯酚則是發生皮炎的原因。氨苄青黴素中的蛋白質則是發生藥疹的原因等。
（2）機體方面的原因：
1）種族差別：在人類白色與有色人種之間對藥的感受也有相當的差別。甲基多巴所誘發的溶血性貧血在不同種族間的發生率是不同的。如進行直接抗球蛋白試驗時，服用此藥的高加索人則15%出現陽性，而服用此藥的印第安人和非洲人以及中國人都未發生陽性。解熱消炎劑異丁苯酸在英國則多出現損傷，而在日本則比較少見等。
2）性別：在藥物性皮炎中，男性發病者多於女性，其比率約為3：2。西咪替丁可引起男性乳房發育。保泰松和氯黴素導致的粒細胞缺乏症，婦婦女比男性高3倍，氯黴素引起的再生障礙性貧血則為2倍。據Hurtwity報告：不良反應男性發生率佔7.3%(50/682)，女性則為14.2%(68/478)。
3）年齡：老年人、少年、兒童對藥物反應與成年人不同，例如青黴素，成年人的半衰期為0.55小時，而老年人則為1小時，老年人由於血漿蛋白濃度減少，與藥物結合能力也降低，如苯妥英鈉與血漿蛋白的結合率較45歲以下的人低26%，小兒對中樞抑製藥，影響水鹽代謝及酸鹼平衡的藥物均較敏感。一般地說，乳幼兒較成人易發生不良反應的原因有：藥物代謝速度較成人慢，腎排泄較差，作用點上藥物作用的感受性較高，且易進入人腦內等。據統計，不良反應發生率，60歲以下者為6.3%1（42/667），而60歲以上者為5.4%（76/493），老年人使用洋地黃及利血平等尤應注意。
4）個體差異：不同個體對同一劑量的相同藥物有不同反應，這是正常的「生物學差異」現象。例如，對水楊酸鈉的不良反應就是個體差異。300例男性病人用水楊酸鈉治療，約有2/3的病人在總量為6.5~13.0g時發生不良反應，但在總量僅為3.25g時，已有不數病人出現反應，也有個別病人在總量達30.0g左右時才出現反應，引起反應的劑量在不同個體中相差可達10倍。有時，個體差異也影響到藥物作用的性質，例如巴比妥類藥物在一般催眠劑量時，對大多數人可產生催眠作用，但對個別人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。嗎啡也有類似情況，對個別人不表現抑制作用，而是興奮作用。前述之過敏反應和特異質即是個體差異的表現。
5）病理狀態：病理狀態能影響機體各種功能，因而也能影響藥物作用。例如腹瀉時，口服藥的吸收差，作用小。肝腎功能減退時，可以顯著延或加強許多藥物的作用，甚至引起中毒。
6）血型：據報告，女性口服避孕藥引起血栓症，A型較O型者多。
7）營養狀態：飲食的不平衡亦可影響藥物的作用，如異煙肼引起的神經損傷，當處於維生素B6缺乏狀態時則較正常情況更嚴重。對缺乏煙酸飼養的動物，當用硫噴妥鈉麻酔時，作用增強。
（3）給藥方法的影響：
1）誤用、濫用、醫護藥人員處方配伍不當，病人濫用藥物等均可發生不良反應。
2）用藥途徑：給藥途徑不同，關係到藥的吸收、分布，也影響藥物發揮作用的快慢強弱及持續時間，例如靜脈直接進入血液循環，立即發生效應，較易發生不良反應，口服刺激性藥物可引起噁心、嘔吐等。
（4）用藥持續時間長期用藥易發生不良反應，甚至發生蓄積作用而中毒。
（5）藥物相互作用聯合用藥不當，由於藥物的相互作用，不良反應的發生率亦隨之增高，據報告5種藥並用的發生率為4.2%，6~10種為7.4%，11~15種為24.2%，16~20種為40%，21種以上達45%。
（6）減藥或停藥：減藥或停藥也可引起不良反應，例如治療嚴重皮疹，漢停用糖皮質激素或減藥過速時，會產生反跳現象。
2．藥物不良反應的發生機理藥物不良反應的發生機理是比較複雜的，歸納可分為甲型和乙型兩大類，前者是由於藥物的藥理作用增強所致，其特點是可以預測，一般與藥物劑量有關，其在人群中的發生率雖高，但死亡率低。後者與正常藥理作用完全無關的一種異常反應，通常很難預測，常規毒理學篩選不能發現。雖然其發生率較低，但死亡率較高。現分述如下：
（1）甲型不良反應（量變型異常）的發生機理：
1）藥代動力學方面原因：
①藥物的吸收：大多數藥物口服後，主要在小腸被吸收，藥物分子通過巨大的小腸粘膜表面和血液循環，彌散和穿透小腸細胞的脂蛋白膜而進入血液。非脂溶性藥物的吸收不完全，個體差異大，如胍乙啶在治療高血壓時的劑量範圍，可為10~100mg/d，因為它在小腸的吸收很不規則，可從3%~27%不等。雖說藥物到達循環量與口服的劑量有關。但也受到許多因素的影響，如藥物的製劑、藥物的相互作用、胃腸道蠕動、胃腸道粘膜的吸收能力及首過消除（firstpsaaelimination）等。
②藥物的分布：藥物在循環中分布的量和範圍取決於局部血液量和藥物穿透細胞膜的難易。心排出量對藥物分布和組織灌注速率也起決定作用。例如經肝代謝的利多卡因，主要受肝血流的影響，當心衰、出血或靜脈滴注去甲腎上腺素時，由於肝血流量減少，利於卡因的消除率也降低。
③藥物血漿蛋白的結合：循環中藥物與血漿蛋白結合的多少，對藥效有重要影響。藥物如與血漿蛋白結合減少，則可增加游離的藥物濃度，使藥效增強，以致產生甲型不良反應。
④藥物與組織結合：藥物與組織結合是引起甲型不良反應的原因之一，例如氯喹對黑色素有高度親和力，因此藥物可高濃度蓄積在含黑色素的眼組織中，引起視網膜變性。
⑤腎臟排泄：嬰兒、老個、低血容量性休克及腎臟病患者，由於腎小球過濾減少，主要經腎排泄的藥物則易產生甲型不良反應，其中尤以地高辛、氨基甙類抗生素和多粘菌素的毒性大，須特別注意。
⑥藥物的生物轉化：藥物主要在肝內分兩階段進行代謝：第一階段主要氧化、還原或水解；第二階段則在第一階段基礎上進行葡萄糖醛酸化，乙醯化及甲基化等。氧化作用主要在肝細胞內質網中經肝細胞微粒體氧化酶進行。許多藥物如口服抗凝劑、酚噻嗪等都經過氧化作用而代謝的。藥物的氧化速率主要取決於基因遺傳，個體之間有很大差異。例如每天給予苯妥英鈉300mg，藥物血濃度範圍可為4μg/ml~40μg/ml。當血漿濃度超過20μg/ml時，即可產生甲型不良反應。有些藥物如巴妥類、苯妥英鈉、保泰松、強力黴素等能誘導另一些藥物的氧化作用，從而使藥物代謝加速。例如巴比妥類與抗凝劑合用，可使抗凝作用減弱甚至消失。另一些藥物可抑制肝微粒體酶的氧化作用，因而可導致某些經肝氧化代謝的藥物產生甲型不良反應。乙醇和兒茶酚胺類（如去甲腎上腺素、酪胺和苯乙胺等）經肝微粒體氧化，而單胺氧化酶抑制劑（如苯乙肼、異丙煙肼和苯環丙胺等）可抑制微粒體酶合成，使上述藥物的氧化作用減弱，從而使在肝內由單胺氧化酶進行首次消除代謝的藥物（如酪胺）蓄積而出現嚴重甲型良反應。乙醯化是許多藥物在體內滅活的重要代謝途徑（如磺胺類、異煙肼和肼苯噠嗪等）。乙醯化可表現為快型和慢型兩種。快型乙醯化屬常染色體顯性遺傳，慢性乙醯化者，可能體內缺乏乙醯化酶，因此消除乙醯化藥物的速度比一般人緩慢，容易引起甲型不良反應。
2）由於靶器官敏感性增強，許多甲型不良反應，系由於藥代動力學機制所引起，但也有一些由於靶器官敏感性增強所致，少數則來自這兩種原因的綜合。神經遞質、激素和某些維生素等，主要通過與特異受體結合而發揮其藥理作用。個體間的受體不但不數量上的不同，而且受體的敏感性也可受其它藥物的影響，例如乙諾酮本身並不具有抗凝作用，但當與抗凝藥華法令合用時，則可加強後者的抗凝作用而出現甲型不良反應，主要是乙諾酮能增加華法令對肝臟受體部位的親和力所致。
（2）乙型藥物不良反應的發生機理：
1）藥物的因素：包括藥物有效成份的分解產物、添加劑、增溶劑、穩定劑、著色劑、賦型劑、化學合成中產生的雜質等，均可引起藥物不良反應。如四環素貯存過程中的降解產物，即可引起范可尼氏症候群。
2）病人的因素：由於病人本身原因而引起的乙型不良反應，主要與病人的特異性遺傳素質有關。如紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏、遺傳性高鐵血紅蛋白症、血卟啉症、氯黴素誘發的再生障礙性貧血、惡性高熱、周期性麻痹以及口服避孕藥引起的膽汁鬱積性黃疸等。因病人因素而引起的乙型不良反應也涉及到免疫學、致癌及致畸等方面。
①免疫學方面：大多數藥物過敏性反應可歸類為乙型不良反應。包括Ⅰ型（過敏性休克型）、Ⅱ型（溶細胞型或細胞毒型）、Ⅲ型（局部炎症或壞死反應）以及Ⅳ型（遲緩型細胞反應）。
3）致畸作用：不少藥物有致畸作用。反應停事件就是一起嚴重的不良反應。
（二）藥物相互作用
臨床上聯合用藥，對病人可能有益，但也有可能有害。因而應研究藥物相互作用的機理及原則。藥物相互作用主要分藥動學相互作用和藥效學相互作用。
1．藥動學的相互作用主要是指一種藥物能使另一種藥物的吸收、分布、化謝和排泄等環節發生變化，從而影響另一種藥物的血漿濃度，進一步改變其作用強度。
（1）相互作用對藥物吸收的影響：
①胃腸道pH的改變，可影響藥物的解離度和吸收率。例如，應用抗酸藥後，提高了胃腸道的pH，此時如果同服弱酸性的藥物，由於弱酸性藥物在鹼性環境中解離部分增多，故吸收減少。
②改變胃排空或腸蠕動速度的藥物能影響其他口服藥的吸收。例如嗎丁啉加速胃的排空，從而可使某些藥物的吸收減少。
③有些藥物同服時可互相結合而妨礙吸收。例如鈣鹽可與四環素類形成難吸收的絡合物。
（2）相互作用對藥物分布的影響：主要表現在藥物與血漿蛋白結合的競爭。藥物經吸收進入血循環後，大部分藥物以不同程度與血漿蛋白特別是白蛋白可逆性結合。結合型的藥物無藥理活性，只有游離型的藥物分子才呈現藥理作用。當藥物合用時，它們可在蛋白結合部位發生競爭性相互置換現象，結果是與蛋白結合部位結合力較高的藥物可將另一種結合力較低的藥物從血漿蛋白結合部位上置換出來，使後一種藥物的游離型增多，因而藥理活性也增強。例如保泰松、乙醯水楊酸、苯妥英鈉等都是強力置換劑，合用時可將雙香豆素從蛋白結合部位置換出來，由於游離型增加而可能引起出血。兩個藥物可逆地與血漿蛋白的同一結合點發生競爭性置換，是否能提高其中某藥的游離型血藥濃度而引起後果，取決於兩個條件：①蛋白結合率大於90%；②被置換出的藥物的分布容積小於0.15l/kg，臨床上常見的實殊死例如表37-1所示：
2．相互作用對藥物代謝的影響有些藥物可誘導肝微粒體酶的活性增加（酶促作用），從而使許多其他藥物或誘導劑本身的代謝大大加速，導致藥效減弱。例如，苯巴比妥可導致雙香豆素，皮質激素等藥物作用減弱。反之，有些藥物可抑制肝微粒體酶的活性（酶抑作用），從而使許多其他藥物的代謝大大減慢，導致藥效增強，並有可能引起中毒。例如：異煙肼、氯黴素、香豆素類均能抑制苯妥英鈉的代謝，合併應用時，如不適當減小苯妥英鈉的劑量，即可能引起中毒。表37-2、3為臨床上常見的酶促作用和酶抑作用引起的藥物相互作用。
表37-1對血漿蛋白質結合有相互作用的藥物
表37-2酶促作用引起的藥物相互作用
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酶促藥物 |
使代謝增快，作用減弱的藥物 |
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巴比妥類 苯妥英鈉 乙醇 保泰松 |
香豆素類、糖皮質激素、洋地黃霉甙、苯妥英鈉、睾丸素、孕酮，灰黃黴素 糖皮質激素、維生素D、香豆素類、口服避孕藥 香豆素類 氫化可的松氨基比林 |
表37-3酶抑作用引起的藥物相互作用
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酶抑藥 |
使代謝降低，作用增強的藥物 |
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氯黴素 西咪替丁 酚噻嗪衍生物 異煙肼 香豆素類 |
苯妥英鈉、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖藥，香豆素類抗血藥 華法林、苯茆二酮等抗凝血藥，安定、氯氮卓等苯二氮卓類（氯硝基安定、去甲羥基安定除外），氨基比林，茶鹼。 三環類抗抑鬱藥 茶鹼 雙香豆素類、苯妥英鈉、巴比妥類 苯妥英鈉（慢乙醯化型者） 異煙肼、苯妥英鈉 苯妥英鈉、甲苯磺丁脲 |
3．相互作用對藥物排泄的影響在腎小球濾過上的相互作用無明顯的臨床意義。腎小管分泌是一主動轉運過程，需要特殊的轉動載體，即酸性藥物載體和鹼性藥物載體。當兩種酸性藥物或鹼性藥物合用時，可相互競爭載體而出現競爭性抑制現象，從而使其中一藥由腎小管分泌減少，影響從腎排泄。例如，雙香豆素能降低氯磺丙脲的排泄，增高其血濃度而發生低血糖反應。表37-4所示是對腎小管分泌有相互作用的藥物。
表37-4對腎小管分泌有相互作用的藥物
腎小管重吸收主要是被動吸收，因此藥物的解離度對其有重要影響。弱酸性藥物在酸性尿液中，非離解型，脂溶性高，易被腎小管現吸收，排出較少；而在鹼性尿液中，則其解離度增大，脂溶性下降，再吸收減少，從尿中排出增多，弱酸性藥物苯巴比妥中毒，臨床採用鹼化尿液的方法就是這個道理。弱鹼性藥物則與這種情況相反。尿液酸鹼性對一些藥物排泄的影響見表37-5。
表37-5尿液酸鹼性對藥物排泄的影響
4．藥效學的相互作用藥物合用，一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應，但對血藥濃度並無明顯的影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素。具體可分為下述幾種形式：
（1）與受體結合的競爭：例如阿托品拮抗M膽鹼受體激動劑，普萘洛爾拮抗β-腎上腺素受體激動劑，酚妥拉明拮抗α-腎上腺素受體激動劑，鈉鈉絡酮拮抗嗎啡等。
（2）敏感化現象：一種藥物可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增強，即為敏感化現象。例如排鉀利尿藥可使血鉀減少，從而使心臟對強心甙敏感化，容易發生心律失常。應用利血平或胍乙啶後能導致腎上腺素受體發生類似去神經性超敏感現象，從而使具有直接作用的擬腎上腺素藥如去甲腎上腺素或腎上腺素的升壓作用增強。
（3）神經遞質的影響：單按氧化酶抑制劑（如優降寧等）與麻黃素、間羥胺等藥物合用，可使去甲上腺素從貯存部位大量釋放而引起血壓升高，甚至高血壓危象。單胺氧化酶抑制劑與三環類抗抑鬱藥、左旋多巴合用亦能引起高血壓危象。
（4）藥理效應的協同：藥理效應相同的兩藥合用時，它們的效應可以協同，如不減量使用，有可能中毒。如阿托品必氯丙嗪合用時，可引起膽鹼能神經功能過度低下的中毒症状；氨基甙類抗生素與硫酸鎂合用，可加強硫酸鎂引起的呼吸麻痹；氨基甙抗生素互相配配伍，抗菌作用相加，但耳、腎霉性亦增加。
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