甲亢合併妊娠
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甲狀腺是人體最重要的內分泌器官之一，甲狀腺激素在生殖、生長發育和各系統器官的代謝調節中起重要作用。甲亢是最常見的內分泌疾病，以女性病人較為多見，男女之比為1∶4～6。其中又以20～40歲育齡女性更為常見，妊娠女性出現的內分泌疾病中，甲狀腺疾病僅次於糖尿病居第2位。資料顯示甲亢合併妊娠的發病率為0.5%～2%。甲亢妊娠流產率高達26%、早產率15%。
目錄 |
甲亢合併妊娠的病因
(一)發病原因
(2)亞急性甲狀腺炎。
(3)毒性結節性甲狀腺腫。
(5)慢性淋巴性甲狀腺炎(Hashimotos disease橋本病)。
2.少見的甲狀腺功能亢進症的病因有
(1)滋養細胞病。
(2)甲狀腺癌。
(3)碘甲亢等。
(4)妊娠劇吐。
(6)醫源性甲亢。
Graves病，大約佔全部甲亢患者的85%以上;多發毒性結節性甲狀腺腫在報導中佔10%;毒性單發甲狀腺腺瘤占患者的1/181;亞急性甲狀腺炎2/182;醫源性甲亢是指由於替代治療時使用甲狀腺激素過量，只有TSH減低，FT4I和FT4正常，多數病例並無臨床症状，只要減少甲狀腺激素用量，4～6周後甲狀腺功能指標即可恢復正常。
(二)發病機制
確切機制不詳，妊娠期甲狀腺可有如下改變：妊娠期母體血容量的增加可造成甲狀腺激素容池擴大和血清碘的稀釋，同時由於腎血流量的增加，腎小球濾過碘增加使血清中無機碘濃度下降，即所謂「碘飢餓」狀態，使甲狀腺腺體代償性增大。妊娠期母體甲狀腺功能受胎盤及下丘腦-垂體一些激素的影響。最早和明顯的改變是血清甲狀腺激素結合球蛋白水平的升高，繼之出現TT3、TT4升高;血清游離T3、T4大多正常，早期可略增高，妊娠末期稍下降;促甲狀腺激素(TSH)在妊娠早期升高，當胎盤產生的人絨毛膜促性腺激素(hCG)增高時。TSH受抑制而下降達較低水平，一小部分妊娠女性的TSH可在正常值以下水平。另外約20%的孕婦可檢測出抗甲狀腺自身抗體。
甲亢合併妊娠的症状
1.妊娠婦女甲狀腺有生理性腫大，也容易與甲亢早期混淆，甲狀腺生理腫大體積一般不超過20%。Graves病婦女甲狀腺瀰漫性增大，可以是正常的2～4倍，腫大可以對稱性，也可以一葉稍大，腺體質地可以由軟到硬，偶爾有觸痛，腺體表面光滑，可以觸及震顫，並聽到持續來回的血管雜音。孕婦怕熱、多汗，物理檢查發現皮膚潮紅，皮溫升高，濕潤多汗，手和面部皮膚發亮有光澤，偶見紅掌和毛細血管擴張表現。患者主訴脫髮，檢查可見頭髮細、脆。有5%的Graves病患者有脛前黏液水腫，或浸潤性皮膚病，合併妊娠高血壓症候群時，有可凹性水腫。
2.眼征最常見，發生浸潤性眼病佔30%～50%，是Graves病所特有的，眼球炯炯發亮而突出也叫甲亢「亮眼」。眼瞼退縮滯後，尤其患者向下看時，上眼瞼退縮滯後，向下閉眼時在眼瞼緣間可見明顯的鞏膜邊框。Graves病的浸潤性眼病很特殊，即使甲亢已經開始治療了一段時間，眼征可以持續存在。嚴重的甲亢眼病不多見，眼部的症状包括：眼部刺激、畏光、流淚和眼部不適，特別在看電視和閱讀後加重。疾病嚴重時看不清、出現復視。檢查可以發現患者凝視，眶周水腫，結膜充血水腫，眼瞼不能閉合，有的會發生角膜潰瘍，少數病例發生眼球不全脫位，視盤水腫。
3.四肢肌肉疲乏無力，改變體位時需要用手的支撐幫助，孕婦上樓梯感覺明顯心慌氣短。
4.心血管系統改變是甲狀腺毒症的突出特點，外周阻力下降，心輸出量增加，心動過速，休息時心率超過90次/min。脈壓差大，脈壓差>6.7kPa(>50mmHg)。體檢可見心臟跳動彌散而有力，心界可能擴大，心尖部可聞收縮期吹風樣雜音，心音響亮。甲狀腺毒症患者有10%合併房顫，可以發生在過去沒有心臟病的婦女。1991年Easterling等人對6例甲亢合併妊娠婦女進行了研究，自妊娠12周起對妊娠期母體進行監測血流動力學改變，發現心輸出量增加65%，總外周阻力降低35%，心率增加21%。因而他們提出甲亢孕婦血流動力學的巨大改變是不容忽視的，即使甲狀腺功能糾正並維持正常，血流動力學改變仍然會繼續一段時間。
5.消化系統和新陳代謝改變，患者主訴怕熱，消瘦，食慾很好，進食很多情況下，檢查孕婦體重不能隨孕周增加，個別嚴重者體重不長甚至下降。腸蠕動增加，大便稀軟，次數增加。
6.神經系統不正常表現包括易激動，易激惹，難於與別人相處，哭笑無常;專注時間縮短，雖然感到疲乏無力，仍然不能控制做動作，活動過度;手舌顫抖;類似肌無力，如由坐位站起或由臥位坐起需要用手支撐幫助。
8.胎兒生長受限(fetal growth restriction，FGR) 母親體重增加緩慢或不增，宮高、腹圍增加緩慢而小於應有孕周，通過B超檢查，計算胎兒體重小於應有孕周的第10百分位。
甲亢的診斷應包括甲狀腺功能的評定及甲亢病因的確定，同時應評定其合併情況。因為妊娠和甲亢的症状體征存在重疊，診斷時應予注意。食慾佳體重不增加和以Valsalva動作不能緩解母親的心動過速，有助於甲亢的診斷。若患者原已確診為甲亢，目前仍在治療者，則病史資料已可明確診斷。若屬妊娠中甲亢複發或妊娠中才發現甲亢者，則對有甲亢症状的孕婦通過檢查FT3、FT4、高敏TSH來幫助確診。若FT3、FT4升高，TSH降低，甲亢診斷可以成立。僅有TSH水平降低時不宜輕易做出亞臨床甲亢的診斷，要注意妊娠期TSH自身變化的特點。由於妊娠期血中甲狀腺球蛋白升高，所以TT3、TT4相應升高，因此TT3、TT4對於妊娠期甲亢的診斷意義較小，TT3、TT4升高而TSH略低時不宜輕易做出甲亢的診斷。若TRAb和(或)甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性，則對診斷為自身免疫性甲狀腺疾病有一定的提示意義。妊娠期放射性核素引入體內的診斷方法屬嚴禁之列，以防胎兒甲狀腺組織遭受破壞產生甲狀腺功能低下，因為胎兒在孕12周起就有攝碘功能。主要有兩種情況：
9.妊娠合併甲亢妊娠期的生理變化，如心悸、多汗、不耐熱、食慾增加等高代謝症候群甚至生理性甲狀腺腫均與甲亢極為相似;甲亢所致的體重下降被妊娠體重增加掩蓋;孕婦的高雌激素血症使TBG升高，血TT3、TT4亦相應增高;這些均給甲亢的診斷帶來困難，如體重不隨妊娠月數而相應增加，或四肢近端肌肉消瘦，或靜息時心率在100次/min以上應疑及甲亢;如血FT3、FT4升高，TSH<0.5mU/L可診斷為甲亢。如同時伴有J瀰漫性甲狀腺腫、甲狀腺區震顫或血管雜音、血TSAb陽性排除其他原因所致甲亢後，可診斷為GD，
10.hCG相關性甲亢 hCG與TSH的α亞基相同，兩者的受體分子十分類似，故hCG和TSH與TSH受體結合存在交叉反映。當hCG分泌顯著增多(如絨毛膜癌、葡萄胎或侵襲性葡萄胎，多胎妊娠等)時，可因大量hCG(或hCG類似物)刺激TSH受體而出現甲亢(亦稱妊娠劇吐性甲亢，HHG)。患者的甲亢輕重不一，血FT3、FT4升高,TSH降低，TSAb和其他甲狀腺自身抗體陰性，但血hCG顯著升高。hCG相關性甲亢往往隨血hCG的變化而消長，中止妊娠或分娩後消失。
甲亢合併妊娠的診斷
甲亢合併妊娠的檢查化驗
1.妊娠婦女疑有甲亢者，應及時進行甲狀腺功能化驗檢查。絕大多數甲亢患者FT4、FT4I升高和TSH降低，個別亞臨床甲亢患者FT4在正常範圍或正常範圍的上限，需要測定TSH，TSH降低也可以肯定診斷。
2.TSHRAb的測定(可以參考TSI)，對Graves病產婦有重要參考意義，如：
(2)活動性甲亢，正在用ATD治療中;
(3)有甲亢已經或正在緩解，目前甲狀腺功能已經正常，但胎兒心動過速;
(4)胎兒生長受限;
(5)超聲波檢查確定胎兒甲狀腺腫大。如果TSHRAb增加預示胎兒或新生兒甲亢。
3.各種不同病因所引起的甲亢，在實驗室檢查及臨床上各具特點。如Graves病患者，臨床上有突眼，血清學檢查可以發現有TSI。
亞急性甲狀腺炎患者，除有甲亢的共同特徵外，尚有發熱、乏力、多汗、寒戰等症状。全血細胞計數正常，血沉明顯加快。本病多發生在春秋季節，甲狀腺炎同時常伴有咽炎、腮腺炎及呼吸道感染，甲狀腺輕度腫大，局部有壓痛。亞急性甲狀腺炎有暫時性甲亢，多不需抗甲狀腺藥物治療。
4.慢性淋巴性甲狀腺炎所致的甲亢，見於該疾病的早期階段，疾病後期進入甲狀腺功能減退，甲狀腺質地較韌。血清學檢查發現抗甲狀腺抗體水平升高，包括球蛋白抗體和過氧化物酶抗體測定。
5.滋養細胞病有原發病特徵，血βHCG升高為重要標誌，甲亢是伴發症状
6.血清鈣和鹼性磷酸酶升高，約10%～27%甲亢患者血清鈣升高，來源於骨丟失，偶爾是甲亢合併有甲狀旁腺功能亢進所引起。
妊娠期不宜做甲狀腺吸131Ⅰ檢查。過去應用基礎代謝率(BMR)，甲亢患者BMR升高，但其準確率僅為50%。
甲亢合併妊娠的鑒別診斷
與妊娠劇吐型甲亢相區別。妊娠8～14周，由於hCG刺激甲狀腺FT4、FT3升高，TSH可呈中度抑制，但TSH不低於0.1mU/L，TSAb陰性，則提示妊娠劇吐型甲亢。
甲亢合併妊娠的併發症
母親和胎兒的預後直接與甲亢病情的控制程度有關。如果患者過去有甲亢病史，妊娠前患甲亢，並已經控制很好，或妊娠早期發現甲亢進行合理治療，一般母親和新生兒預後都好。如果直到妊娠中期，母親仍然處於甲亢，母親和胎兒或新生兒的併發症明顯增加。母親和胎兒及新生兒的併發症如下：
母親的併發症：流產、早產、貧血、妊高征、胎盤早剝、充血性心力衰竭、甲亢危象、間斷感染、Ⅰ型糖尿病等。
胎兒及新生兒的併發症：早產兒、死胎、 死產、畸形、FGR、小於胎齡兒(small for gestation age，SGA)、胎兒窘迫、新生兒窒息、胎兒和(或)新生兒甲減、胎兒和(或)新生兒甲亢等。
甲亢合併妊娠的預防和治療方法
1.在非缺碘地區妊娠期禁用碘劑，除非在甲狀腺手術前或甲狀腺危象時。
2.哺乳婦女及新生兒也應避免與碘的接觸，如應用碘消毒劑治療，也可能導致新生兒甲減。
甲亢合併妊娠的西醫治療
(一)治療
甲亢的治療包括抗甲狀腺藥物、甲狀腺手術和核素治療3種方法。多數情況下患者採用藥物治療，藥物與手術比較更容易控制，更安全。因為胎兒甲狀腺在妊娠9～10周就有濃集碘的作用，應用131Ⅰ後，影響胎兒甲狀腺發育，放射性131Ⅰ的治療有可能造成先天甲減，131Ⅰ有放射性，對於發育期的胎兒屬於禁忌。
1.藥物治療
(1)抗甲狀腺藥物主要有丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)、甲硫氧嘧啶(MTU)，甲巰咪唑(tapazole也稱mathimazole，MMI)和卡比馬唑(carbimazole)等。它們都能通過胎盤，都可以影響胎兒，但它們通過胎盤的量多少有別。丙硫氧嘧啶(PTU)與甲硫氧嘧啶(MTU)相比丙硫氧嘧啶(PTU)通過胎盤比甲硫氧嘧啶(MTU)量少。孕婦應用甲巰咪唑(MMI)治療，曾有致胎兒畸形的報導，主要畸形是頭皮缺損，雖然偶見，但應用甲巰咪唑(MMI)有顧慮。各種藥物相比較，在我國丙硫氧嘧啶(PTU)為首選，在美國近年有報導認為丙硫氧嘧啶(PTU)和甲巰咪唑(MMI)各具優點，根據醫生使用經驗應用。在歐洲國家常用卡比馬唑，它經體內代謝成甲巰咪唑(MMI)而發生作用。以上ATD的藥理作用主要是在甲狀腺內抑制甲狀腺激素的有機化和在甲狀腺中單碘甲腺原胺酸的偶合，繼之減少甲狀腺激素的合成和釋放。丙硫氧嘧啶(PTU)在周圍組織中阻斷T4向T3的轉化，因為T3的生物效應比T4強數倍，所以丙硫氧嘧啶(PTU)成為臨床醫師治療孕婦甲亢的首選藥物。
丙硫氧嘧啶(PTU)與甲巰咪唑(MMI)比較，丙硫氧嘧啶(PTU)半衰期大約只有1～2h，甲巰咪唑(MMI)半衰期6～8h，PTU給藥1次/8h，而甲巰咪唑(MMI)給藥2次/d;甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)同等劑量，甲巰咪唑(MMI)比丙硫氧嘧啶(PTU)作用強10倍，甲巰咪唑(MMI) 5mg相當丙硫氧嘧啶(PTU) 50mg作用;甲巰咪唑(MMI)不能結合血漿蛋白，容易通過胎盤，丙硫氧嘧啶(PTU)能結合血漿蛋白，丙硫氧嘧啶(PTU)比甲巰咪唑(MMI)透過胎盤少，對胎兒影響相對較小。
甲巰咪唑(MMI)配方是5mg片劑，每天2次給藥。丙硫氧嘧啶(PTU)配方是50mg片劑，每次應用50～100mg，每8小時1次。
ATD給藥3～4周後方可慢慢控制住甲亢症状，因為丙硫氧嘧啶(PTU)不影響碘的攝取，也不影響已合成甲狀腺激素釋放，需等待體內儲存的甲狀腺激素消耗後才能顯效。在此期間內應密切觀察病情變化。如果臨床症状有改善，1個月後複查甲狀腺功能，當血清T4值下降至正常，丙硫氧嘧啶(PTU)逐漸減少用量，如每次～50mg，每8小時1次，在妊娠末期，複查甲狀腺激素，將其維持在正常孕婦甲狀腺功能的上1/3高值。
據報導應用丙硫氧嘧啶(PTU)和甲巰咪唑(MMI)副作用相當，大約5%可能出現副作用，包括藥疹、瘙癢、藥熱、噁心，一般很少見。粒細胞減少是最嚴重的併發症，經常檢查外周血白細胞總數及分類，當粒細胞減少(定義是粒細胞減少標準<3000/ml，粒細胞缺乏標準<2000/ml)時，注意防止感染，常見的感染症狀有：咽痛、發熱、不適和牙齦炎，給予住院治療，抗感染，糖皮質激素及支持治療。其他少見的藥物毒性作用，如：丙硫氧嘧啶(PTU)可造成肝損害，轉氨酶升高，甲巰咪唑(MMI)可以引起膽汁淤積性黃疸。對輕度副作用或可更換其他種ATD藥物，對嚴重副作用需要停藥，並積極保肝治療。
卡比馬唑、甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)都可以通過胎盤，影響甲狀腺功能正常的胎兒，造成胎兒甲減、胎兒甲狀腺代償性增生、甲狀腺腫大及至新生兒甲減，或造成難產。過去主張在給予母親服用丙硫氧嘧啶(PTU)的同時，妊娠晚期加用甲狀腺粉(片)，目的是防止胎兒甲狀腺腫大和胎兒甲減。事實上T4，T3基本不能通過胎盤，自然也不能補充給胎兒，結果既不能防止胎兒甲狀腺腫，也不能防止胎兒甲減，相反還要增加母親的丙硫氧嘧啶(PTU)用量，目前多數醫生在給孕婦應用丙硫氧嘧啶(PTU)的同時不再補充甲狀腺製劑了。
孕婦應用甲巰咪唑(MMI)治療，曾有致胎兒畸形的報導，主要畸形是頭皮缺損，皮膚缺如處呈「潰瘍」樣損害，通常能夠自然癒合。應用甲巰咪唑(MMI)治療甲亢過程中曾有17例生兒頭皮損害報導，在一般人群中這種損害發生率只佔新生兒的0.03%，因此臨床醫師寧願用丙硫氧嘧啶(PTU)，而不用甲巰咪唑(MMI)。
ATD藥物治療的目的是儘快地使亢進的代謝正常化，防止母親的併發症，分娩正常新生兒，而使這些新生兒將來的生長發育正常，日後不要在身體或智力上有任何後遺症。我們建議妊娠期應用最小劑量ATD，維持FT4在正常範圍的上1/3。ATD過量會引起胎兒甲減和甲狀腺腫大。
每一孕婦診斷甲亢，都應該進行治療，如果該孕婦症状很少或無症状，血清游離甲狀腺激素值只有輕度升高，TSH降低，妊娠期體重增加正常，可以密切觀察，暫時不用藥。只有當症状加重或甲狀腺功能檢查甲亢加重時才開始治療。某些患者隨妊娠進展到後期甲亢可自然緩解。甲亢經常於產後複發，應該密切隨診。
甲亢合併妊娠孕婦，產前檢查除了注意甲亢的臨床症状，醫生需合理分析解釋甲狀腺功能實驗，適當的調整ATD劑量外，還應注意母嬰併發症，從早孕開始妊娠期的系列併發症，如流產、早產、胎兒生長遲緩、妊娠高血壓症候群、胎盤早剝、充血性心力衰竭、甲亢危象。對胎兒的監護如胎心電子監護、生物物理徵象、血清TSHRAb檢查，B超估計胎兒生長，觀察胎兒甲狀腺腫、胎兒心動過速、胎動減少及胎兒生長受限等可反映胎兒甲狀腺功能異常症状。開始用ATD治療時，每2周隨診1次，並進行甲狀腺激素檢查，病情穩定後每4周化驗1次，在甲狀腺功能化驗中FT4和FT4I首先正常化，隨後FT3，而TSH在FT4正常後數周甚至數月後仍然低值，所以FT4和FT4I等同，都是觀察ATD作用的最好的指標，用來調整ATD劑量，在開始治療2個月內不用TSH作為調整ATD劑量的指標，當TSH正常，說明ATD夠量，應考慮減量，妊娠晚期考慮停藥。
開始用ATD治療後化驗改善要2～4周，達到效果要4～8周，如果患者病程短，症状輕，甲狀腺腫大不嚴重，對治療見效會快。此外孕婦體重增加，脈搏減慢是療效的最好指征。
(2)β腎上腺素阻滯劑：此藥用於控制代謝亢進症状，如對心悸很有效，一般與ATD一起應用，應用數天即可，最多應用數周直到症状消失停藥，不需長期給藥。常用普萘洛爾(propranolol)，通常劑量20～40mg，每6～8小時1次。阿替洛爾(氨醯心安，atenalol)25～50mg，2次/d。治療數天後，症状改善，調整劑量，以心率在70～90次/min為滿意。應用β腎上腺素阻滯劑只作為基礎治療或者甲狀腺手術前與碘劑合用，為手術準備，術後防止甲狀腺危象發生。長期應用β腎上腺素阻滯劑，孕婦容易發生流產，據1991年Sherif報導33例甲亢孕婦合併應用β腎上腺素阻滯劑普萘洛爾和卡比馬唑(carbimazole)，為期6～12周，平均每天91mg，分3次服，自然流產率是24.4%，而對照組77例只服ATD，流產率是5.5%。β腎上腺素阻滯劑還具有降低血糖的作用，對胎兒生長不利。
β受體阻滯劑治療甲亢患者心動過速，但是普萘洛爾通過胎盤，也通過乳汁，長期應用有可能造成胎兒生長受限及心動過緩，對新生兒也有不良作用。有人報導普萘洛爾增加子宮敏感性，降低血糖，有可能使孕婦發生早產、FGR，因此孕婦和哺乳婦女盡量避免應用。
(3)孕婦服用含碘藥物問題應引起重視，長期服用含碘藥物，有可能會導致胎兒甲狀腺腫大，氣管阻塞，先天性甲減或胎死宮內，最常使用的含碘藥物有：lugol液、含碘的咳嗽藥水、含碘的治療支氣管擴張藥物、含碘的陰道坐浴藥等。哺乳婦女及新生兒也應避免與碘的接觸，如應用碘消毒劑治療，也可能導致新生兒甲減。因此在非缺碘地區妊娠期禁用碘劑，除非在甲狀腺手術前或甲狀腺危象時。
(4)產科醫生治療早產時常用沙丁胺醇、利托君(安寶)，這類藥物屬於β受體興奮劑，它們具有抑制子宮收縮作用，用於保胎，同時又有加快心率、升高血糖的副作用。對有甲亢孕婦，增加心臟負擔，治療甲亢孕婦早產時不適宜應用β受體興奮劑。
2.甲狀腺手術治療 妊娠合併甲亢很少需要甲狀腺手術治療，對ATD治療不耐受的很少，如果孕婦用PTU後，不能控制甲亢的症状，甲狀腺激素的各項指標不下降;或者應用ATD有嚴重的副作用;懷疑甲狀腺病變是甲狀腺惡性腫瘤;甲狀腺體積明顯大或甲狀腺結節增大;或患者不能配合用藥才可以考慮甲狀腺手術治療。
妊娠早期甲狀腺切除容易引起流產，妊娠晚期手術又有可能引起早產。只有妊娠中期比較適宜，一般採取次全甲狀腺切除術。手術可有諸多危險和不足之處，如喉返神經損傷，聲帶麻痹，聲音嘶啞。切除甲狀腺過多，術後甲減，需要長期甲狀腺素補充治療。術前需要充分藥物準備，手術後需要保胎，密切隨診甲狀腺功能。
3.甲狀腺放射性碘治療 對孕婦應用放射性碘治療甲亢屬於禁忌。在妊娠12周以後，胎兒甲狀腺能夠濃集碘時危害更大，妊娠12周前即妊娠早期胚胎或胎兒接觸放射性碘主要問題是致畸及其他可能損傷，以及發生胎兒先天甲減。為此妊娠期不考慮應用放射性碘治療甲亢。妊娠前，為了避免妊娠，建議非妊娠婦女應用放射性碘治療甲亢前。採取嚴格避孕措施，治療時間應在月經開始2周內，治療前進行妊娠試驗，除外已經妊娠。
1979年Stoffer報導，妊娠早期接受放射性碘治療的237例甲亢婦女，妊娠結局是：55例選擇治療性流產，剩餘182例，其中2例自然流產、2例胎死宮內、1例生兒死亡，因為膽道閉鎖，6例生兒出生時甲減、4例智力低下，所以妊娠期甲狀腺放射性碘治療造成嚴重不良後果不容忽視。
(二)預後
母親和胎兒的預後直接與甲亢病情的控制程度有關。如果患者過去有甲亢病史，妊娠前患甲亢，並已經控制很好，或妊娠早期發現甲亢進行合理治療，一般母親和新生兒預後都好。
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