Β受體阻滯劑

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β受體阻滯劑是能選擇性地與β腎上腺素受體結合、從而拮抗神經遞質兒茶酚胺對β受體的激動作用的一種藥物類型。腎上腺素受體分布於大部分交感神經節後纖維所支配的效應器細胞膜上,其受體分為 3 種類型, 即β1受體、β2受體和β3受體。β1受體主要分布於心肌, 可激動引起心率和心肌收縮力增加;β2受體存在於支氣管和血管平滑肌, 可激動引起支氣管擴張、血管舒張、內臟平滑肌鬆弛等;β3受體主要存在於脂肪細胞上,可激動引起脂肪分解。這些效應均可被 β受體阻滯劑所阻斷和拮抗。各種β阻滯劑的作用機制、不良反應和臨床療效差異很大,需要擇優使用。

β阻滯劑分類介紹

目錄

分為三類

第一類為非選擇性的,作用於β1和β2受體,常用藥物為普萘洛爾心得安),由於為非選擇性,所以副作用較多,目前已較少應用;

第二類為選擇性的,主要作用於β1受體,常用藥物為美托洛爾(倍他樂克)、阿替洛爾(氨醯心安)、比索洛爾(康可)等;

第三類也為非選擇性的,可同時作用於β和α1受體,具有外周擴血管作用,常用藥物為卡維地洛拉貝洛爾

β受體阻滯劑還可以劃分為脂溶性或水溶性,以及具有內在擬交感活性或不具有內在擬交感活性等類型。

β受體阻滯劑具有明顯異質性,不同的β受體阻滯劑作用可能會不一樣。β受體阻滯劑的異質性來自3種主要差異,包括心臟選擇性(β1)、脂溶性及內在擬交感活性(ISA),這些差異可表達為死亡率的高低。此外,選擇性的β1受體阻滯劑對β2受體影響較小,基本不會引起支氣管痙攣血糖血脂代謝紊亂。β受體阻滯劑的親脂性是影響其療效和安全性的重要因素,高親脂性β受體阻滯劑具有明確的心臟保護作用,而低親脂性的則沒有。

類別 特點 主要藥物 臨床特點
β受體非選擇性 同時阻滯β1和β2受體 索他洛爾普萘洛爾 已經較少使用
β1受體選擇性 選擇性阻滯β1受體,對β2受體影響甚微 奈必洛爾美托洛爾比索洛爾阿替洛爾 可避免因為阻斷β2受體而出現的副作用,比如哮喘發作、乏力、外周血管缺血及掩蓋低血糖症状等
兼具α受體阻滯作用 選擇性阻滯β1受體,兼具非選擇性阻滯β/α受體,具有外周擴血管作用 卡維地洛阿羅洛爾 減少了血管收縮性不良反應

β受體阻滯劑的治療作用

  1. 高血壓病:β受體阻滯劑適用於不同嚴重程度的高血壓,尤其是心率較快的中青年患者,也適用於合併有心絞痛心肌梗死後、快速心律失常、充血性心力衰竭妊娠的高血壓患者。
  2. 冠心病:β受體阻滯劑具有較強的降低心肌耗氧作用和拮抗兒茶酚胺的致心律失常作用,提高室顫閾,抗血小板和減輕心臟血管損害,降低心肌再梗死率,改善梗死後左室重構。
  3. 心力衰竭:大規模β受體阻滯劑實驗證明,長期應用β受體阻滯劑,可降低心力衰竭患者總體死亡率、心血管病死亡率、心源性猝死以及心力衰竭惡化引起的死亡,通常從小劑量開始,逐漸加量以達到最大耐受劑量。但在有包括肺底囉音在內的多種體征的急性心力衰竭患者中使用β受體阻滯劑應慎重。
  4. 心律失常:β受體阻滯劑常用於快速性心律失常的治療,包括竇速房早室早房速室上性心動過速室速
  5. 主動脈夾層:內科治療常聯合應用β受體阻滯劑和硝普鈉,減少血流對主動脈的衝擊,減少左心室的收縮速率以減緩病情進展。
  6. 心肌病:在有症状的肥厚性心肌病患者中,β受體阻滯劑是首選治療,可控制心室率,降低心肌收縮力,使心室充盈及舒張末容量最大化,改善心肌順應性。β受體阻滯劑用於擴張性心肌病伴或不伴心力衰竭的治療,可減輕症状、預防猝死和改善預後。
  7. 遺傳性QT延長症候群(LQTS):除非有嚴重的禁忌證,β受體阻滯劑是當今對有症状的LQTS患者的首選治療。若無絕對禁忌證,推薦終身服用最大耐受劑量的β受體阻滯劑,可明顯降低心血管事件的發生。目前認為,對於無症状的LQTS患者,也推薦應用β受體阻滯劑。
  8. 左房室瓣脫垂:對於有症状的左房室瓣脫垂患者,β受體阻滯劑通常作為首選藥物。

β受體阻滯劑的主要禁忌症

  1. 支氣管哮喘
  2. 嚴重心動過緩房室傳導阻滯
  3. 重度心力衰竭急性肺水腫

β受體阻滯劑的主要不良反應

β受體阻滯劑是一類比較安全的藥物,即使出現不良反應,只要及時發現並適當處理,很少會遺留長期或不可逆性嚴重損害。臨床用於高血壓心力衰竭冠心病等治療。

  1. 中樞神經系統不良反應:多夢、幻覺失眠、疲乏、眩暈以及抑鬱等症状, 特別是脂溶性高的β受體阻滯劑, 易通過血腦屏障引起不良反應,如普萘洛爾。
  2. 消化系統不良反應:腹瀉、噁心、胃痛、消化不良、便秘等消化系統症状。少數患者可致臟層腹膜纖維大量增生。
  3. 肢端循環障礙:少數患者出現四肢冰冷、發紺、脈搏消失, 以普萘洛爾發生率最高。
  4. 支氣管痙攣:當服用非選擇性β受體阻滯劑時, 由於β2受體被阻斷, 使支氣管收縮, 增加呼吸道阻力, 誘發或加重支氣管哮喘的急性發作。
  5. 低血糖反應:β受體阻滯劑不影響胰島素的降血糖作用, 但對正在使用胰島素治療的糖尿病患者, 使用β受體阻滯劑能延緩胰島素引起低血糖反應後的血糖恢復速度, 即產生低血糖反應, 故糖尿病患者或低血糖患者應慎用此類藥品。
  6. 心血管系統不良反應:臨床較為常見的心血管系統不良反應有低血壓心動過緩等。

β1受體被阻斷可能導致患者發生體位性低血壓心動過緩、傳導阻滯、心力衰竭加重、掩蓋患者的低血糖症状。這是由於藥物對β1受體的阻斷,降低了交感神經張力,減少心輸出量、降低外周血管阻力,並抑制腎素-血管緊張素系統對心臟的負性頻率和負性傳導作用所致。老年患者或使用劑量較大時更易發生。

β2受體被阻斷可能導致患者發生支氣管痙攣、肢端循環障礙、加重外周循環性疾病,導致脂質代謝及性功能的不良影響。這是由於藥物對β2受體的阻斷,使支氣管收縮,呼吸道阻力增加,誘發或加重支氣管哮喘的急性發作,外周血管收縮、甘油三酯低密度脂蛋白膽固醇升高,高密度脂蛋白膽固醇降低。這些不良反應在大劑量、長期用藥時可能發生。

高親脂性的β受體阻滯劑易通過血腦屏障,可能引起中樞神經系統不良反應,出現多夢、幻覺、失眠、疲乏、眩暈以及抑鬱等症状。

因此,為增強降壓效果、減少藥物不良影響,臨床上應盡量選擇高β1受體選擇性、高親脂性,而無ISA的長效β受體阻滯劑,尤其是伴慢性阻塞性肺疾病(COPD)、外周動脈疾病(PAD)或糖尿病及中青年男性患者。

妊娠期及哺乳期婦女使用注意事項

臨床常用的 β 受體阻滯劑有美托洛爾、阿替洛爾及艾可洛爾等。在美國食品藥品監督管理局( FDA) 根據藥品對妊娠婦女危害程度的分級標準中, 大部分藥品屬於 C 級或D 級。C 級藥品是指動物研究證明其對胎兒有副作用( 致畸或殺死胚胎) , 但並未採用對照組婦女進行研究, 或者說沒有對人和動物進行並行研究。該類藥品只有在權衡了對孕婦的好處大於對胎兒的危害之後, 方可應用。D 級藥品是指其有對胎兒危害性的明確證據, 儘管有危害性, 但孕婦用藥後有絕對的好處( 如孕婦受到死亡的威脅或患有嚴重的疾病, 因此需用此藥, 而應用其他藥品雖然安全但無效) 。另外, 普萘洛爾、阿替洛爾可通過乳汁分泌, 故哺乳期婦女應慎用。

各種B受體阻滯劑對比

β受體阻滯劑臨床運用

(1)把握用藥時機,多靶點保護心血管

β受體阻滯劑在心血管疾病治療中有非常廣泛的應用,包括冠心病心衰心律失常高血壓肥厚型心肌病等。β受體阻滯劑作用機制主要是拮抗兒茶酚胺腎上腺素能遞質毒性,尤其是拮抗β1受體介導的心臟毒性作用,能抑制腎素的釋放和血管緊張素Ⅱ的產生,降低中樞縮血管活性。同時還可減慢心率、降低心肌收縮力和收縮壓從而使心臟耗氧減少,改善冠狀動脈血流灌注,抑制兒茶酚胺誘導的脂肪組織游離脂肪酸釋放,提高心室顫動閾值,上調β腎上腺素能受體以及降低心肌氧化應激等。

如何把握β受體阻滯劑的用藥時機,是一個非常重要的臨床問題。

(2)心梗治療:儘早應用

對於急性心肌梗死(心梗)的患者,在沒有禁忌證的前提下,應在早期(出現症状後24小時內)應用β受體阻滯劑。其禁忌證包括心衰體征、低心排出量狀態、心源性休克高風險、 PR 間期>0.24秒、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯活動性哮喘。對於急性心梗初始24小時內由於禁忌證未接受β受體阻滯劑治療的患者,24小時後應重新評估其臨床狀態以決定是否可以應用該類藥物。

(3)心衰治療:先用ACEI還是β受體阻滯劑?

慢性心衰患者中,通常血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)的應用先於β受體阻滯劑,這是基於臨床研究的結果。多數心衰的臨床試驗都是在ACEI的基礎上加用β受體阻滯劑。但是也有一個研究即心功能不全比索洛爾研究Ⅲ(CIBISⅢ)比較了慢性心衰患者先用ACEI或先用β受體阻滯劑,孰優孰劣。結果顯示,先用β受體阻滯劑不劣於先用ACEI。這為心衰患者臨床上先應用β受體阻滯劑提供了試驗依據。

(4)用藥前:排除水鈉瀦留狀況

心衰患者中應用β受體阻滯劑前應確保患者無明顯的水鈉瀦留。這是由於β受體阻滯劑在短期內降低心肌收縮功能,在治療前已有水鈉瀦留的患者應用該類藥物容易出現症状惡化。存在水鈉瀦留的心衰患者,應先用利尿劑減輕水鈉瀦留至干體重或輕微水鈉瀦留狀態,再開始應用β受體阻滯劑。用藥過程中應密切監測患者體重及心衰症状和體征。臨床上一部分慢性心衰患者的症状被忽略了,例如病例一,患者有胸悶伴水腫,雖然氣急不是他的主訴,但實際上患者已經存在慢性心衰的症状。患者服用了β受體阻滯劑,導致短期內心衰症状的惡化。

一般來說,心衰患者出院前病情穩定情況下可以開始應用β受體阻滯劑。使用卡維地洛治療心衰的研究(IMPACT-HF研究)和心衰入院患者初始治療研究(OPTIMIZE-HF研究)的結果支持這點。 IMPACT-HF研究顯示,與出院後開始應用β受體阻滯劑組相比,住院期間開始用藥組60天後β受體阻滯劑的應用比例較高,且不良事件未明顯增加。

心衰患者應用β受體阻滯劑應從最小劑量開始,例如卡維地洛3.125 mg bid,緩釋美托洛爾12.5 mg或25 mg qd,比索洛爾1.25 mg qd。

(5)應用:盡量增至目標劑量

薈萃分析和觀察性研究顯示,β受體阻滯劑在收縮性心衰中的作用具有類效應。但目前的隨機對照試驗僅證實卡維地洛比索洛爾和緩釋美托洛爾能顯著降低收縮性心衰患者全因死亡率和住院率,而其他β受體阻滯劑尚無足夠隨機對照試驗的證據,因此2013年美國心臟病學會基金會/美國心臟學會(ACCF/AHA)指南推薦的β受體阻滯劑仍僅有這3種。對這3種β受體阻滯劑,目前尚無頭對頭比較研究。

此外,把握β受體阻滯劑的劑量對於心衰治療也非常重要。臨床上普遍存在的問題是,很多患者應用了β受體阻滯劑,但劑量未達標,常見的例如卡維地洛6.25 mg bid,此時藥物益處未達最大化。

在患者耐受的前提下,要儘可能嘗試增加β受體阻滯劑的劑量,使之達到目標劑量。在大規模臨床試驗中,多數收縮性心衰患者能夠達到目標劑量,例如比索洛爾起始劑量為1.25 mg qd,每2周加倍,直至10 mg qd的目標劑量;緩釋美托洛爾的目標劑量是200 mg qd;卡維地洛的目標劑量是25 mg bid。 臨床實踐中心衰患者的合併症可能高於臨床試驗中的患者,應用β受體阻滯劑能達到目標劑量的患者比例可能低於臨床試驗,但是也有相當一部分患者能達到目標劑量。

(6)撤藥:逐步減量安全過渡

長期應用β受體阻滯劑突然停藥可發生反跳現象,表現為高血壓、心律失常和心絞痛惡化,這與長期治療中 β腎上腺素能受體敏感性上調有關。

在高危患者中,突然撤除β受體阻滯劑是危險的,可能加重慢性心衰或心律失常,增加猝死的危險。因此,高危患者如果需要停用β受體阻滯劑,應逐步撤藥,整個撤藥過程至少持續2 周,每 2~3 日劑量減半,停藥前的最後劑量至少持續 4天。若手術前要停用本藥,必須至少在48 小時前停藥。病例二是肥厚型心肌病患者,突然停用β受體阻滯劑導致了心律失常的發生。

應用β受體阻滯劑時出現水鈉瀦留和心衰惡化通常不是持續停用β受體阻滯劑的理由。多數情況下可以通過加強利尿擴血管藥物治療等改善血流動力學,而不需要持續停藥,否則將升高患者死亡率。如果患者心衰惡化較重,例如存在低灌注、心動過緩或需要應用正性肌力藥物時,可酌情暫時減量或停用β受體阻滯劑,待臨床狀況穩定後再加量或繼續應用。

參看

參考文獻

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