病理學/腎小球腎炎

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病理學

泌尿系統疾病

腎小球腎炎（glomerulonephritis）是以腎小球損害為主的變態反應性炎症，是一種比較常見的疾病。臨床表現主要有蛋白尿，血尿，水腫和高血壓等。早期症状常不明顯，容易被忽略，發展到晚期可引起腎功能衰竭，嚴重威脅病人的健康和生命，是引起腎功能衰竭最常見的原因。腎小球腎炎可為原發性和繼發性。原發性腎小球腎炎指原發於腎的獨立性疾病。病變主要累及腎。繼發性腎小球腎炎的腎病變是其他疾病引起的，或腎病變是全身性疾病的一部分，如紅斑狼瘡性腎炎、過敏性紫癜性腎炎等。此外，血管病變如高血壓、代謝疾病如糖尿病等都可引起腎小球病變。一般所稱腎小球腎炎若不加說明常指原發性腎小球腎炎。部分繼發性腎小球疾病在其他有關章節敘述。本節僅介紹原發性腎小球腎炎。

【病因和發病機制】

腎小球腎炎（簡稱腎炎）的病因和發病機制雖然尚水完全明了，但近年來的研究對闡明腎炎的病因和發病機製取得了很大進展。大量實驗和臨床研究證明腎炎的大多數類型都是抗原抗體反應引起的免疫性疾病。細胞免疫可能對某些腎炎的發病也有一定作用。

（一）引起腎小球腎炎的抗原

引起腎小球腎炎的抗原物質有些還不了解，已知的大致可分為內源性和外源性兩大類。

1．內源性抗原

（1）腎小球本身的成分：腎小球基底膜的成分如層連蛋白和Goodpasture抗原（Ⅳ型膠原羧基端球狀部的一種多肽），腎小球毛細血管上皮細胞的Heymann抗原（一種膜糖蛋白），內皮細胞膜抗原，系膜細胞膜抗原等。

（2）非腎小球抗原：核抗原，DNA，免疫球蛋白，免疫複合物，腫瘤抗原，甲狀腺球蛋白抗原等。

2．外源性抗原

（1）感染的產物：細菌如鏈球菌，葡萄球菌，肺炎球菌，腦膜炎球菌，傷寒桿菌等。病毒如B型肝炎病毒，麻疹病毒，EB病毒等。黴菌如白色念珠菌等和寄生蟲如瘧疾，Manson血吸蟲，絲蟲等。

（2）藥物如青黴胺，金和汞製劑等。

（3）異種血清，類毒素等。

各種不同的抗原物質引起的抗體反應和形成免疫複合物的方式和部位不同，與腎小球腎炎的發病和引起的病變類型有密切關係。

（二）腎小球腎炎的免疫發病機制

免疫複合物形成引起腎小球腎炎基本上有兩種方式：①抗體與腎小球內固有的不溶性腎小球抗原或植入在腎小球內的非腎小球抗原，在腎小球原位結合形成免疫複合物；②血液循環內形成的可溶性抗原抗體複合物沉積於腎小球。

1．腎小球原位免疫複合物形成抗體與腎小球內固有的抗原成分或植入在腎小球內的抗原結合，在腎小球原位直接反應，形成免疫複合物，引起腎小球損傷。近年來的研究證明，腎小球原位免疫複合物形成在腎小球腎炎的發病中起主要作用。由於抗原性質不同所引起的抗體反應不同，可引起不同類型的腎炎。

（1）腎小球基底膜抗原：腎小球基底膜本身的成分為抗原，機體內產生抗自身腎小球基底膜抗體，這種自身抗體直接與腎小球基底膜結合形成免疫複合物（圖12-3）。用免疫熒光法可見免疫複合物沿腎小球毛細血管基底膜沉積呈連續的線形熒光（圖12-4）。腎小球基底膜抗原的性質可能是基底膜內Ⅳ型膠原羧基端非膠原區的一種多肽。關於機體產生抗自身腎小球基底膜抗體的原因目前還不完全明了。可能在感染或某些因素的作用下，基底膜的結構發生改變而具有抗原性，可刺激機體產生自身抗體。或某些細菌、病毒或其他物質與腎小球基底膜有共同抗原性，這些抗原刺激機體產生的抗體可與腎小球毛細血管基底膜起交叉反應。抗腎小球基底膜抗體引起的腎炎稱為抗腎小球基底膜性腎炎，是一種自身免疫性疾病。這類腎炎在人類較少見，約佔人類腎小球腎炎的5％。

腎小球腎炎原位免疫複合物形成機制示意圖

圖12-3 腎小球腎炎原位免疫複合物形成機制示意圖

左圖：抗腎小球基底膜性腎小球腎炎右圖：非腎小球基底膜性抗原包括其他腎小球抗原或植入性抗原在腎小球內與抗體結合

○抗原，Y抗體，抗原抗體複合物

抗腎小球基底膜性腎炎

圖12-4 抗腎小球基底膜性腎炎

免疫複合物沿腎小球毛細血管基底膜沉積，呈連續的線形熒光免疫熒光染色FITC-IgG

（2）其他腎小球抗原：除腎小球基底膜外，腎小球內其他抗原成分如系膜細胞膜抗原Thy-1和上皮細胞的Heymann抗原等也可引起腎小球原位免疫複合物形成。典型的代表為實驗性大鼠的Heymann腎炎。用腎小管刷狀緣抗原免疫大鼠後，大鼠體內產生抗腎小管刷狀緣抗體，並引起腎小球腎炎。目前已知這種刷狀緣抗原即Heymann抗原，是一種分子量為330kD的糖蛋白（gp330），主要位於近曲小管刷狀緣和腎小球。腎小球的gp330由臟層上皮細胞合成，合成後集中在上皮細胞足突底部表面與毛細血管基底膜相鄰處。抗體與足突底部的gp330抗原結合，在毛細血管表面形成多數小丘狀免疫複合物，免疫熒光染色呈不連續的顆粒狀熒光（圖12-5）。電子顯微鏡下可見腎小球毛細血管基底膜表面上皮細胞下有多數小堆狀電子緻密物沉積。

膜性腎小球腎炎

圖12-5 膜性腎小球腎炎

免疫複合物沉積在腎小球毛細血管表面，呈不連續的顆粒狀熒光免疫熒光染色FITC-IgG

（3）植入性抗原：非腎小球抗原可與腎小球內的成分結合，形成植入性抗原而引起抗體形成。抗體與植入抗原在腎小球內原位結合形成免疫複合物引起腎小球腎炎。

可形成腎小球植入抗原的非腎小球抗原可為內源性或外源性。例如帶正電荷的非腎小球抗原或抗體，可與腎小球內帶負電荷的成分如基底膜表面的硫酸類肝素、多糖蛋白或系膜細胞表面的陰離子結合形成植入抗原。免疫球蛋白，聚合的IgG等大分子物質常在系膜內沉積與系膜結合形成植入抗原。此外，細菌的產物如甲組鏈球菌產生的endostreptosin、病毒、寄生蟲等感染產物和某些藥物都可能與腎小球內的成分結合形成植入抗原。大多數植入抗原引起的腎小球腎炎，用免疫熒光法檢查可見免疫複合物在腎小球內呈不連續的顆粒狀熒光（圖12-3右）。

2．循環免疫複合物沉積引起循環免疫複合物的抗原為非腎小球性，即不屬於腎小球的組成成分。這些抗原可以是外源性的，如感染產物、異種蛋白、藥物等。也可以是內源性的，如DNA、甲狀腺球蛋白及腫瘤抗原等。這些抗原在機體內產生的相應抗體，對腎小球的成分無免疫特異性。抗原抗體在血液循環內結合，形成抗原抗體複合物。這些抗原抗體複合物隨血液流經腎時，在腎小球內沉積引起腎小球損傷。應用電子顯微鏡可見腎小球內有電子緻密物質沉積。用免疫熒光法檢查可見免疫複合物在腎小球內呈顆粒狀熒光（圖12-6）。

腎小球腎炎循環免疫複合物沉積機制示意圖

圖12-6 腎小球腎炎循環免疫複合物沉積機制示意圖

○抗原；Y抗體；抗原抗體複合物

抗原、抗體和免疫複合物在腎小球內沉積的部位與免疫複合物的大小，抗原、抗體和免疫複合物的電荷有關。含大量陽離子的抗原容易通過腎小球基底膜，在基底膜外側上皮細胞下形成免疫複合物。含大量陰離子的大分子物質不易通過基底膜，往往在內皮細胞下沉積，或被吞噬清除，不引起腎炎。接近中性的分子形成的免疫複合物往往容易沉積於系膜內。此外，抗原和抗體的性質，腎小球的結構和形態，如電荷、通透性、血液動力學以及系膜細胞和單核巨噬細胞的功能等都與免疫複合物形成的部位和所引起的腎組織病變類型有密切關係。

以上引起腎炎的兩種途徑，即腎小球原位免疫複合物形成和循環免疫複合物形成並非完全互不相關。兩者既可單獨進行，也可共同作用引起腎小球腎炎。兩種發病機制引起的腎炎都可表現為急性或慢性過程，病變也都可有輕有重。這一方面與抗原和抗體的性質、數量、免疫複合物沉積的量和持續的時間有關。另方面也取決於機體的免疫狀態和反應性等內在因素。

關於細胞免疫在腎小球腎炎發生中的作用，由於有些病人或實驗性腎炎組織中無免疫複合物，但可見巨噬細胞或淋巴細胞反應，故有人認為，這些腎炎的發生可能與T細胞介導的細胞免疫有關。近年來有實驗證明，T細胞可不依賴抗體引起腎炎。

（三）引起腎小球腎炎的介質

免疫複合物在腎小球內沉積後，可通過不同的機制引起腎小球損傷。引起腎小球損傷的主要介質包括抗體、補體、中性粒細胞、單核巨噬細胞、血小板、系膜細胞和凝血系統等。

1．抗體通過各種方式沉積在腎小球內的抗體可以在沒有補體或炎症細胞的參與下，單獨引起腎小球損傷。實驗證明豚鼠的一種抗腎小球基底膜抗體和有些不固定補體的抗腎小球上皮細胞膜的單株抗體，可作用於上皮細胞膜引起上皮細胞的改變，使上皮細胞與基底膜脫離或損傷基底膜引起腎炎。

2．補體免疫複合物結合併激活補體。活化補體可通過兩種方式：①吸引中性粒細胞和②補體的末端成分（C5b～9）引起腎小球損傷。

補體成分C3a，C5a具有過敏毒素作用使血管通透性增加。C3a，C5a和C567具有化學趨向性可吸引中性粒細胞。C3b可增強粒細胞的吞噬作用和促進免疫吸附。中性粒細胞粘附於血管壁，釋放炎症介質尤其是蛋白酶和氧代謝活性產物破壞毛細血管內皮細胞和基底膜。

補體的末端成分（C5b～9）形成膜攻擊複合物可在沒有中性粒細胞參與下引起腎小球損傷。C5b～9可刺激腎小球臟層上皮細胞產生氧代謝活性產物和蛋白酶等炎症介質損傷基底膜，並可刺激系膜細胞產生蛋白酶、氧自由基、白細胞介素-1和前列腺素等引起腎小球損傷。

3．中性粒細胞中性粒細胞除通過補體成分的化學趨向性作用在腎小球聚集引起炎症外，有些細胞損傷後釋放的血小板活化因子、血小板源性生長因子、白細胞三烯B4等也具有吸引中性白細胞的作用。

4．單核細胞和巨噬細胞有些腎炎時腎小球內有多數單核細胞浸潤。活化的單核細胞可產生多種生物活性物質如蛋白酶、白細胞三烯、前列腺素、IL-1、血小板源性生長因子和凝血因子等與腎小球炎症的發生和發展有關。

5．血小板有些腎炎時通過補體的作用，血小板在腎小球內集聚釋放血栓素A2，血小板活化因子，花生四烯酸代謝產物和生長因子等可促進白細胞釋放蛋白分解酶和促使系膜細胞增生引起腎小球炎症。

6．系膜細胞在免疫複合物、補體、C5b～9、內毒素和生長因子等作用下，系膜細胞增生並被活化。活化的系膜細胞可產生許多炎症介質如蛋白酶，氧代謝活性產物，IL-1及生長因子等可不依賴中性粒細胞引起腎小球炎症。

7．凝血系統內皮細胞損傷，基底膜膠原暴露激活Ⅻ因子。活化的Ⅻ因子可激活凝血系統、激肽系統及纖維蛋白溶酶系統引起炎症。此外，內皮細胞和單核巨噬細胞產生的促凝血因子可促使滲入腎球囊的纖維蛋白原凝集，刺激細胞增生，與腎小球病變的發展，尤其是新月體的形成有重要關係。

【腎小球腎炎的分類】

腎小球腎炎的命名和分類方法很多，分類的基礎和依據各不相同，意見也不完全一致。近三十餘年來通過開展腎穿刺活檢，對腎炎的病理變化和病變發展過程的認識有了很大提高。腎炎的病理變化與臨床發展有密切聯繫，腎小球腎炎的病理分類對臨床治療和預後有很大幫助，已在各國普遍應用。本節主要根據1982年WHO美國J.Churg教授主持制定的腎小球疾病的病理分類，介紹原發性腎小球腎炎的主要類型（表12-1）及其特點和病理變化。

表12-1 原發性腎小球腎炎的分類

1．腎小球輕微病變
2．局灶性/節段性腎小球硬化
3．局灶性/節段性腎小球腎炎
4．瀰漫性腎小球腎炎
（1）膜性腎小球腎炎（膜性腎病）
（2）系膜增生性腎小球腎炎
（3）毛細血管內增生性腎小球腎炎
（4）膜性增生性腎小球腎炎（系膜毛細血管性腎小球腎炎）Ⅰ型及Ⅲ型
（5）緻密沉積物性腎小球腎炎（緻密沉積物病；膜性增生性腎小球腎炎Ⅱ型）
（6）新月體性（毛細血管外增生性）腎小球腎炎
5．未分類腎小球腎炎

根據腎炎時腎組織病變的範圍可將腎小球腎炎分為局灶性和瀰漫性。病變累及腎組織中全部或絕大部分腎小球者稱為瀰漫性腎小球腎炎；病變僅累及少數或部分腎小球者稱為局灶性腎小球腎炎。根據腎小球的病變情況，每個腎小球的病變可分為球性和節段性。整個腎小球皆受累者稱為球性，病變僅累及腎小球的一部分或少數毛細血管袢者稱為節段性。

腎小球腎炎的病變類型較多，臨床表現也不相同。腎炎的病變類型與臨床表現雖有密切關係，但不完全平行。相似的症状可由不同的病變引起，相似的病變也可引起不同的症状。此外，腎炎的臨床表現尚與病變的嚴重程度、發病機制、持續時間、發病急緩等都有關係。一般可將腎炎的臨床表現大致分為以下幾個類型。

（1）急性腎炎症候群：起病急，常突然出現血尿、程度不同的蛋白尿、少尿、水腫、高血壓，腎小球濾過率降低。

（2）快速進行性腎炎症候群：突然或逐漸出現血尿、少尿、蛋白尿、貧血，快速進展為腎功能衰竭。

（3）複發性或持續性血尿：起病緩慢或急驟，常表現為肉眼或鏡下血尿，可伴有輕度蛋白尿。一般沒有其他腎炎症状。

（4）慢性腎炎症候群：起病緩慢，逐漸發展為慢性腎功能不全，可伴有蛋白尿、血尿和高血壓。

（5）腎病症候群：表現為大量蛋白尿、嚴重水腫、低蛋白血症，並常有高脂血症。

腎小球腎炎的分類比較複雜，為了便於理解，現根據各型腎炎的病變特點簡介如下。