鈣拮抗藥

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鈣拮抗劑(calcium antagonist,CAT)是一類能選擇性地減少慢通道的Ca2+內流,因而干擾了細胞內Ca2+的濃度而影響細胞功能的藥物。它曾稱為鈣通道阻滯葯(calcium channel blockes)或鈣內流阻滯葯(calcium entry blockers)。 世界衛生組織於1985年指定專家委員會加以討論,根據歷史和臨床應用簡便的理由,認為「鈣拮抗劑」一詞比「鈣通道阻滯劑」、「鈣進入阻滯劑」等詞為優。

目錄

生理機制

細胞內的Ca2+對細胞功能有極重要的作用,它是重要的細胞內第二信使,調節許多細胞反應和活動,參與神經遞質釋放、肌肉收縮、腺體分泌、血小板激活等,特別是對心血管系統的功能起到重要的作用。鈣拮抗藥可阻滯Ca2+進入細胞內,降低細胞內Ca2+濃度,從而抑制了Ca2+調節的細胞功能,故主要可對心血管方面產生影響,其中較重要的為對心臟的負性肌力、負性頻率及負性傳導作用和對血管平滑肌的舒張作用;對血小板聚集和釋放也有一定的抑制作用;在大劑量時還能抑制興奮-分泌偶聯過程而影響一些激素(如胰島素、促乏上腺皮質激素等)的分泌。

鈣拮抗藥的作用機制在於它可與Ca2+通道的特異部位(受體位點)相結合而影響Ca2+經通道的內流。現已知Ca2+通道有兩類,一為受體調控的Ca2+通道(receptor operated channel,簡稱為ROC),另一類為電壓調控的Ca2+通道(voltage operated channel或potentialdependentchannel,簡稱VOC或PDC)。鈣拮抗藥對VOC(或PDC)的阻滯作用較強。各類鈣拮抗藥由於其化學結構不同,對不同組織和器官(如血管、心臟;心肌和傳導系統)具有不同的選擇作用。

臨床運用

鈣拮抗藥在臨床上多用於治療心臟和血管系統疾病,如心律失常高血壓心肌缺血性疾病(冠心病心絞痛)、腦血管性疾病、慢性心功能不全等。由於本類的各個藥物的選擇性作用不同而被用於不同的疾病。

鈣拮抗劑主要擴張動脈平滑肌,使外周血管阻力下降,降低血壓,而對靜脈平滑肌幾乎無作用。對心臟的作用,主要是抑制心肌去極化過程中第二時相的Ca2+內流,使細胞內Ca2+水平降低,減弱心肌收縮力、收縮速度和降低心肌耗氧量。同時CAT抑制竇房結房室結的Ca2+內流,使竇房結自律性下降。房室結的傳導變慢,使心室率減低,降低心肌耗氧量。

腦血管病的應用

腦缺血缺氧時,大量Ca2+向細胞內流,引起細胞內Ca2+超負荷,氧化磷酸化受阻,游離脂肪酸,超氧自由基過多生成,線粒體損傷,細胞核DNA分解,最終形成高鈣性動脈硬化腦壞死氟桂嗪類或硝苯啶能穿過血腦屏障,為腦組織吸收,既增加腦血流供應又抑制細胞的Ca2+內流,緩和細胞內Ca2+超負荷,發揮保護作用。主要用於以下疾病:①缺血中風。已開始臨床應用的 CAT為硝苯啶。②偏頭痛眩暈。氟桂嗪和硝苯啶可用於偏頭痛及眩暈。③早老性痴呆。硝苯啶減少 Ca2+進入腦的可利用度可能促進老年的智能。④腦動脈出血後腦病變。硝苯啶能防止腦血管痙攣

心血管疾病的應用

主要有以下幾方面:

①  高血壓。第一代的CAT硝苯啶、地爾硫、維拉帕米異搏定異搏停)已應用臨床多年。用於高血壓的第二代CAT有尼群地平,對腎性高血壓較好。尼卡地平兼有較好的抗心肌缺血和抗心律失常的效果。尼蘇地平適用於合并糖尿病的高血壓。費羅地平是長效的CAT。

瑞典的雙盲對照研究初步說明,合并糖尿病的高血壓病人服用費羅地平後,血糖耐量能保持穩態水平,尼蘇地平亦有此有利作用,但硝苯啶無此作用。

②  心肌缺血地爾硫卓、硝苯蝶啶、維拉帕米等CAT對穩定型心絞痛有效,可減少心絞痛發作次數,減少硝酸甘油用量,顯著改善病人運動耐力。CAT控制穩定型心絞痛主要通過降低心肌耗氧量,而不是增加冠脈血流量。硝苯啶可以加劇病人心絞痛的癥狀,這可能是由於藥物劇烈擴張外周血管,反射性增加交感神經活動,加快心率,加強心收縮力,心肌需氧增加,劇烈擴張冠脈阻力血管引起「竊流」,缺血區供血供氧減少的結果。地爾硫、維拉帕米無上述繼發的不利作用。

硝苯啶的不良反應為頭痛、潮紅、眩暈、低血壓乏力水腫等。維拉帕米主要為低血壓、心動過緩、室性停搏、房室傳導阻滯等。因而病態竇房結綜合征、Ⅱ級或Ⅲ級房室阻滯、低血壓、洋地黃中毒等禁用。地爾硫不良反應較少,偶有頭痛、潮紅、眩暈等,大劑量時或靜脈注射可出現維拉帕米類似的不良反應。

③  心律失常。維拉帕米為第Ⅳ類抗心律失常葯

④  動脈硬化。在高脂餵食和動脈硬化動物模型上,硝苯啶、地爾硫、維拉帕米、尼卡地平及伊拉地平等降脂、抗血小板聚集、保護血管內膜及清除低密度脂蛋白(LDL)的作用有的較為明顯,有的不夠明顯。

⑤  慢性心力衰竭。初步試用新 CAT如尼莫地平或尼卡地賓士療心力衰竭,用藥4周至3個月能使左心室縮小,自行車試驗耐量明顯增加。但需注意高劑量引致體位性低血壓的可能。另外,其他部位的平滑肌(如門靜脈血管、胃腸、子宮支氣管等)對於CAT都有相應的效應,現已擴大到試用於門靜脈高壓症

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