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（一）藥物動力學概念及其臨床意義藥物動力學（pharmacokinetics）亦稱藥動學，系應用動力學（kinetics）原理與數學模式，定量地描述與概括藥物通過各種途徑（如靜脈注射，靜脈滴注，口服給藥等）進入體內的吸收(Absorption)分布(Distribution)，代謝(Metabolism)和排泄(Elimination)，即A．D．M．E．過程的「量時」劃化或「血藥濃度經時」變化的動態規律的一門科學。藥物動力學是一門較年青的新興藥學與數學間的邊緣科學；是近20年來才獲得的迅速發展的藥學新領域。目前國內對Pharmacokinetics一詞的翻譯方法頗亂，除稱為「藥物動力學」、「藥動學」之外，尚有稱作「藥物代謝動力學」、「藥代動力學」等名稱。總之，該名稱的澤法暫未統一，這些譯語往往是來自同一概念，指的是同一門學科，請讀者不要誤解。特別是採用「藥物代謝動力學」以及「藥物動力學」的作者，他們在該詞中指的「代謝（Metabolism）概念是廣義性的，包括了藥物在體內的A．D．M．E，的整個過程。但考慮到國外在Pharmacokinetics領域中，Mitabolism一詞多半都是狹意的概念，仍然僅指生物轉化而言，況且在Pharmacokinetics領域中確實存在著「Pharmacokineticsofmetabolism（代謝，即生物轉化的動力學）」這一部分內容，而這部分內容顯然不能代表整個Pharmacokinetics。著名的藥物動力學創建人之一J．G．Wanger有一個很好的說明，他指出，Pharmacokinetics一詞，是指將動力學(kinetics)的原理用於pharmakon，而pharmakon一詞源出於希臘文意指藥物和毒物。在日本國內，一概把此詞譯作「藥動力學」。鑒於我們採用了「藥物動力學」作為pharmacookinetics的中譯名。藥物動力學近年來的發展和應用，日益證明了它在藥學領域中所佔的特殊重要地位。首先，藥物動力學作為一門用數學分析手段來處理藥物在體內的動態過程的科學，具有重大的理論價值，是「數學藥學」的重要組成部分，它的基本分析方法已經滲放到生物藥劑學，臨床藥劑學，藥物治療學，臨床藥理學，分子藥理學，生物化學，分析化學，藥劑學，藥理學及毒理學等多種科學領域中，已成為這些學科的最主要和最密切的基礎，推動著這些學科的蓬勃發展。同時，藥物動力學還有著析為廣泛的實用意義，它的發展將對現有的藥物的客觀評價、新藥的能動設計、改進藥物劑型、提供高效、速效、長效、低毒副作用的藥劑，特別是對於臨床指導合理用藥，通過藥物動力學特徵的研究，要挾臨床治療所需有效血藥濃度選擇最適劑量，給藥周期，負荷劑量的計算，以及連續用藥是否會在體內發生蓄積，設計最優給藥方案等具有重大的實用價值。總之，藥物動力學已成為一種新的有用的工具，已被廣泛地應用於藥學領域中和各個學科，成為醫藥研究人員和廣大醫藥工作者都需要了解和掌握的學科。聯合國世界衛生組織的一份技術報告中曾強調指出：「對評價藥物療效與毒性來說，藥物動力學的研究，不僅在臨床前藥理研究階段，而且在新藥研究的所有階段都很重要。」儘管對我們來說，不僅在臨床前藥理研究階段，而且在新藥研究無論是現在還是將來，都有著重要的意義。

（二）藥物動力學的發展歷史藥物動力學的發展僅幾十年的歷史，國際上於1972年，由國際衛生科學研究中心（InternationalCenterforAdvancedStudyinHealthSciences）的J．E．Fogar發起在美國馬里蘭洲波茲大國立衛生科學研究所（N．I．H）召開了藥理學與藥物動力學國際會議，在這次具有歷史性意義的會議上，第一次由N．I．H這樣的權威性機構正式確認藥物動力學為一門獨立學科。

早在1913年，Michaelis和Menten就提出了有關動力學方程；1919年，瑞士的Widmark利用數學公式對藥物有動態規律進行了科學分析；1924年WidmarkandTandbery提出了開放式單室模型動力學；1937年。Teorell又提出了雙室模型動力學的假設，並用數學公式詳細描述了雙室模型動力學規律，在「國際藥效學志」(InternationalArchivesofpharmacodynamics)上發表的題為「體內投用物質的分布動力學」的兩篇文章，由於數學公式十分繁雜。這一開創性的工作在當時未得到重視和公認；到了60年代，由於電子計算機的重大發展和分析化學和重大突破（它已使人們能從極少量的生物樣液中定量測出痕量的藥物和化學物質的濃度）以及許多科學家的遠見卓識，使藥物動力學有很大發展；70年代初，藥物動力學才被國際上公認為獨立學科。德、美、日等國的藥學家F．H．Dost，E．Kruger-Jhi-emer，J．G．Wagner，G．Levy，E．Nelson，M．Gibaldi，褂見喜一郎，花野學等著名科學家都為創建本學科作出了很大貢獻，他們在藥物動力學的發展史上佔有特殊地位。

70年代以來，藥物動力學的研究，在理論上，實驗方法上和實踐應用上都有了飛速發展。目前，還有人用機率論的隨機過程論來研究藥物的體內動態過程，「矩」漢已經成功地用來分析藥物體內各主要過程的「平均駐留時間」，但這種方法嚴格講，已經不依賴於室模型。

近年來，人們已致力於發展一類生理學上逼真的藥物動力學模型。這種細緻的模型基本上是利用了人或其他動物的已知解剖學與生理學情報以及摻入的生理，解剖及生化測定數據。原則上講，這種細緻的模型在某些方面優於經典的隔室模型。從觀念上講，生理學模型精確的表徵了任何器官或組織中藥物濃度的經進過程，所以能更明晰地洞察藥物在體內的分布狀況；同時，由於生理學模型的諸參數均相當於諸如器官血流量及容積等真實的生理解剖學數值，故機功能的生理或病理改變所引起的藥物配置動力學的變化，有可能通過某些有關參數的變動來預估；最後，這種模型也為採用「動物類比法」提供了可能性，該法為各類動物之間藥物資料的相關關係提供了合理基礎。生理學模形的提出、確證和應用，代表著一個非常卓越的研究領域。Bischoff及Pedrick在這一領域的先導性研究及卓越貢獻是值得稱頌的。從生理學模型和各種細節上說，這種藥物動力學方法可能用來洞察複雜的生理學研究。總之，藥物動力學在過去數年來，國際上開展了大量研究工作，既有精心設計的實驗，也有理論上的探討，取得了很大的成果，特別是70年代中後期，國際上我採用電子計算機編程序處理，處理的準確性，精度與速度都大為提高。藥物動力學的原理與方法，如今已經滲透到藥學領域的多種學科之中，越來越顯示出它的重要性。但是，目前藥物動力學的研究，距離完全把握藥物在體內的每個器官的動向，從而任意能動地設計出在體內任何指定部位、指定時間、發揮指定作用的藥物與製劑，還有相當大的距離。在我們面前，很多方面還是有待於不斷認識的必然王國，我國醫藥工作者，近年來儘管亦進行了大量的研究和探討，但是，今後亦應在這一領域中花更大氣務，吸收國外比較先進的東西，作多方面的實際研究工作和理論探討，以利於醫藥衛生事業的發展。我國科學技術已迎來百花爭艷的春天，每秒數百萬次的大型計算機已研製成功，大面積集成電路已鑒定投產，可以予期電子計算機技術的飛速發展與普及，必將有力地推動我國「藥物動力學」的研究與應用得到蓬勃發展。

（三）藥物動力學研究的內容及意義藥物動力學研究的意義在於它在藥學領域裡具有廣泛的應用，近年來，藥物動力學的研究在理論上，實驗方法上和應用上都有了飛速的發展，特別是電子計算機的應用，推動了藥物動力學的發展和應用。

1．藥物動力學在新藥研製過程中的指導意義：回顧藥物研究的過程，剖析某些類型藥物的化學結構與藥物體內過程之間的關係，不級看出藥物動力學對於指導藥物設計的重要意義。在研製一種新藥時，常常希望通過結構改造來達到所期待的要求，但是化學結構改變以後，使藥物體內過程亦發生變化。因此，即要弄清療效關係，亦必須掌握藥物的理化性質與藥物內過程之間的關係，藥物動力學的原理與方法方法廣泛的用於新藥的研製過程。在設計新的化合物時，參考藥物動力學參數，分析藥物結構對參數的影響，發現什麼基因會改變藥物的吸收和處置的動力學過程，從中找出規律，再用以指導新化合物設計，就能發揮藥物動力學對新藥設計的指導作用。藥物結構的改變可以大大改變藥物的動力學性質，巴比妥類藥物就是一個典型的例子，較小結構變化，即可顯著地改變藥物的處置過程。因此，合成一系列具有不同作用特點和不同動力學參數化合物，就或找到幾個臨床所需要的藥物。

對於藥物的動力學研究，不僅可求得這些藥物的動力學參數，便於進行定量的比較，而且對於由於化學結構的變化所引起體內過程改變的影響可做出分析和討論。例如，鄰氯苯甲異惡唑青黴素與雙氯苯甲異噁唑青黴素的結構區別，只在氯原子的取代數量上。

臨床應用過程中發現，口服劑量相等的情況下，雙氯苯甲異噁唑青黴素的血藥濃度是鄰氯苯甲噁唑青黴素的2倍，即高出1倍。開始認為雙氯苯甲異噁唑青黴素較鄰氯苯甲異噁唑青黴素吸收好，當平行比較口服與靜脈注射後的血藥濃度，發現靜脈注射與口服相近，所以不能從口服吸收差異來解釋。後來，又進行了藥物動力學研究，發現雙氯苯甲異惡唑青黴素的消除速度常比鄰氯苯甲異噁唑青黴素小的多。分別是0.98^h—1與1.65^h—1。消除速度小，及表示藥物在體內消除慢，因而藥物在不斷吸收過程中，雙氯苯甲異青黴素噁唑青黴素可得到一個較高的血藥濃度（高出1倍）。從而可以看出，雙氯苯甲噁唑青黴素口服後所以血藥濃度較鄰氯苯甲異噁異唑青黴素高，並不是由於吸收好的原因，而是由於在體內消除慢的結果。如果要知道雙氯苯甲噁唑青黴素消除慢是由於結構改造以後影響代謝還是影響腎臟排泄，還需要進一步的藥物體內過程之間的關係對於研究新藥進行結構改造工作來說具有重要的指導意義。

我們知道，藥物的化學結構決定著藥物的理化性質，不同結構的藥物，其脂溶性，水溶性，酸鹼性，解離度，受酶催化?勻生化學反應的難易程度都不同。因此，在新藥設計中，不論是製備同型物還是前體藥物，通過化學結構的改造，改變了化合物的理化性質，都可以使藥物的動力學性質發生改變：如改變藥物的脂溶性或水溶性，就可以改變藥物的吸收速率和吸收量，肝臟的首過效應，以及藥物的生物利用度；改變藥物的選擇性，就可以改變藥物在組織中的分布、結合、活化或失活；改變藥物在體內的時間過程，就可以改變藥物的消除，及排泄或代泄速率。從藥物動力學角度來說，新藥設計的目的，就是通過藥物化學結構改造，設計出使體內過程符合臨床需要的藥物，以滿足臨床治療的要求。2．藥物動力學在中草藥有效成份研究中的意義：中草藥有效成份的藥物動力學研究，是對祖國醫藥學發掘、整理、提高的一個嶄新課題，它面廣量大，具有重大的理論和實用意義。近年來我國中草藥研究工作取得了很大發展，如水飛薊種子提取的西利賓的藥物動力學研究。西利賓（Silybin）系水薊素(Silymairin為中草藥水飛薊種子提取的總黃酮)中的主要成份。水飛薊素已應用於臨床，對慢性遷延性或慢性活動性肝炎療效較好，亦未發現副作用或毒性反應。近年來的研究證明，水飛薊素還有明顯降低血清膽固醇及降低肝臟脂質沉積作用。為使臨床用藥方案合理化，並進一步探討其降低脂保肝作用機理，有必要對其藥動力學特性進行研究。經雄性大兔靜脈注射西利賓100mg/kg動物實驗表明，符合開放式雙室模型特徵。

3．藥物動力學在藥理學研究中的重要地位：我們知道，藥理學(Pharmacology)是研究藥物和生活機體相互作用的一門科學。它一方面研究藥物對機體的作用；另一方面研究機體對藥物的影響。因此藥理學常被分為藥效動力學(Pharmacodynamics)和藥物動力學(Pharmacokinetics)兩大部分。早在40年代後期，Brid就發現，藥物的藥理作用可以用血藥濃度來說明。藥物的藥理作用強度多與作用部位的藥物濃度有關。藥物在血液中的濃度又常反映作用部位的濃度。藥物治療的關鍵就在於使用部位藥物濃度維持在最低有效濃度以上和最低中毒濃度以下。

然而，體內藥物濃度由各種途徑的消除，不會總是保持不變的，而是隨時間變化而變化，最終從體內消除。為反映這種變化，把血藥濃度變化繪成「血藥濃度-時間」曲線。有了這一曲線，通過數學模型的處理，可得到各種動力學參數。從曲線中可以確定藥物濃度的最大值，達到最大值所需的時間，出現有效濃度和維持有效濃度的時間，計算藥物的生物半衰期，反映藥物在體內的吸收、分布、代泄和排泄特點等。

根據大量實驗研究，得出血藥濃度與藥物作用關係的下述三個觀點：①藥物作用與血藥濃度的關係比劑量關係更密切；②不同個體要達到相同血藥濃度所需劑量有很大差③差正常動物對某種藥物和受體部位之間的個體差異很小，血藥濃度相同，在不同動物出現的作用亦相似。例如，速尿和利尿作用強度與血藥濃度之間存在著密切關係。靜脈注射速尿以後，不論是尿流量還是Na⁺排出量的對數值，都與血藥濃度的對數值存在著良好的線性關係。因此，研究不同時間血藥濃度的變化，在估價藥的治療作用和毒副作用方面具有重要的意義。又如水楊酸的血藥濃度在50~100mg/h出現鎮痛作用；大於250mg/h則有抗風濕作用；在350~400mg/h具有抗炎作用；達到500mg/h則出現毒性；當達到1600~1800mg/h則引起中毒死亡。對於一些藥物臨床上已經肯定了血藥濃度與療效的關係，不達到有效濃度則不出現療效，而超過一定限度則出現毒性。Winek，Koch-Weser和Vesell等查閱了大最文獻資料，收集了許多藥物有的效濃度。

4．藥物動力學對臨床用藥的指導意義藥物動力學與臨床藥學相結合，產生了臨床藥物動力學(clinicalpharmacokinctics)，主要是研究實現臨床給藥方案個體化，包括給藥劑量，給藥間隔時間，給藥途徑以及劑型的選擇等方面的內容。國外臨床藥學研究生及臨床師的培養計劃中必不可少的課程之一。

在臨床給藥方案設計中，藥物劑量的確定，若給藥劑量太小，則無效；劑量太大，則容易引起中毒。究竟多大劑量適宜，需要藥物動力研究，方能作出正確的回答。又如多劑量給藥時，給藥間隔時間的確定，給藥間隔時間長則不能保持體現內有效的血藥濃度；若給藥時間過短，不僅用藥過繁很不方便（特別是注射給藥），還容易造成體內藥物蓄積中毒。如果根據藥物動力學研究，知道藥物的生物半衰期或平均穩態血藥濃度或最低穩態血藥濃度等參數，則有助於臨床醫師，藥師用動力學方法設計出給藥間隔，負荷劑量，維持劑量等科學的給藥方案，特別是器官病變患者給藥方案設計，通過血藥濃度監測實現給藥方案個體化，象「量體裁衣」一樣，具有重要意義。

藥物動力學的理論和參數對臨床合理用藥的指導作用是多方面的，例如，曾被臨床廣泛應用的三磺片（ST、SD、SM₂各0.167g製成0.5g的片劑，和三磺合劑ST、SD、SM₂各取3.3%，製成10%的混懸液）。近年來，經藥物動力學研究發現，這三種磺胺聯合應用由於三種藥物的生物半衰期和血漿蛋白結合率相差懸殊，很難保持體內有效血藥濃度。見表30-1。藥物的t_1/2短，從體內消除的快，t_1/2長，所以，很難保持體內有效血藥濃度。再則三種磺胺血漿蛋白結合率相差很大，聯合應用以後，將發生競爭性結合，結合率大的SM2奪走了血漿蛋白，結合率小的SD，在血液中呈游離狀態，達到作用部位後，使其作用強度和副作用大大增強，從以上分析可以看出，三種磺胺聯合應用，很難保持有效血藥濃度，因此，對此，結其生產和應用價值應重新估價，現已停止使用。

表30-1三種磺胺藥的t_1/2與血漿蛋白結合率

藥物名稱	t_1/2(h)	血漿蛋白結合率（%）
ST SD SM₂	4 17 7	55~80 45 80

5．藥物動力不在藥劑學、生物藥劑學等學科領域中的重要地位：藥物動力學與藥劑學相結合，產生了生物藥劑學（Biopharmaceutics）是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素和生物因素與藥效關係的一門科學。其研究目的在於通過製劑的生物藥學研究所提供的資料，可以正確地評價藥物製劑的質量，設計合理的劑型，製劑工藝為臨床合理用藥提供科學依據，保證臨床用藥的安全性的有效性。在長期的臨床用藥工作中，人們常常發現，同一藥物製劑的不同藥廠出品，或同一藥廠同一製劑的不同批號之間，療效相差很大。國外也有類似的報導，1968年大利亞生產的苯妥英鈉片劑，病人服用療效一致很好。後來，有人將處方中的輔料CaSO₄改為乳糖，其它未變，結果臨床應用時連續發生中毒事件，是什麼原因呢？引起人們特別注意。經藥物動力學研究發現，將處方中的CaSO₄改為乳糖以後，壓制的片劑體外釋放和體內吸收都大大提高，使血藥濃度超過了最低中毒濃度，因此發生中毒事件。1964年還有篇報導，治療風濕性關節炎的沷尼松片劑，劑量達到原來的4位亦不顯效。經研究發現，無效片劑釋放一半所需的時間，即T₅₀為173分鐘；有效片劑釋放一半，即T₅₀為4.3分鐘。但此兩種片劑崩解時限為2.5分鐘。大量事實證明，片劑崩解了，但藥物不一定能夠完全釋放。片劑釋放問題，必然影響藥物的吸收和臨床療效。在過去的藥典中規定，片劑的崩解時限是只要在規定的時間內，能通過10目篩，即崩解到顆粒小於1.6mm即為合格。但是，大多數藥物要以分子狀態才能吸收，那麼，從1.6mm再繼續分散到可以吸收的分子狀態，還要經過漫長的過程，藥典規定的崩解實驗已經無能為力了。因此，近年來，世界各國及我國新藥典對片劑和膠囊劑的部分產品都提出了釋放度的要求，國外部分片劑還提出了生物利用度的要求。實踐證明，「唯有結構決定療效」的概念，現在看來，已經不完全正確了。因此，如何評價藥物的療效和製劑質量等重要工作，僅僅依靠原有的經驗，顯然是不夠的，必然聯繫藥物動力學的原理與方法，作進一步的研究工作。

70年代中期，藥物動力學應用於藥劑學以來，首先是在生物利用度和長效製劑的設計方面。有關生物利用度的專著和綜述已有不少，美國藥學會雜誌（J、Am．PharmAssoc）在1975~1976年間，曾連載10多種藥品的生物利用度專論，其中包括地高辛、呋喃坦啶、土霉素、四環素、苯妥英鈉、沷尼松、氨苄青黴素、氫氯噻嗪、氫沷尼松、藥黴素、華法令、保泰松、磺胺異噁唑等。國內近年來也進行了大量工作，如強的松龍片劑與滴丸劑、撲熱息痛片劑及四種型比較，阿期匹林片劑及栓劑、氨茶鹼片劑及栓啶栓劑、苯妥英鈉片劑。核黃素片劑、氫氯噻嗪片劑、SMZ片劑等。生物利用度研究中，按給藥次數，有單次給藥和多次給藥多種；按被測體液分，常用血藥濃度與尿藥濃度法兩種。者需要依據藥物動力學的原理對實驗作合理設計，並對結果進行統計學處理。

應用藥物動力學原理設計長效製劑的綜述亦不少。藥劑學中亦有收載。根據釋藥速度的不同、Weuing等將長效製劑分為四種類型：1型：只有一級速度的緩釋部分，而無速釋成分的製劑；2型：只有零級速度緩釋部分，而無速釋成分的製劑；3型：含有零級速度緩釋部分，同時含有速釋成分的製劑；4：含有一級緩釋部分，同時含有速度成分的製劑。以上各類長效製劑者有各自的血藥濃度與時間的關係式，均為應用藥物動力學的方法設計的典型例子。

Chandrasekaran等最近應用藥物動力學原理設計控制系統的基本原理及典型例子的綜述，詳細地敘述了口服控制傳遞系統、東莨菪鹼透皮治療系統及介紹了微型滲透泵了基本設計參數和工藝。前體藥物(Pro-drug)有時可使藥物長效化，的來利用藥物動力學原理對此加以探討的例子亦有報導。

綜上所述，藥物動力學已成為一種新的有用的工具，它在藥學領域裡具有廣泛的應用。醫學上一些重大課題，如癌症、冠心病、高血壓等迄今尚未找到的療效卓越的新藥。因而，尋找新藥的方式，正在逐漸從經驗轉向更為合理的形式。例如，通過生物化學、生物物理學、酶學、藥物動力學、統計學以及各種光譜技術以發展或設計新藥、新製劑、新劑型。近年來，很重視化學結構與生物活性間的定量關係的推導，從而設計更為優越的藥物。這類方法中，Hansch方程式的應用正日漸增多，但還有許多問題尚未解決，如代謝產物產生的毒性，藥物與血漿或組織內蛋白相結合而失去效用，以及藥物的立體因素等問題。量子化學的應用尚在初始階段，尚未能滿意地解決結構與活性間的關係。應用數、理化最新技術和藥物動力學方法，將為新藥研究開闢新的途徑。從而創製新藥、好藥、征服各種頑症、絕症，開創我國醫藥衛生事業的新局面。