小兒動脈肝臟發育異常症候群
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小兒動脈肝臟發育異常症候群的特徵性外貌為前額突出、眼球凹陷、眼距增大、鞍形鼻、下齶尖小、向前伸出，本病徵為遺傳性疾病，屬常染色體顯性遺傳，有家族發病傾向。又稱動脈-肝發育不良症候群(arteriohepatic dysplasia syndrome)，膽汁淤積症候群、Alagille症候群。
目錄 |
小兒動脈肝臟發育異常症候群的病因
(一)發病原因
本病徵屬常染色體顯性遺傳。
常染色體顯性遺傳，是指缺陷基因呈顯性表達，50%的子女都有發病的可能性。通常有以下幾條規律：(1)受累者的父母中有一方受累;(2)受累者和未受累者所生的孩子中，受累和未受累的平均數相等;(3)父母中有一方受累而本人未受累時，他的子孫也不會受累;(4)男女受累的機會相等;(5)受累者子女中出現病症的發生率為50%。
(二)發病機制
1、膽汁排泌的生理：膽汁中含有膽酸，它可增加膽汁分泌，並促進結合膽紅素、膽固醇、磷脂及其他脂溶性有機物(包括某些藥物)從膽汁中排泄。當膽酸進入十二指腸後，它可使脂肪乳化，並能與脂肪分解產物形成水溶性微粒(micelle)，以便脂肪被腸黏膜所吸收。膽酸是由血中膽固醇經肝細胞代謝所產生，在細胞內與甘氨酸及牛磺酸結合後，被排至毛細膽管，進入腸道，協助脂肪吸收後，大部在迴腸末段被吸收，進入門脈及腸-肝循環，可被重新利用。肝細胞將膽固醇轉變為膽酸的反應，受血膽酸濃度調控，膽酸增高時，可抑制此反應，降低時則促進此反應。
2、病理生理及臨床特徵：膽汁淤積時可引起以下病理生理改變及臨床後果。
(1)正常通過膽汁排泄的物質，被瀦留或反流至體內，使其血濃度升高，併產生相應的臨床表現。如高結合膽紅素血症，引起黃疸;高膽酸血症，可致皮膚瘙癢;高膽固醇血症，嚴重時可致黃色瘤。血清磷脂、脂蛋白X均增高。對某些藥物、造影劑，如磺溴酞鈉(BSP)，131I玫瑰紅等的排泄也發生障礙。
(2)腸道內膽汁減少或缺如、結合膽紅素減少時，引起糞便顏色變淡或呈現灰白色;膽酸減少，導致脂肪及脂溶性維生素吸收障礙，患兒可發生脂肪瀉，營養不良，生長發育停滯及脂溶性維生素缺乏症。維生素A缺乏可出現畢脫斑，皮膚、黏膜角化;D缺乏引起佝僂病、手足搐搦症;E缺乏可致神經肌肉退行性變、近端肌萎縮;K缺乏可引起顱內、胃腸道等出血，血凝血酶原時間延長。
脂肪瀉：俗稱為油花樣腹瀉，即脂肪物質無法在患者體內消化吸收，從而與糞便一起排出。
脂溶性維生素缺乏症：脂溶性維生素包括維生素A、D、E、K，它們不溶於水，而溶於脂類及脂肪溶劑。
當缺乏維生素A時，必然引起11-順視黃醛的補充不足，視紫紅質合成減少，對弱光敏感性降低，日光適應能力減弱，嚴重時會發生「夜盲症」。另外，可引起上皮組織乾燥、增生和角質化，產生乾眼病、皮膚乾燥、毛髮脫落等。
當缺乏維生素D時，兒童可發生佝僂病，成人引起軟骨病。
當缺乏維生素E時，可引起生殖障礙;肌肉，肝臟，骨髓和腦功能異常;紅細胞溶血;胚胎髮生缺陷;以及滲出性素質，這是一種毛細血管滲透性障礙，可以產生骨骼肌萎縮。新生兒缺乏維生素E時可引起貧血，這可能與血紅蛋白合成減少及紅細胞壽命縮短有關。
維生素K缺乏的主要症状是凝血時間延長。長期應用抗生素及腸道滅菌藥也可引起維生素K缺乏。
(3)原發疾病所致的肝細胞損傷及(或)膽管內膽汁淤滯，常可引起肝臟有局灶性壞死、肝細胞巨形變、肝脾腫大及肝功能異常，如ALT、AST、鹼性磷酸酶、5-核苷酸酶及甲胎蛋白升高，白蛋白及凝血因子合成障礙。病變進展，可發展為膽汁性肝硬化，最終引起門脈高壓症及(或)肝功能衰竭。但臨床多數病兒可順利恢復。
小兒動脈肝臟發育異常症候群的症状
小兒動脈肝臟發育異常症候群患兒出生後就開始出現持續性黃疸，然後在3個月左右的時候全身皮膚出現瘙癢的症状，肌腱或皮下伴有色斑如黃色瘤等慢性肝內膽汁淤積徵象。
本病症的特徵性外貌有：前額突出、眼球凹陷、眼距增大、鞍形鼻、下齶尖小、向前伸出);脊柱畸形;生長發育延遲;智力發育遲滯;性腺功能低下;心血管畸形：80%以上伴有先天性心血管異常，以周圍性肺動脈狹窄最常見。其餘為動脈導管關閉、房或室間隔缺損、法洛四聯症、永存動脈干、主動脈縮窄、腎動脈、冠狀動脈和左鎖骨下動脈狹窄等。
黃色瘤：黃色瘤即黃瘤病(Xanthomatosis)，是含脂質的組織細胞和巨噬細胞局限性聚集於真皮或肌腱等處形成的黃色、橘黃色或棕紅色的丘疹、結節或斑塊，常伴有血脂質和其他系統的異常而出現一系列臨床症状。
根據慢性肝內膽汁淤積，周圍性肺動脈狹窄，特異性面容和蝴蝶形脊椎，心血管畸形等特徵可予以診斷。
小兒動脈肝臟發育異常症候群的診斷
小兒動脈肝臟發育異常症候群的檢查化驗
1、血常規檢查(血象)：發生肝硬化的晚期患兒血細胞計數可顯示中性粒細胞減少、血小板減少。
2、血生化檢查：可有輕重不等的高結合膽紅素血症(34、2～256、5μmol/L)。血清鹼性磷酸酶、γ-谷氨酸轉酞酶及膽固醇顯著升高，轉氨酶可有增加，其他肝臟蛋白通常正常。可有輕度溶血，凝血時間延長，輕度酸中毒。
3、血液其他檢查：B型肝炎病毒感染檢查陰性，各種病原學檢查陰性。
4、輔助檢查：X線片檢查和造影檢查均發現心血管畸形、脊柱畸形等。其他尚應做腹部B超、心電圖檢查。超聲心動圖可明確心血管畸形的類型和病變程度。
小兒動脈肝臟發育異常症候群的鑒別診斷
1、各型病毒性肝炎所致膽汁淤積性肝病各型病毒性肝炎均可引起膽汁淤積型肝炎，分為急性、慢性兩型。急性淤膽型肝炎中，以HBV、HEV較為常見。臨床表現病初類似急性黃疸型肝炎，如發熱、食慾下降、噁心、厭油、乏力，隨著症状減輕，黃疸加深並出現皮膚瘙癢、灰白便，化驗肝功直膽比例佔TBil60%以上，AKP、γGT可明顯增高，相關病毒標誌物陽性。慢性淤膽型肝炎是指在慢性肝炎或肝炎肝硬化基礎上出現膽汁淤積的表現，以HBV、HEV重疊感染多見。長時間重度黃疸不退，可導致繼發性膽汁性肝硬化，甚至可因肝損傷加重而引起肝衰竭。
應及時進行有關半乳糖血症、先天性果糖不耐受和酪氨酸血症的檢查，因為可實行特殊的飲食療法。
2、還應該考慮α1-抗胰蛋白酶缺乏、囊性纖維增生症和新生兒鐵貯存異常性疾病。
3、當考慮Alagille或Zellweger症候群時，特殊的體格特點有助於診斷。
（1）Alagille症候群：根據典型症状及肝活檢才能確診。具有下列三項或三項以上者方可診斷為本病：(1)肝內膽管發育不全。(2)周圍肺動脈狹窄。(3)典型的面部特徵。(4)脊柱前弓分裂。(5)直系親屬中有一人以上患Alagille症候群。
（2）Zellweger症候群：也叫腦肝腎症候群，臨床表現為：血清鐵和鐵結合力增高有助於診斷，但並非所有患者都有此改變。同位素腎圖和腎盂造影可見異常。頭面部畸形，如外耳畸形，前額突出，大囟門，枕平坦，內眥贅皮，白內障，眼周水腫等，神經系統症状為普遍性肌無力，緊抱反射消失，抽搐，屈曲性攣縮。患者多生長發育不良，肝大，黃疸。某些病例伴有出血;蛋白尿，低血糖，軟骨鈣化(特別是髂骨)。
4、除非膽管自發性穿孔，肝外性膽汁淤積患兒一般表現尚可;大便通常完全白色，肝臟增大且硬。早產兒、低於胎齡兒多考慮為嬰兒肝炎。
二、膽汁濃縮症候群：
1、臨床表現：(1)黃疸在出生後數小時至48小時內出現。(2)黃疸持續3周以上。(3)血清膽紅素增高，並具有梗阻性黃疸的特徵。(4)絮濁試驗陰性。(5)母嬰血型不合，新生兒有溶血性疾病的臨床表現。
2、發病機制：這種情況是由於一些溶血性疾病(Rh，ABO)的新生兒和一些接受全靜脈營養的嬰兒，其膽汁積聚在小膽管或中等大小的膽管中。同樣機制可引起膽總管的固有阻塞。在Rh血型不合時的缺氧-再灌注損傷也可引起膽汁淤積。嚴重溶血時，膽汁淤積可以是完全性的，伴有白便。膽紅素水平可高達40mg/dl(684μmol/L)，主要呈直接反應。如果膽汁濃縮發生在肝外膽管，與膽管閉鎖的鑒別比較困難。可行利膽劑(考來烯胺、苯巴比妥、熊果酸脫氧膽酸)試驗治療。一旦大便顏色轉為正常或99mTc-DIDA掃描見到膽汁排泄到十二指腸，則可確定肝外膽管是開放的。在大便顏色轉為正常期間，有時父母訴說在患兒糞便中發現小的膽汁色的栓子。儘管大多數病例需在2～6個月時間內緩慢恢復，對於持續2周以上的完全性膽汁淤積仍需要進行進一步的檢查(超聲、DIDA掃描、肝活檢)，可能時行剖腹探查肝外膽管。必要時行膽總管沖洗以去除梗阻的濃縮膽汁物質。
3、檢查診斷：當懷疑是特發性肝炎時(沒有感染的、代謝的和中毒的原因)，應證實膽管存在而不是肝外的「外科性」疾病。這方面DIDA掃描和超聲波檢查可能有助於診斷。有人在DIDA掃描時用了腸線試驗，證明膽道無閉鎖。肝的活組織檢查所見常具有診斷意義，特別是對6～8周以上的嬰兒。然而，活組織檢查可能對4周以下的嬰兒產生誤導。若沒能檢查出膽管樹的開放時、肝活組織檢查無診斷此病的典型所見時、或是持續性完全膽汁淤積(白便)者，提示需要有經驗的外科醫生做小型剖腹探查術及手術中的膽管造影術。偶爾顯示出小的但未閉合的肝外膽管樹(發育不全)，它很可能是膽汁流減少的結果，而非原因，不必再重建發育不全的膽管。
三、肝外膽管閉鎖伴有多發性畸形者，早期肝大較輕，以後進行性增大，血鹼性磷酸酶、5-核苷酸酶及低密度脂蛋白(lipoproteinX，LP-X)增高顯著，雖兩者有少數重疊。B超檢查時發現膽囊缺如或發育不良。如果膽囊存在，還要做膽管造影。在膽囊中有黃色膽汁，說明肝外膽管系統近端無閉鎖。放射線攝影術看到在十二指腸中的造影劑，就可以排除遠端肝外膽管有阻塞。
小兒動脈肝臟發育異常症候群的併發症
生長發育延遲，智力發育遲滯、出現黃色瘤、性腺功能低下、常伴有先天性心血管異常。
性腺功能低下：性腺功能異常降低的病症，表現性器官及第二性徵不發育，生長發育遲緩。
黃色瘤：黃色瘤即黃瘤病(Xanthomatosis)，是含脂質的組織細胞和巨噬細胞局限性聚集於真皮或肌腱等處形成的黃色、橘黃色或棕紅色的丘疹、結節或斑塊，常伴有血脂質和其他系統的異常而出現一系列臨床症状。
小兒動脈肝臟發育異常症候群的預防和治療方法
本病徵屬常染色體顯性遺傳，預防措施應從孕前貫穿至產前：
婚前體檢在預防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決於檢查項目和內容，主要包括血清學檢查(如B肝病毒、梅毒螺旋體、愛滋病病毒)、生殖系統檢查(如篩查宮頸炎症)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個人既往病史等，做好遺傳病諮詢工作。
孕婦儘可能避免危害因素，包括遠離煙霧、酒精、藥物、輻射、農藥、噪音、揮發性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產前保健的過程中需要進行系統的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學篩查等，必要時還要進行染色體檢查。
一旦出現異常結果，需要明確是否要終止妊娠;胎兒在宮內的安危;出生後是否存在後遺症，是否可治療，預後如何等等。採取切實可行的診治措施。
所用產前診斷技術有：①羊水細胞培養及有關生化檢查(羊膜穿刺時間以妊娠16～20周為宜);②孕婦血及羊水甲胎蛋白測定;③超聲波顯像(妊娠4個月左右即可應用);④X線檢查(妊娠5個月後)，對診斷胎兒骨骼畸形有利;⑤絨毛細胞的性染色質測定(受孕40～70天時)，預測胎兒性別，以幫助對X連鎖遺傳病的診斷;⑥應用基因連鎖分析;⑦胎兒鏡檢查。
通過以上技術的應用，防止患有嚴重遺傳病和先天性畸形胎兒的出生。
小兒動脈肝臟發育異常症候群的西醫治療
(一)治療
考來烯胺(消膽胺)配合低脂飲食，多種脂溶維生素可減輕黃疸，並有助於黃色瘤的吸收和患兒的生長發育。周圍性肺動脈狹窄無須特殊治療，其他心血管畸形根據病情必要時手術治療。
考來烯胺(消膽胺)：本品可用於Ⅱa型高脂血症，高膽固醇血症。本品降低血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度，對血清甘油三酯濃度無影響或使之輕度升高，因此，對單純甘油三酯升高者無效。本品還可用於膽管不完全阻塞所致的瘙癢。成人口服劑量：維持量，每日~24g(無水考來烯胺)，用於止癢為16g(無水考來烯胺)，分3次於飯前服或與飲料拌勻服用。小兒口服劑量：用於降血脂，初始劑量，每日g(無水考來烯胺)，分2次服用，維持劑量為每日~24g(無水考來烯胺)，分2次或多次服用。
低脂飲食：進食含脂類物質尤其是甘油三酯、膽固醇比例較少的食物。低脂肪的食物：豆汁、綠豆芽、土豆、山藥、胡蘿卜、油菜、芹菜、大蔥、菜花、冬瓜、黃瓜、茄子、海帶、蘑菇、番茄等。
脂溶維生素：脂溶性維生素包括維生素A、D、E、K，它們不溶於水，而溶於脂類及脂肪溶劑。
富含維生素A的食物有兩類：一是維生素A原，即各種胡蘿卜素，存在於植物性食物中，如綠葉菜類、黃色菜類以及水果類，含量較豐富的有菠菜、苜蓿、豌豆苗、紅心甜薯、胡蘿卜、青椒、南瓜等;另一類是來自於動物性食物的維生素A，這一類是能夠直接被人體利用的維生素A，主要存在於動物肝臟、奶及奶製品(未脫脂奶)及禽蛋中。
維生素D主要存在於海魚、動物肝臟、蛋黃和瘦肉中。另外像脫脂牛奶、魚肝油、乳酪、堅果和海產品、添加維他命D的營養強化食品。也含有豐富的維生素D。植物性食物幾乎不含有維生素D，維生素D主要來源於動物性食物。維生素D的來源與其他營養素略有不同，除了食物來源之外，還可來源於自身的合成製造，但這需要多曬太陽，接受更多的紫外線照射。
富含維生素E的食物有：果蔬、堅果、瘦肉、乳類、蛋類、壓榨植物油等。果蔬包括獼猴桃、菠菜、捲心菜、菜塞花、羽衣甘藍、萵苣、甘薯、山藥。堅果包括杏仁、榛子和胡桃。壓榨植物油包括向日葵籽、芝麻、玉米、橄欖、花生、山茶等。此外，紅花、大豆、棉籽、小麥胚芽、魚肝油都有一定含量的維生素E，含量最為豐富的是小麥胚芽。
含有維生素K的食物有：綠葉蔬菜含量高，其次是奶及肉類，水果及穀類含量低。牛肝、魚肝油、蛋黃、乳酪、優酪乳、優格、海藻、紫花苜蓿、菠菜、甘藍菜、萵苣、花椰菜，豌豆、香菜、大豆油,螺旋藻,藕中均含有。
(二)預後
本病徵預後較好，黃疸可在數月或數年後消失，但有的成年後方消失，一般不發生肝細胞功能衰竭。
小兒動脈肝臟發育異常症候群吃什麼好？
小兒動脈肝臟發育異常症候群治療過程中需要控制攝入脂肪以及脂溶維生素。
低脂飲食：進食含脂類物質尤其是甘油三酯、膽固醇比例較少的食物。低脂肪的食物：豆汁、綠豆芽、土豆、山藥、胡蘿卜、油菜、芹菜、大蔥、菜花、冬瓜、黃瓜、茄子、海帶、蘑菇、番茄等。
脂溶維生素：脂溶性維生素包括維生素A、D、E、K，它們不溶於水，而溶於脂類及脂肪溶劑。
富含維生素A的食物有兩類：一是維生素A原，即各種胡蘿卜素，存在於植物性食物中，如綠葉菜類、黃色菜類以及水果類，含量較豐富的有菠菜、苜蓿、豌豆苗、紅心甜薯、胡蘿卜、青椒、南瓜等;另一類是來自於動物性食物的維生素A，這一類是能夠直接被人體利用的維生素A，主要存在於動物肝臟、奶及奶製品(未脫脂奶)及禽蛋中。
維生素D主要存在於海魚、動物肝臟、蛋黃和瘦肉中。另外像脫脂牛奶、魚肝油、乳酪、堅果和海產品、添加維他命D的營養強化食品。也含有豐富的維生素D。植物性食物幾乎不含有維生素D，維生素D主要來源於動物性食物。維生素D的來源與其他營養素略有不同，除了食物來源之外，還可來源於自身的合成製造，但這需要多曬太陽，接受更多的紫外線照射。
富含維生素E的食物有：果蔬、堅果、瘦肉、乳類、蛋類、壓榨植物油等。果蔬包括獼猴桃、菠菜、捲心菜、菜塞花、羽衣甘藍、萵苣、甘薯、山藥。堅果包括杏仁、榛子和胡桃。壓榨植物油包括向日葵籽、芝麻、玉米、橄欖、花生、山茶等。此外，紅花、大豆、棉籽、小麥胚芽、魚肝油都有一定含量的維生素E，含量最為豐富的是小麥胚芽。
含有維生素K的食物有：綠葉蔬菜含量高，其次是奶及肉類，水果及穀類含量低。牛肝、魚肝油、蛋黃、乳酪、優酪乳、優格、海藻、紫花苜蓿、菠菜、甘藍菜、萵苣、花椰菜，豌豆、香菜、大豆油,螺旋藻,藕中均含有。
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