小腸類癌
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小腸類癌是起源於腸道黏膜Kulchitsky細胞的腫瘤。Kulchitsky細胞又稱腸嗜鉻細胞，典型的腸嗜鉻細胞內含有分泌顆粒，經重鉻酸鉀處理後明顯地染成黃色。它還有強烈的嗜銀性，在甲醛固定後用硝酸銀液染色，胞漿內顆粒染成棕黑色。
目錄 |
小腸類癌的病因
(一)發病原因
小腸類癌來源於腸壁腺泡的細胞，是一種能產生小分子多肽類或肽類激素的腫瘤，即APUD細胞瘤。
(二)發病機制
1.組織化學與免疫組化 小腸類癌起源於腸黏膜腺管基底部的Kulchitsky細胞，Kulchitsky細胞又稱腸嗜鉻細胞，典型的腸嗜鉻細胞內含有分泌顆粒，在組織化學水平上具有親銀性，故又稱嗜銀細胞癌。小腸類癌重氮反應陽性，黏膜染色通常陰性。免疫組織化學染色，如NSE、chromogranin A、synaptophysin等陽性，提示腫瘤有向上皮和神經內分泌雙向分化的反應。
2.病理形態
(1)大體形態：約80%的小腸癌發生在迴腸端60cm的範圍內，其在黏膜下生長，多為1～3cm的黏膜下結節，呈廣基息肉狀。偶有大於10cm者。切面呈灰白色或淡黃色，界限清楚，質硬。部分病例僅見黏膜下層局限性增厚，或呈息肉狀隆起，腫瘤表面覆蓋正常黏膜，潰瘍或出血少見。但20%～30%的病例可為多發性癌灶，同時可有數個或數十個癌灶。另外，約20%小腸類癌患者同時存在或以後發生身體其他部位的惡性腫瘤，其原因尚不清楚。小腸類癌生長相當緩慢。
(2)組織形態及分類：鏡下見瘤細胞較小，形態一致，為圓形或多角形，核小而規則，胞漿輕度嗜鹼性，有嗜銀顆粒及含脂空泡，顆粒內含5-羥色胺，瘤細胞形成巢狀，有時其中有假菊形團樣結構。類癌的良惡性不取決於細胞形態，因為發生轉移的類癌，其細胞在形態上與局限的類癌細胞大多無差別，因此良惡性的區分以有無轉移作為判斷標準。
傳統的觀念認為類癌屬於低度惡性腫瘤，但隨著對該腫瘤的深入研究及隨訪觀察，發現不同類型的類癌其生物學行為不同，惡性程度亦不同。據此可將類癌分為三類：
①典型的類癌：是由緊密排列的多灶性實性團塊或小島所構成，可排成小梁狀、緞帶狀、小管狀、腺泡狀或菊形團樣。瘤細胞較小，大小較一致，呈圓形或多邊形，細胞邊界不清晰，染色質均細，核仁不明顯，核分裂象罕見，屬於低度惡性腫瘤。
②不典型類癌：其組織學特徵與典型類癌相似，但瘤細胞伴一定程度的異型性，表現為核的多形性，核染色質增多，核仁清楚，核分裂象多見，並可見瘤細胞灶性壞死，屬於中度惡性腫瘤。
③低分化神經內分泌癌(小細胞癌)：其形態似肺的燕麥細胞癌。癌細胞小，胞漿少，核深染，圓形或短梭形，核仁不明顯，癌細胞排列呈不規則的實性團塊或索狀，常見壞死，屬於高度惡性腫瘤。
3.轉移途徑 類癌具有惡性腫瘤浸潤生長的特性，癌浸潤破壞黏膜層、肌層和漿膜層以及周圍脂肪結締組織，並能浸入淋巴管，血管引起遠處轉移，血行轉移通常至肝臟、肺。至診斷明確時，多數小腸類癌已穿透腸壁(70%～80%)，可直接浸潤腸系膜，引起小腸系膜縮短和纏繞。淋巴結轉移較常見，約30%～40%已有單純淋巴結轉移。血行轉移最常見是肝臟(約30%)，肝轉移灶常比原發癌灶大數倍。有無轉移與腫瘤的大小密切相關，據報導腫瘤直徑<1cm時僅2%發生轉移，1～2cm約50%出現轉移，>2cm則80%已有轉移。
據國外報導，類癌轉移程度與腫瘤大小及起源部位有關。迴腸類癌在首次手術時有35%～40%可發生區域淋巴結轉移。如果腫瘤直徑1～2cm手術時50%病人可發生轉移，腫瘤直徑大於2cm，80%～90%病人會發生轉移。小腸類癌另一個表現是常與不同組織來源的第二原發腫瘤並存。類癌病人並存第二原發腫瘤多達30%～50%。
4.生物學特性 小腸類癌是一種APUD細胞瘤，可分泌一些血管活性物質，如5-羥色胺、緩激肽、組織胺及兒茶酚胺等40多種肽類激素。5-羥色胺被肝臟及肺內的單胺氧化酶分解為5-羥吲哚乙酸，經尿液排出體外。若腫瘤釋放大量5-羥色胺等血管活性物質，未能及時被全部分解，則可引起類癌症候群。約10%的小腸類癌患者出現典型的類癌症候群，此時，絕大多數已有肝轉移。估計在出現類癌症候群之前，小腸類癌平均已生長了9年。
產生類癌症候群的主要物質是血清素和緩激肽，這些生物活性物質經門靜脈血流入肝臟，由用細胞滅活後再經肺細胞滅活，只有當肝內轉移腫瘤分泌大量活性物質直接釋入肝靜脈分布到全身，或腫瘤釋放出大量活性物質未被全部破壞時，患者才可出現類癌症候群。血清素對周圍血管和肺血管均有直接收縮作用，對支氣管也有強力收縮作用;對節前迷走神經和神經節細胞有刺激作用，使胃腸道動力增加，分泌增多。循環血清素濃度增高還可引起心內膜纖維化。
類癌屬於神經內分泌細胞的腫瘤，具有以下三個特徵：①胺(amine)含量高;②能攝取胺的前身物質(amine precursor);③含有胺基酸脫羧酶，通過脫羧作用(deearboxy-lation)使胺前身物質轉化為胺肽類激素。
這些生物活性物質的出現，可引起類癌患者一系列症状，在一定程度上影響疾病的整個過程。目前所知類癌組織細胞所分泌的生物活性物質有：5-羥色胺(5-HT)、組織胺、血管活性腸肽、生長抑素、神經降壓素、胰多肽、P物質、緩激肽、兒茶酚胺、前列腺素、胃動素、腸抑胃肽、胃泌素等。一個臟器的類癌組織可產生多種生物活性物質，而不同臟器的類癌組織可含有同一種生物活性物質。在上述眾多的生物活性物質中，多數學者公認5-羥色胺及激活的緩激肽是引起類癌發作的主要生物活性物質，其他生物活性物質在類癌發展過程中的作用尚不十分清楚。
小腸類癌在發生上屬於中腸型類癌，形態學較典型，分泌大量5-羥色胺。在正常情況下從食物中攝取的色氨酸，98%用於合成煙酸和蛋白質，僅有2%色氨酸用於5-羥色胺的合成，而類癌組織細胞把60%的色氨酸攝取合成5-羥色胺。色氨酸進入類癌組織後，首先進入類癌細胞的腸色素顆粒，在其中經色氨酸-5-羥基酶作用轉化為5-羥色氨酸，再經胺基酸脫氨酶作用轉化成5-羥色胺，此時由類癌組織細胞釋放進入血液，分別運送肝、肺，在這些臟器中經單胺氧化酶作用轉化成5-羥吲哚乙醛再進入腎臟，經乙醛脫氫酶作用最終變成5-羥吲哚乙酸，由尿中排出體外。
正常人血液中5-羥色胺濃度不高，不會出現類癌症状，而類癌病人其癌組織細胞將50%～60%的色氨酸攝取並用於合成5-羥色胺，故血中5-羥色胺水平明顯增高而引起一系列臨床表現。小腸類癌細胞產生的65%的5-羥色胺經肝臟滅活，後再經腎臟進一步滅活以5-羥吲哚乙酸的形式排出體外，故血中5-羥色胺水平不高，不會出現明顯的類癌症状，但尿中5-羥吲哚乙酸含量明顯增高。隨著類癌病變的加重，一方面其類癌組織細胞產生的5-羥色胺過多，超過了肝、肺的滅活能力;另一方面，胃腸道類癌多產生肝臟轉移，又可使肝臟對5-羥色胺的滅活能力減低，此時血中5-羥色胺水平明顯增高，病人因之可出現臨床症状。血中5-羥色胺逐漸增高，病人的症状就越明顯。如類癌細胞分泌過多的肽胺類激素可產生典型的類癌症候群。
小腸類癌的症状
類癌早期常無症状或無特異症状，多數病人在剖腹探查時發現。有時可在內鏡檢查並取活檢，經病理組織學檢查時偶爾發現。腫瘤增大或發生腸套疊、腸梗阻時才發生症状。
1.腸梗阻 小腸類癌所致梗阻常是由於腫瘤浸潤生長在局部引起顯著纖維組織反應，造成腸腔狹窄或腸袢粘連成團或腸扭轉、腸套疊所致，而不是腫瘤突入腸腔所致，與腫瘤直徑無關。查體腹部可觸及包塊，腸鳴音亢進。
2.類癌症候群 是指類癌組織細胞釋放大量肽胺類激素進入血液循環後，引起的一系列明顯而有害的病徵。1954年Thonson正式命名，它是由於類癌組織生長到一定程度，且有肝臟轉移者才出現的一組臨床表現，其出現往往標誌類癌已至晚期或處於進展階段。大約10%的小腸類癌病人有類癌症候群。其臨床表現主要涉及皮膚、消化、呼吸、心臟、肌肉、神經等6個系統。有些症状為發作性，每次發作可持續數分鐘，但有些症状則為持續性。
(1)發作性症状：
①皮膚：陣發性潮紅，是最常見且較早出現的症状，70%左右的病人可有此表現。呈現四種類型：一是瀰漫鮮紅性潮紅，以面頸、前胸為主，也可遍及全身，每次發作持續數分鐘，間歇期皮膚正常。二是紫色鮮紅型，潮紅部位與第一型相同，但持續時間長，面部呈發紺樣，並可見有小靜脈叢，眼結合膜發紅及流淚。三是皮膚不太鮮紅，其顏色介於上述兩型之間，持續時間可達數小時，甚至1～2天。四是鮮紅色斑片狀潮紅，以頸基底部最明顯。
②胃腸症状：以水樣腹瀉為主，嚴重時每天可達20～30次，大量丟失水和電解質。腹瀉常與皮膚潮紅發作程度一致。如把類癌原發病灶和肝臟轉移灶切除，腹瀉即可停止。極少數病人可出現吸收不良症候群。伴隨腹瀉常有腹痛、腹脹、腸鳴。多由癌腫或纖維組織造成的腸梗阻所致。部分病人有肝臟轉移時可觸及腫大的肝臟，有壓痛。
③哮喘、支氣管痙攣：常與皮膚潮紅髮作同時出現，輕者呈過度換氣表現，重者出現哮喘及呼吸困難，嚴重者可因支氣管痙攣而引起窒息。
(2)持續性症状：
①面部毛細血管擴張，面色紅或略紫。
②面部或肢體水腫，與靜脈壓增高及5-羥色胺的抗利尿作用有關。
③體內由於煙酸缺乏，患者皮膚粗糙，甚至出現糙皮病樣皮膚改變。
④心瓣膜病是類癌症候群的後期症状，類癌細胞產生的過速激素如神經激肽A和P物質有刺激瓣膜纖維化的作用，心內膜下纖維組織增生而使心瓣膜增厚短縮。以右心改變明顯，左心較輕，主要受累的是三尖瓣和肺動脈瓣，使之狹窄或關閉不全，出現右心衰竭。這是因為小腸類癌及肝臟類癌組織分泌的肽胺類物質，入肝靜脈、下腔靜脈，先達到右心而引起右心病變。約1/3的病人出現上述瓣膜病，在臨床上心臟病變是類癌病人的主要死亡原因。
⑤纖維化病變：除心臟外，可在胸膜腔、腹膜腔、心包腔發生纖維素沉積，而引起相應的臨床症状。腹腔纖維組織增生可出現腹部包塊，引起腸梗阻。
⑥中樞神經系統症状：智力障礙、神經質、神經錯亂、多汗等。另外尚有厭食、乏力、發熱等。
3.類癌危象 是類癌病人在麻醉和手術過程中，由於大量的5-羥色胺突然進入血液循環，所出現的一組危及病人生命的症候群。主要表現是嚴重持續性皮膚潮紅、低血壓、支氣管痙攣所致呼吸困難、窒息、意識模糊，並逐漸進入昏迷，如不做緊急處理，可隨時死亡。
類癌的診斷較困難，因缺乏特殊徵象，早期常無症状，又罕見，多為偶然發現，臨床上常被誤診。當病人有典型的類癌症候群時診斷則較容易，多有肝臟轉移，血清素水平升高和/或伴尿液5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)增加，可高度懷疑類癌症候群。
根據皮膚潮紅、腹瀉、腹痛、哮喘、右心瓣膜病變和肝大等表現，可提示類癌症候群的存在。
1.臨床表現。
2.實驗室及其他輔助檢查。
小腸類癌的診斷
小腸類癌的檢查化驗
1.血清素(5-羥色胺5-HT)測定 水平升高至0.5～3.0µg/ml(正常值0.1～0.3µg/m1)。
2.尿液5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)測定 大多數轉移性類癌病人尿中5-HIAA超過30mg/24h，一般為60～100mg/24h(正常為6～9mg/24h)，在測定前2～3天應禁食可產生假陽性結果的食物及藥物。但5-HIAA正常者不能排除類癌症候群，尚應檢測其他生物活性物質。
1.內鏡檢查 十二指腸、迴腸末端可由纖維十二指腸及結腸鏡檢查發現，類癌主要以迴腸末端居多，通過纖維結腸鏡，可檢查距回盲瓣30～40cm的迴腸段。可見有廣基的息肉樣病變，活檢可確診。對於小的息肉樣病變，可經內鏡下高頻電摘除，也是治療手段之一。
2.選擇性腸系膜動脈造影 對於類癌的診斷和鑒別診斷有較大價值。其影像表現為腫瘤周圍放射狀小動脈影，動脈分支增多、移位，直小血管正常結構消失，代以粗細不均且中斷的腫瘤血管;實質期可顯示腫瘤染色影，腫瘤內部輕、中度染色，邊界較清，常呈星狀;引流靜脈受侵，變窄，腫瘤周圍靜脈曲張;無腫瘤血管，也無靜脈早期顯影：腸系膜動脈分支不規則狹窄、阻塞、扭曲等。這主要與類癌侵及腸系膜或因血清素釋放使腸系膜纖維化所致。小腸類癌病灶的多發性以及腸系膜病變引起的改變可資與其他小腸腫瘤鑒別。
3.超聲、核素掃描、CT檢查可以了解有無肝內佔位病變。CT掃描能顯示較原發腫瘤大的腸系膜腫塊。伴有鈣化及伸向周圍的纖維條索影，提示類癌系膜轉移。
4.X線鋇劑造影 由於小腸類癌系黏膜下腫瘤，當腫瘤較小時，X線鋇劑造影不易發現。腫瘤較大長入腸腔或浸潤腸壁引起腸管狹窄時，可顯示腸腔內息肉樣充盈缺損或出現腸套疊徵象，病變增大侵及腸系膜則可顯示腸外腫塊推移鄰近腸袢，腸系膜的牽拉使腸袢呈輻輳狀排列，腸壁扭曲、腸腔狹窄，甚至梗阻，嚴重者可引起腸系膜上動脈閉鎖，而導致小腸缺血壞死。
小腸類癌的鑒別診斷
1.腸結核 腸結核可有腹痛、腹瀉或便秘、腫塊等表現，有時易被誤認為腫瘤，但腸結核多伴有發熱、盜汗等結核毒血症的表現，且常伴有腸外結核。胃腸X線鋇劑檢查顯示回盲部有激惹、充盈缺損或狹窄等徵象，纖維結腸鏡檢查病變部位有潰瘍、僵硬、狹窄等表現，活檢可發現典型結核病變——乾酪樣肉芽腫，抗結核治療常有效，均可與小腸腫瘤鑒別。
2.克羅恩病(Crohn病) 亦可表現為腹痛、腹瀉、腹部包塊及消瘦、貧血、發熱等。胃腸X線鋇造影檢查顯示有腸腔狹窄，管壁僵硬，鋇影呈條狀即線樣征，病變呈節段性分布，以末端迴腸和右側結腸最多見，結腸鏡檢查可見到病變呈節段性分布，兩病灶之間的黏膜完全正常，病變處黏膜呈卵石樣，或為裂隙狀潰瘍。慢性病例可見腸腔狹窄、炎性息肉，黏膜活檢有時可發現非乾酪樣肉芽腫。以上可與之鑒別。
3.真菌性腸炎 真菌性腸炎也可引起腹痛、腹瀉、消瘦、吸收不良等表現，但一般不會引起腸梗阻、腸穿孔、腸套疊等，鑒別主要靠血清或糞便真菌培養或糞便中查到菌絲或孢子。
4.乳糜瀉 又稱非熱帶脂肪瀉，主要見於兒童與青年，常有對麵食不耐受的家族史。鑒別主要依靠糞脂肪定量測定、各項小腸吸收功能試驗、胃腸X線檢查、十二指腸黏膜活檢等。此外，本病患者血清中醇溶麥膠蛋白抗體、肌內膜蛋白和網狀蛋白IgA抗體常為陽性，禁食含麥膠飲食後症状迅速緩解均可藉以鑒別。
5.繼發性小腸惡性腫瘤 比較常見，黑色素瘤是引起小腸癌的最常見腫瘤，乳腺癌轉移至小腸亦很常見。其他如子宮頸癌、卵巢癌、結腸癌和腎癌等也可直接侵及小腸或通過腹膜後淋巴結直接侵及十二指腸，鑒別主要有賴於積極進行系統檢查，發現原發癌，如影像學檢查(X線、B超、CT等)及內鏡檢查加組織學活檢等，必要時可行剖腹探查。
小腸類癌的併發症
腸梗阻、腸套疊、心內膜纖維化、哮喘等是小腸類癌常見的併發症。
1.腸梗阻 不是腫瘤突入腹腔所致，而是腫瘤浸潤生長在局部引起顯著纖維組織增生出現包塊，引起腸梗阻。
小腸類癌的西醫治療
(一)治療
1.手術治療 小腸類癌以手術為主，如能早期切除原發病灶，手術治療是最有效的方法。由於手術切除功能性類癌組織是解除類癌症候群的最有效方法，所以即使疑有轉移，也應抓住手術機會，積極進行手術治療。
切除範圍：空迴腸類癌作包括病變小腸、區域淋巴結和病變腸段系膜的根治性切除術;十二指腸球部<1cm者，可作病變腸段局部切除、胃空腸吻合;十二指腸水平部<1cm者，可作病變腸段局部切除，十二指腸空腸Roux-Y形吻合術;但體積較大的類癌或降部類癌應作胰十二指腸切除術;有肝轉移癌者，如轉移灶局限於肝一段或肝一葉，可作肝葉或部分肝切除術，切除肝內大的孤立轉移灶後，症状可明顯緩解，尿中5-HIAA明顯下降，且可生存多年。不能切除者可作肝動脈插管介入治療，可考慮作肝動脈栓塞術。肝外轉移灶也應爭取切除，但徹底切除常不易做到，如系膜淋巴結和肝內轉移灶不能完全切除，也應儘可能多地切除轉移癌組織，即使切線經過癌組織也無妨。因此種姑息性切除常可使症状明顯減輕。
有類癌症候群的病人對麻醉特別敏感，易引起支氣管痙攣和低血壓，可引起嚴重的低血壓危象，因此術前應作好充分準備，給予大劑量抗血清素藥物。在出現低血壓時可選用鹽酸甲氧明(甲氧胺)、間羥胺或血管緊張素來糾正，不宜使用兒茶酚胺類藥物。
2.化學治療 類癌對化學藥物一般不敏感。對有肝臟等器官轉移者可試用化學療法，常用藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(阿黴素)、鏈佐星(鏈脲黴素)聯合應用，可望有一定效果，但難以持久。有報導經腸系膜上動脈灌注化療空腸類癌術後複發病灶，近期效果較好，遠期效果待定。
3.針對類癌症候群的治療
(1)原則：儘可能切除胃腸病灶。目的在於減少5-HT、激肽釋放酶的生成或對抗其作用。很多藥物可增加腸色素顆粒膜通透性或改變膜泵作用，使5-HT釋放增加，如嗎啡、氟烷、右旋糖酐、多黏菌素等，應忌用或少用。
(2)常用藥物：
①5-HT合成抑制劑：對氯苯丙氨酸可抑制色氨酸羥化酶，從而減少5-HTP和5-HT生成，有效地緩解噁心、嘔吐、腹瀉，減輕面頸潮紅髮作程度(但不能減少發作次數)。常用3～4g/d，分～4次給予。其副作用為可致中樞神經系統功能紊亂，偶可引起低體溫。另外甲基多巴也能抑制色氨酸羥化酶，減少5-HT的產生，常用O.5g， 4次/d。
②5-HT拮抗劑：
A.甲基麥角醯胺：6～24mg/d，口服。急性發作時可予1～4mg一次靜注，或用10～20mg加於100～200ml生理鹽水中在1～2h內靜脈滴注，能較好地控制腹瀉及支氣管痙攣等類癌症候群。副作用有低血壓、暈厥、倦怠和抗藥性，長期應用可並發腹膜後、心瓣膜和其他組織纖維化性損害以及水瀦留。
B.賽庚啶：6～30mg/d，口服，療效與甲基麥角醯胺相似，但控制潮紅較後者為優。C.noznam，可分解5-HT，常用2.5g靜脈注射。
(3)激肽釋放酶抑制或對抗劑：
①抑肽酶：常用2.5～12.5萬U靜脈注射，24h內可達250萬U。
②氨基己酸：先以5g靜滴，繼以1g/h維持。
③iniprol(CY66)：可用100萬U靜脈注入，必要時可加大劑量。
④苯氧苄氨：予10～30mg/d。
(4)其他藥物：少數病例，可試用抗組胺類藥物，皮質類固醇激素及甲基多巴，後者可250～500mg，1次/6～8h，有助於緩解腹瀉;應用潑尼松(強的松)等腎上腺皮質激素可以減輕症状，用量為10mg，3次/d，但不宜長期應用，效果也並不理想。
(5)近來有人報導應用生長抑素能有效控制類癌症候群，並可使腫瘤縮小。其作用機制包括抑制這類腫瘤對肽胺類激素的合成、分泌以及加速肽胺類激素的降解，在臨床上有明顯效果;150～500µg皮下注射，2～3次/d，可使症状在短期內迅速得到控制。大多數病人尿中5-HT代謝產物減少達到一半。生長抑素人工合成衍生物SMS201-995，可以降低血中5-羥色胺水平，緩解症状，改善肝功，是一種好的姑息性治療藥物。
4.支持療法 高營養、高熱量飲食，補充維生素和蛋白質，貧血者可輸血，蛋白質70g/(kg.d)，常規給予維生素。低血壓時應首先予以補充血容量，不用兒茶酚胺類治療。
5.對症治療 腹瀉、哮喘發作時可給予對症治療。發生心力衰竭者應洋地黃化，且需加用利尿劑。
6.放射治療 對骨轉移所致的疼痛有效，總量約40～45Gy。
(二)預後
小腸類癌發展較慢，預後較小腸腺癌好。預後視原發腫瘤的部位、轉移的範圍和程度以及手術治療的效果而定。國外多數文獻報導術後5年生存率在60%左右。完全根治性切除可高達95%，肝轉移灶切除者為20%左右。如尿內5-HIAA排出>150mg/24h，則生存期約為1年～1年半。預後不佳的因素包括遠處轉移，核分裂象指數高，多發性癌灶，出現類癌症候群，以及腫瘤較大和浸潤廣泛者。死亡多因心、肺和肝功能衰竭或癌瘤轉移引起的併發症如腸梗阻等。
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