小兒遠端腎小管酸中毒
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腎小管酸中毒(renal tubular acidosis，RTA)的臨床表現以陰離子間隙正常的高氯性代謝性酸中毒、腎鈣化、腎結石為特徵。臨床上可分為嬰兒型及幼兒型。前者生後幾個月內發病，男嬰多見，為常染色體隱性遺傳。後者常在2歲後出現症状，以女性多見，為染色體顯性遺傳。
目錄 |
小兒遠端腎小管酸中毒的病因
(一)發病原因
原發性dRTA為常染色體顯性或隱性遺傳，繼發性dRTA者常是由於其他疾病影響到腎小管功能所致，可見於高丙種球蛋白血症、原發性甲狀旁腺功能亢進、維生素D中毒、移植腎排斥反應、髓質海綿腎、梗阻性腎病、特發性高鈣尿症腎鈣化、Wilson病、失鹽性先天性腎上腺皮質增生症、藥物及毒素導致腎損害(如鋰、兩性黴素B、甲苯、地高辛等)。
常染色體顯性遺傳，是指缺陷基因呈顯性表達，50%的子女都有發病可能性的遺傳性疾病。基因中只要有一個等位基因異常就能導致常染色體顯性遺傳病.常染色體顯性遺傳病其中有垂直傳遞.通常有以下幾條規律：受累者的父母中有一方受累；受累者和未受累者所生的孩子中，受累和未受累的平均數相等；父母中有一方受累而本人未受累時，他的子孫也不會受累；男女受累的機會相等；受累者子女中出現病症的發生率為50%。
一個人必須有異常等位基因的兩個拷貝才會出現常染色體隱性遺傳病。某些人群中可有高比率的雜合子或攜帶者。常染色體隱性遺傳(AR)通常有以下規律：假如父母正常，孩子受累，那麼父母都是雜合子，並且他們的孩子中平均有1/4的人會受累，1/2是雜合子，1/4正常；受累者和基因型正常的人結婚生出的孩子都將是表型正常的雜合子；受累者和雜合子結婚生出的孩子平均1/2將受累，1/2是雜合子；兩個受累者結婚生出的孩子都將受累；男女受累的機會均等；雜合子表型正常，但屬攜帶者.假如遺傳病是由於某一特定蛋白質缺失所致(例如酶)，那麼攜帶者一般來說這種蛋白質的量會減少.假如已經知道突變的部位，分子遺傳學分析可以鑒定表型正常的雜合子個體。近親婚配在常染色體隱性遺傳病中有重要作用。
(二)發病機制
1、發病機制：dRTA的主要缺陷在於遠端小管泌H+功能的不足。腎皮質集合管上皮細胞中存在一種間介細胞(intercalatedcell)，其腔膜上有H+-ATP酶(質子泵)，能分泌H+，H+與管腔內的NH3和NaHP04結合後以NH+4和H2PO-4形式排出體外。而髓質集合管主細胞(principalcell)具有吸收鈉、排出鉀的作用。這兩種細胞的功能障礙可導致泌H+不足，目前認為有以下幾種機制：
(1)分泌型(secretorydefect)：H+-ATP酶功能障礙，小管上皮不能分泌H+。
(2)反漏型(gradientdefect)：細胞膜缺陷使H+通透性增高，H+反流入小管上皮細胞。
(3)速率依賴型(rate-dependentdefect)：質子泵泌H+速率下降。
(4)電壓依賴型(voltage-dependentdefect)：使管腔內負電位差減低。原發性dRTA的基因突變有兩種。常染色體顯性遺傳主要涉及細胞Cl-HCO3-陰離子交換轉運蛋白(AE1)基因的突變。常染色質隱性遺傳則涉及質子泵B亞基的缺陷(ATP6B1)。
2、病理生理：
(1)酸中毒：正常情況下，在遠端腎小管和集合管是通過H+-Na+交換分泌H+，以調節酸鹼平衡。本病時遠端腎小管排H+障礙，H+在體內積聚，尿NH+4和可滴定酸(TA)排出減少，引起代謝性尿酸化障礙和酸中毒。
(2)低鉀血症：由於遠端腎小管H+-Na+交換減少，導致K+-Na+交換佔優勢，使大量K+丟失，造成低鉀血症。長期低鉀使遠端腎小管濃縮功能受損，出現多飲、多尿。
(3)高氯血症：同時Na+回吸收減少，引起低鈉血症和繼發性醛固酮增多，以增加Na+和Cl-的吸收。Cl-的瀦留造成高氯血症。
(4)腎結石和腎鈣化：持續酸中毒導致機體動用骨緩衝系統，骨中的鈣、磷游離入血，尿鈣排出增加，血鈣降低，因而刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素，促進骨質溶解破壞，減少骨質生成，使尿鈣進一步增多，抑制磷的再吸收，使尿磷增多，血磷降低。鹼性尿有助於濃度增高的尿鈣、尿磷形成腎結石和腎實質鈣鹽沉著，繼而引起腎間質損害，最終導致腎功能不全，枸櫞酸鹽是尿鈣溶解的重要因素，酸中毒時，枸櫞酸鹽排出減少，重吸收增加，促進腎鈣化。
小兒遠端腎小管酸中毒的症状
一、小兒遠端腎小管酸中毒dRTA主要臨床特點有：
(1)發病年齡：原發性小兒遠端腎小管酸中毒dRTA可以在生後即有臨床表現，但出現典型症状時多在2歲以後。
(2)慢性酸中毒表現：患兒生長發育落後，有厭食、噁心、嘔吐、腹瀉、便秘等慢性代謝性酸中毒表現;有時生長落後為惟一表現，不出現其他代謝性酸中毒表現。不完全型dRTA可無酸中毒表現而僅出現低鉀、肌無力或腎鈣化。
2、泌尿系統症状：
(1)尿濃縮功能減退：多飲、多尿，不明原因脫水，還可出現脫水熱、休克，系由於低鉀引起尿濃縮功能減退所致。
(2)腎鈣化與腎結石：腎結石常見於年長兒及成人，可以單獨出現，也可以與腎鈣化同事出現，並可伴有血尿、腎積水與尿道感染。結石多為磷酸鈣，少數為草酸鈣和鳥糞石。膿尿常持續存在，可能與腎鈣化有關。
3、骨骼症状：
有骨質脫鈣、骨骼軟化、骨骼畸形、前囟寬大且閉合延遲等佝僂病表現，使用維生素D治療無效。
4、血液方面的症状：
低血鉀，肌肉軟弱無力甚至周期性癱瘓等低鉀表現比較突出，嚴重時影響心臟，出現期前收縮等嚴重心律失常和循環衰竭。
二、幾種特殊的dRTA
(1)兼有近端腎小管性酸中毒和遠端腎小管性酸中毒(Ⅲ型)：見於嬰兒，可早至生後1月發病，隨著年齡增長，HCO3-丟失可減輕。
(2)不完全性dRTA：可伴有腎鈣化但無代謝性酸中毒，雖尿液酸化障礙，但排NH+4多，排TA少。大多在對完全性dRTA家族進行篩查時發現，也有不少為散發病例或繼發於其他疾病。
(3)dRTA伴耳聾：為常染色體隱性遺傳，男女均可患病，耳聾出現時間從新生兒期至年長兒不等。
(4)短暫性腎小管酸中毒：最早由Lightwood於1935年報導，酸中毒為一過性，可能是一些未被認識的環境因素所致，如維生素D中毒、磺胺藥腎損害或汞中毒等。多在2歲左右自愈。
(5)繼發性dRTA：見於多種全身性疾病或腎臟疾病。患者同時具有原發病的臨床表現。本病典型者診斷不難，根據生長發育落後，煩渴、多飲、多尿，頑固性佝僂病和腎鈣化、腎結石等表現，血生化檢查具備五低兩高特徵，即低血磷、低血鉀、低血鈣、低血鈉和低二氧化碳結合力(或低血清pH值)以及高血氯、高血清鹼性磷酸酶，且在酸中毒時，尿pH>6、0即可確定診斷。
三、診斷
下述一些診斷試驗主要用於酸中毒不明顯的不完全性dRTA診斷，以及用於了解dRTA是泌H+缺陷、電壓依賴性缺陷(高K+性dRTA)，還是梯度缺陷(反漏型)。
1、NH4Cl負荷試驗NH4Cl負荷試驗通過服用酸性藥物使肌體產生代謝性酸中毒，來測試腎小管泌氫功能，主要用於輕型或不完全性dRTA的診斷。
(1)三日法：口服氯化銨［0、1g/(kg.d)，分3次服用］或氯化鈣［0、5g/(kg.d)，分3次服用］3天，當血氣分析示pH<7、35，HCO3-<20mmol/L時，尿pH仍>5、5則說明存在腎小管酸化功能障礙，提示dRTA。試驗中應避免出現嚴重酸中毒，血HCO3-不宜降得過低(<15mmol/L)。(2)單劑簡便方法：30min內口服氯化銨(0、1g/kg)，隨後留6h尿測尿pH，由於此劑量氯化銨可降低HCO3-4～6mmol/L，故如尿pH仍>5、5則為陽性。
2、硫酸鈉試驗：原理是在有貯鈉因素情況下，硫酸鈉的滴注增加到達遠端的腎單位的Na+，並有效地被吸收。而SO於難吸收的負離子，增加了管腔內的負電位，使腎小管上皮細胞與管腔的電位差加大，負電位促進H+的排泄(主要增加尿NH+4的排泄)。若對硫酸鈉滴注無反應，尿仍不能酸化，表明H+分泌缺陷。試驗方法：試驗前12h口服貯鹽激素9-氟氫化可的松1mg，或在試驗前12h以及2～4h前各肌注去氧皮質酮5mg。試驗前如採用低鹽飲食則結果更為正確。4%Na2SO41000ml於40～60min內靜脈滴注完畢。每升中加入30mEq的NaHCO3以避免由於迅速灌注Na2SO4發生中毒。尿標本應在灌注後連續3h收集。正常人尿pH應降至5、5以下(常<5、0)，泌H+障礙以及電壓依賴型則>5、5，但反漏型(梯度缺陷)亦可<5、5。
3、呋塞米試驗：肌注呋塞米2mg/kg(<40mg/kg)，髓襻Cl-吸收減少，遠端小管及集合管Cl-增多，負電荷增加，與輸注Na2SO4產生同樣效果，方法簡單、敏感，也較為可靠。
4、NaHCO3負荷試驗：反映集合管泌氫及維持H+梯度的能力。當有H+泵功能障礙或因電壓依賴缺陷而影響泌氫時，尿中HCO3-缺少，使尿CO2壓力不升高，尿與血CO2分壓差<20mmHg，反漏型則可>30mmHg。方法：靜注1mmol/L的NaHCO3，3ml/min，每15～30min直立位排尿1次，測尿pH以及CO2分壓，當連續3次尿pH>7、8時，於二次排尿間抽血查CO2分壓，再計算尿CO2分壓與血CO2分壓差值。
5、中性磷酸鹽負荷試驗：原理與NaHCO3負荷試驗相同，也用於區別反漏型dRTA。
小兒遠端腎小管酸中毒的診斷
小兒遠端腎小管酸中毒的檢查化驗
一、實驗室檢查
1、尿電解質及尿陰離子間隙：dRTA大多有尿鈉排泄增多以及尿鈣增高，尿Ca/Cr>0、21，24h尿鈣>4mg/(kg.d)。尿陰離子間隙=Na++K+-Cl-可反映尿NH+4水平，為正值時提示尿NH+4排泄減少。
2、尿液酸鹼度(pH)測定：尿pH反映尿中H+量，dRTA時，儘管血pH<7、35，但尿pH仍≥6、0，並且還可高達6、5，7、0以上。測定尿pH必須採用pH計，pH試紙以及尿液分析儀測定的結果不夠準確。只測定尿pH有一定局限性，尿pH<5、5並不能說明尿酸化功能一定完好，如患兒有泌NH3障礙，但由於少量H+不能與NH3結合成NH+4，尿pH仍可<5、5，因此應同時測定尿pH與尿NH+4，以綜合分析、判斷。
3、尿可滴定酸及尿NH+4的測定：遠端腎小管分泌的H+大部分與NH3結合成NH+4排出，另一部分以可滴定酸的形式排出。因此，尿可滴定酸與NH+4之和代表腎臟淨酸排泄量。在體內酸性物質增多時，正常人尿pH可<5、5，尿中可滴定酸及NH+4排出率可分別達25μmol/min及39μmol/min，在遠端腎小管酸中毒時，兩者均明顯降低。
4、血氣分析及電解質：dRTA的典型改變為高氯血症性陰離子間隙正常的代謝性酸中毒。不完全性dRTA可表現為代償性代謝性酸中毒或正常。血陰離子間隙(aniongap，AG)=Na++K+-(C1-+HCO3-)，正常為8～16mmol/L，增高表明體內無機酸根(如硝酸根、硫酸根)或(和)有機酸根離子等酸性產物瀦積，RTA時C1-代償了HCO3-的減低，因而AG正常。血鉀降低也是dRTA的重要表現，甚至為不完全性dRTA的惟一表現。血鈉及血鈣可正常或降低。
5、尿二氧化碳分壓檢測：正常人給予碳酸氫鈉或中性磷酸鹽後，到達遠端小管的HCO3-或HPO42-增多，前者與H+結合生成H2CO3；後者與H+結合生成H2PO4-，再與HCO3-生成H2CO3，進而生成CO2，使尿CO2分壓增高。dRTA時由於泌氫障礙，尿CO2不升高，尿CO2分壓與血CO2分壓差值<20mmHg，正常人>30mmHg。
6、24h尿枸櫞酸：dRTA時常減低。當測定24h尿枸櫞酸排泄量小於320mg時稱為低枸櫞酸尿。
二、輔助檢查
影像學檢查可了解骨病情況並發現腎結石，超聲波檢查可了解腎臟有無鈣化及結石，心電圖檢查可發現電解質紊亂，如低鉀血症和心臟損害等。
小兒遠端腎小管酸中毒的鑒別診斷
小兒遠端腎小管酸中毒dRTA臨床上應與腎小球性酸中毒、各種佝僂病、家族性周期性麻痹相鑒別。
1、腎小球性酸中毒：既往有腎臟疾病史，有明顯尿異常，常伴貧血與高血壓，血Cr-多正常而血肌酐增高，血與尿pH一致性降低。
2、家族性低磷血症性抗維生素D佝僂病：佝僂病症状與體征突出，但無酸中毒及其他dRTA表現。血清骨鹼性磷酸酶是目前檢查和診斷佝僂病的常用指標，具有靈敏特異簡便快速的優點。正常值範圍：小於或等於200U/L。
3、家族性周期性麻痹：有家族史，男性多見，尿檢正常，無酸中毒，發作之前常有飽餐、高糖飲食、劇烈運動、外傷、感染等誘因。
小兒遠端腎小管酸中毒的併發症
小兒遠端腎小管酸中毒常伴發營養障礙、佝僂病或骨軟化症，部分發生腎結石或腎鈣化，晚期發展成尿毒症，少數有神經性耳聾等。
營養障礙：常有兩種典型症状。消瘦型(marasmus)，由於熱能嚴重不足引起，小兒矮小、消瘦，皮下脂肪消失，皮膚推動彈性，頭髮乾燥易脫落、體弱乏力、萎靡不振。另一種為浮腫型(kwashiorkor)由嚴重蛋白質缺乏引起，周身水腫，眼瞼和身體低垂部水腫，皮膚乾燥萎縮，角化脫屑，或有色素沉著，頭髮脆弱易斷和脫落，指甲脆弱有橫溝，無食慾，肝大、常有腹瀉和水樣便。也有混合型，介於兩者之間。並都可伴有其他營養素缺乏的表現。
佝僂病：佝僂病(Rickets)俗稱缺鈣，在嬰兒期較為常見，是由於維生素D缺乏引起體內鈣、磷代謝紊亂，而使骨骼鈣化不良的一種疾病。佝僂病發病緩慢，不容易引起重視。佝僂病使小兒抵抗力降低，容易合併肺炎及腹瀉等疾病，影響小兒生長發育。
骨軟化症：軟骨病(維生素D缺乏性佝僂病)又叫骨軟化症即骨礦化不足，新形成的骨基質鈣化障礙。如果骨基質無改變而骨化障礙稱為骨礦化不足，特點是新形成的類骨質鈣化障礙，發生在生長發育已完成的成年人為軟骨病，發生在兒童則為佝僂病。
腎結石：腎結石(calculusofkidney)指發生於腎盞、腎盂及腎盂與輸尿管連接部的結石。平片顯示腎區有單個或多個圓形、卵圓形或鈍三角形緻密影，密度高而均勻。邊緣多光滑，但也有不光滑呈桑椹狀。腎是泌尿系形成結石的主要部位，其他任何部位的結石都可以原發於腎臟，輸尿管結石幾乎均來自腎臟，而且腎結石比其他任何部位結石更易直接損傷腎臟，因此早期診斷和治療非常重要。
腎鈣化：腎鈣化是指因血鈣升高，鈣鹽沉積在腎實質內，引起腎功能障礙。鈣化時可在尿路平片上顯示斑點狀鈣化或全腎鈣化陰影。腎鈣化有尿路造影上的表現為早期腎盞邊緣呈鼠咬狀。
小兒遠端腎小管酸中毒的預防和治療方法
繼發性RTA可見於腎小管間質性腎炎、原發性甲狀腺功能亢進或甲狀旁腺功能亢進、維生素D中毒、肝硬化、慢性活動性肝炎、鋰中毒等，因此，積極治療和防治上述疾病為預防繼發性RTA的可靠方法。
腎小管間質性腎炎：主要在於避免或及時去除病因。當機體發生可以誘發TIN的原發病時，在積極治療原發病的同時，應該動態觀察與TIN有關的指標。老年人腎臟疾病患者，糖尿病患者等，應該盡量避免使用腎毒性藥物。由代謝異常引起的高尿酸血症、高鈣血症、惡性腫瘤患者(尤其是化療期間)、使用腎臟毒性藥物的患者等，在沒有水瀦留的情況下，應該注意水化尿液。
原發性甲狀腺功能亢進：情志因素在甲亢的發病中具有重要的作用。《濟生方.癭瘤論治》說：「癭瘤者，多由熹怒不節，憂思過度而成斯疾焉。」所以，要預防甲亢，那麼我們在日常生活中首先應保持精神愉快、心情舒暢。其次合理飲食避免刺激性食物，同樣是重要的預防措施。同時起居有規律，勿枉作勞;扶助脾胃，增強體質提高自身的免疫力和抗病能力等都很重要。
維生素D中毒：控制預防量，注意維持水、電解質平衡。家長在給孩子服用維生素D時應按醫囑服用，不可隨意加量。如已出現D中毒的現象，應立即去附近醫院就診，停服維生素D，並吃含鈣少的食物，少曬太陽。必要時按醫生的囑咐服藥，增加鈣的排瀉，減少鈣的吸收，逐漸使病情好轉。
肝硬化：長期飲酒可導致酒精性胃炎甚至酒精性肝硬化。飲酒還會引起上腹不適，食慾減退和蛋白質與維生素B族缺乏。另外酒精對肝細胞有直接毒性作用。
小兒遠端腎小管酸中毒的西醫治療
(一)治療
dRTA的治療以控制酸中毒、糾正電解質紊亂、防止骨骼畸形及腎臟鈣化為原則，繼發性dRTA應儘可能消除病因，對於先天性dRTA需終身堅持服藥，在兒童生長發育時期尤為重要。
1、糾正酸中毒：應給予2～5mmol/(kg.d)的鹼性藥物，以糾正酸中毒，防止各種骨病及生長落後的發生。可選用：
(1)碳酸氫鈉0、2～0、4g/(kg.d)。
碳酸氫鈉為弱鹼，內服後能迅速中和胃酸，其抗酸作用弱而短暫。此外尚有鹼化液的作用。適用於胃酸過多、消化不良及鹼化尿液等；靜脈給藥用於酸中毒。注意事項：①可能產生穿孔的潰瘍病患者忌用；忌與酸性藥物配伍。②內服時產生大量的二氧化碳氣體，增加胃內壓力，對胃潰瘍的病人，刺激潰瘍面，甚至有產生胃穿孔的危險，同時二氧化碳刺激胃粘膜，引起繼發性胃酸分泌過多。用量過大可致鹼中毒。
(2)Shohl合劑：含14%枸櫞酸及9.8%枸櫞酸鈉，2～5ml/(kg.d)。
(3)10%枸櫞酸鈉及10%枸櫞酸鉀合劑，2～5ml/(kg.d)。
2、糾正電解質紊亂：嚴重低鉀者可短期服用氯化鉀，長期服用易加重高氯性酸中毒。一般情況下可使用Shohl合劑或單用10%枸櫞酸鉀口服，劑量2～4ml/(kg.d)；有低鈣血症者可適當補充鈣劑，如10%葡萄糖酸鈣2ml/(kg.d)，總量<20ml/d。
3、骨病與腎臟鈣化防治：糾正酸中毒是防治骨病與腎鈣化的關鍵。對伴有骨病者可應用維生素D製劑，如維生素D5000～1萬U/d、1.25-(OH)2D3(Rocaltrol，0.25μg/d)治療，應注意高鈣血症發生。對高鈣尿症，可服用上述枸櫞酸製劑治療，必要時還可加氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)，2mg/(kg.d)，口服，常可減輕高鈣尿症，並促進溶石與排石。
氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)：主要適用於心原性水腫、肝原性水腫和腎性水腫：如腎病症候群、急性腎小球腎炎、慢性腎功能衰竭以及腎上腺皮質激素與雌激素過多引起的水腫；高血壓；尿崩症；預防含鈣鹽成分形成的結石。長期應用時宜適當補充鉀鹽。
4、手術治療：適用嚴重骨骼畸形影響功能者。
(二)預後
原發性遠端腎小管性酸中毒的預後一般較好，與治療開始的早晚，是否堅持合理的治療密切相關。如能在嬰兒早期開始治療，不但生長發育正常，且能阻止腎鈣化。腎結石的發生率也明顯降低，從而可防止腎實質性損害。如中止治療，酸中毒及有關症状將複發。繼發性dRTA的預後與原發病有關。
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